Атазанавир × Тикагрелор

Тикагрелор распадается через фермент CYP3A4, а атазанавир этот фермент подавляет (инструкция атазанавира, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.5). Инструкция тикагрелора относит атазанавир к сильным ингибиторам CYP3A4 и ждет от него того же, что показал кетоконазол: с ним пиковая концентрация тикагрелора выросла в 2,4 раза, площадь под кривой концентрации (AUC) – в 7,3 раза, а активный метаболит, наоборот, снизился на 89% по пиковой концентрации и на 56% по AUC (инструкция тикагрелора, EMA, раздел 4.5). Тикагрелор действует на тромбоциты и сам, без метаболита, поэтому антиагрегантный эффект и побочные реакции растут вместе с его концентрацией. Влияния тикагрелора на атазанавир документы не описывают. Если атазанавир усилен ритонавиром, ритонавир тоже сильный ингибитор CYP3A4 и тоже назван в противопоказаниях тикагрелора (инструкция тикагрелора, EMA, раздел 4.3).

Главный риск – кровотечение: синяки, носовые кровотечения, кровь в моче или стуле, желудочно-кишечное кровотечение, в худшем случае внутричерепное. Второй характерный признак избытка тикагрелора – одышка: инструкция тикагрелора Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прямо связывает сильные ингибиторы фермента CYP3A4 с ростом риска одышки, кровотечений и других нежелательных реакций (раздел 7.1). Инструкция атазанавира Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) предупреждает о возможном усилении антиагрегантного действия тикагрелора (раздел 4.5).

Сочетание противопоказано: по инструкции тикагрелора его не назначают вместе с сильными ингибиторами фермента CYP3A4, и атазанавир там назван прямо (инструкция тикагрелора, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разделы 4.3 и 4.5). Инструкции атазанавира мягче – там только совет избегать сочетания из-за возможного усиления антиагрегантного действия (инструкция атазанавира, EMA, раздел 4.5; инструкция атазанавира Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 7), а по инструкции тикагрелора FDA сильных ингибиторов CYP3A4, включая атазанавир, избегают (раздел 7.1); побеждает самый строгий документ, и в Испании действует запрет. Пациенту на атазанавире, которому после острого коронарного синдрома нужен ингибитор рецепторов P2Y12, выбирают другой препарат: клопидогрел с атазанавиром тоже не рекомендуют из-за возможного ослабления его эффекта, а прасугрел по инструкции атазанавира коррекции дозы не требует (инструкция атазанавира, EMA, раздел 4.5; FDA, раздел 7); пригодность прасугрела конкретному пациенту проверяют по его собственной инструкции. Если пациент уже принимает оба препарата, тикагрелор не бросают без замены: отмена антиагреганта при ишемической болезни сердца повышает риск инфаркта, инсульта и смерти (инструкция тикагрелора FDA, раздел 5.2), поэтому замену планируют сразу, а до нее помнят о росте риска кровотечений и одышки (инструкция тикагрелора FDA, раздел 7.1). Новую, затянувшуюся или усилившуюся одышку на тикагрелоре разбирают, и при непереносимости тикагрелор отменяют (инструкция тикагрелора, EMA, раздел 4.4).