Дарунавир × Золпидем

Золпидем выводится через печеночные ферменты, главный из них – фермент CYP3A4, с участием CYP1A2. Дарунавир всегда назначают с усилителем – ритонавиром или кобицистатом, и такая связка сильно подавляет CYP3A4, поэтому концентрация золпидема растет. По инструкции дарунавира золпидем входит в седативные и снотворные, которые «в значительной степени метаболизируются CYP3A», и их концентрация может вырасти сильно; саму пару не изучали. То же направление эффекта видно в инструкции золпидема: сильный ингибитор CYP3A4 кетоконазол повысил экспозицию золпидема в 1,83 раза, удлинил период полувыведения и усилил седацию. При этом золпидем не входит в число снотворных, противопоказанных с дарунавиром, – там только триазолам и мидазолам внутрь.

Ожидают усиления и удлинения действия золпидема: более глубокая сонливость, замедленная реакция, нарушение внимания и координации, в том числе утром после приема и за рулем. Растет риск падений, спутанности, амнезии и сложного поведения во сне – снохождения, вождения, еды или звонков без памяти об этом. Алкоголь, опиоиды и другие депрессанты центральной нервной системы (ЦНС) усиливают седацию, а с опиоидами растет риск угнетения дыхания.

Противопоказания на эту пару нет: в противопоказаниях дарунавира из снотворных только триазолам и мидазолам внутрь, золпидема там нет (инструкция дарунавира, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, 4.3). При совместном приеме ведут клиническое наблюдение и рассматривают более низкую дозу золпидема (инструкция дарунавира, EMA, 4.5); инструкция Управления по контролю качества лекарств США (FDA) формулирует так же – титрование, более низкая доза и контроль нежелательных явлений (инструкция дарунавира FDA, 7). Конкретной сниженной дозы в документах нет; в инструкции золпидема есть две дозы – обычная 10 мг и 5 мг для пожилых, ослабленных и при нарушении функции печени, потолок 10 мг за ночь (инструкция золпидема, 4.2). По инструкции золпидема систематическое снижение дозы при сильных ингибиторах фермента CYP3A4 не нужно, но пациента предупреждают об усилении седации (инструкция золпидема, 4.5), а в этикетке FDA предлагают рассмотреть более низкую дозу золпидема (инструкция золпидема FDA, 7.2). Золпидем принимают один раз непосредственно перед сном и не повторяют дозу той же ночью; до вождения и другой работы, требующей внимания, оставляют не меньше 8 часов (инструкция золпидема, 4.4). Алкоголь и другие депрессанты центральной нервной системы (ЦНС) исключают, с опиоидами ограничивают дозу и длительность (инструкция золпидема, 4.4 и 4.5). При сложном поведении во сне – снохождение, вождение, еда без памяти об этом – золпидем отменяют сразу (инструкция золпидема, 4.4). Курс золпидема держат коротким: от нескольких дней до двух недель, максимум четыре недели вместе с постепенной отменой (инструкция золпидема, 4.2).