Тикагрелор

Механизм

Тикагрелор распадается через фермент CYP3A4, а атазанавир этот фермент подавляет (инструкция атазанавира, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.5). Инструкция тикагрелора относит атазанавир к сильным ингибиторам CYP3A4 и ждет от него того же, что показал кетоконазол: с ним пиковая концентрация тикагрелора выросла в 2,4 раза, площадь под кривой концентрации (AUC) – в 7,3 раза, а активный метаболит, наоборот, снизился на 89% по пиковой концентрации и на 56% по AUC (инструкция тикагрелора, EMA, раздел 4.5). Тикагрелор действует на тромбоциты и сам, без метаболита, поэтому антиагрегантный эффект и побочные реакции растут вместе с его концентрацией. Влияния тикагрелора на атазанавир документы не описывают. Если атазанавир усилен ритонавиром, ритонавир тоже сильный ингибитор CYP3A4 и тоже назван в противопоказаниях тикагрелора (инструкция тикагрелора, EMA, раздел 4.3).

Симптомы

Главный риск – кровотечение: синяки, носовые кровотечения, кровь в моче или стуле, желудочно-кишечное кровотечение, в худшем случае внутричерепное. Второй характерный признак избытка тикагрелора – одышка: инструкция тикагрелора Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прямо связывает сильные ингибиторы фермента CYP3A4 с ростом риска одышки, кровотечений и других нежелательных реакций (раздел 7.1). Инструкция атазанавира Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) предупреждает о возможном усилении антиагрегантного действия тикагрелора (раздел 4.5).

Тактика

Сочетание противопоказано: по инструкции тикагрелора его не назначают вместе с сильными ингибиторами фермента CYP3A4, и атазанавир там назван прямо (инструкция тикагрелора, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разделы 4.3 и 4.5). Инструкции атазанавира мягче – там только совет избегать сочетания из-за возможного усиления антиагрегантного действия (инструкция атазанавира, EMA, раздел 4.5; инструкция атазанавира Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 7), а по инструкции тикагрелора FDA сильных ингибиторов CYP3A4, включая атазанавир, избегают (раздел 7.1); побеждает самый строгий документ, и в Испании действует запрет. Пациенту на атазанавире, которому после острого коронарного синдрома нужен ингибитор рецепторов P2Y12, выбирают другой препарат: клопидогрел с атазанавиром тоже не рекомендуют из-за возможного ослабления его эффекта, а прасугрел по инструкции атазанавира коррекции дозы не требует (инструкция атазанавира, EMA, раздел 4.5; FDA, раздел 7); пригодность прасугрела конкретному пациенту проверяют по его собственной инструкции. Если пациент уже принимает оба препарата, тикагрелор не бросают без замены: отмена антиагреганта при ишемической болезни сердца повышает риск инфаркта, инсульта и смерти (инструкция тикагрелора FDA, раздел 5.2), поэтому замену планируют сразу, а до нее помнят о росте риска кровотечений и одышки (инструкция тикагрелора FDA, раздел 7.1). Новую, затянувшуюся или усилившуюся одышку на тикагрелоре разбирают, и при непереносимости тикагрелор отменяют (инструкция тикагрелора, EMA, раздел 4.4).

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor. FDA Section 4.3.

Симптомы

Кровотечения.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor – тикагрелор растет в 5-7 раз. FDA Section 4.3.

Симптомы

Кровотечения.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Кетоконазол ингибирует CYP3A4. Уровень тикагрелора растет в 7 раз – риск тяжелых кровотечений. FDA Brilinta Section 4.3 strict contraindication.

Симптомы

Спонтанные кровотечения, в том числе внутричерепные.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Кларитромицин – strong CYP3A4 inhibitor. Тикагрелор растет в 5 раз.

Симптомы

Кровотечения.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – азитромицин (нет ингибирования CYP3A4).

Механизм

Сильнейший CYP3A4 inhibitor. Тикагрелор растет более чем в 10 раз.

Симптомы

Тяжелые кровотечения.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Тикагрелор тормозит P-гликопротеин, который выводит дигоксин. Пиковая концентрация дигоксина растет на 75%, площадь под кривой – на 28%, остаточная концентрация – примерно на 30%, у отдельных людей вдвое.

Симптомы

Тошнота, желтое зрение, брадикардия.

Тактика

До старта тикагрелора измеряют концентрацию дигоксина в сыворотке. Затем дозу дигоксина снижают примерно на 15–30% или назначают его реже и продолжают следить за концентрацией (инструкция дигоксина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Уровень дигоксина проверяют при начале приема тикагрелора и при каждой смене его дозы (инструкция тикагрелора FDA). Клиническое и лабораторное наблюдение при этом сочетании требует и инструкция тикагрелора, одобренная Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Тикагрелор сам может вызывать паузы желудочкового ритма и брадикардию, поэтому с препаратами, урежающими ритм, его назначают с осторожностью (инструкция тикагрелора EMA). Кровь на дигоксин берут прямо перед очередной дозой или не раньше чем через 6 часов после последней (инструкция дигоксина FDA).

Механизм

Клопидогрел и тикагрелор блокируют один рецептор тромбоцита – P2Y12. Клопидогрел действует через активный метаболит и связывается необратимо, поэтому затронутые тромбоциты выключены на 7-10 суток; тикагрелор связывается обратимо и биоактивации не требует. Прироста пользы у пары нет: после нагрузочной дозы тикагрелор подавляет агрегацию почти полностью, добавлять сверху нечего, и схему из двух пероральных ингибиторов P2Y12 не проверяли ни в одном исследовании. Двойная антиагрегантная терапия по ESC 2023 – это аспирин и один ингибитор P2Y12. Риск кровотечений при этом складывается, о чем прямо пишут инструкции обоих препаратов.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки и гематомы после слабых травм, мелена, гематурия, падение гемоглобина без очевидного источника. Одышка на тикагрелоре – его собственный эффект и с кровопотерей обычно не связана.

Тактика

Оставляют один ингибитор P2Y12, второй отменяют в тот же день. Разводить приемы по времени или уменьшать дозы обоих смысла нет. При эскалации в остром периоде тикагрелор начинают с нагрузочной дозы 180 мг и одновременно убирают клопидогрел – так описывает переключение международный консенсус 2017 года. Для планового перехода вне острой ситуации ficha técnica Brilique дает другой ориентир: первая доза через 24 часа после последней дозы другого антиагреганта. Поддерживающую дозу аспирина при тикагрелоре держат не выше 100 мг в сутки. Оба препарата разом не отменяют: досрочная остановка антиагрегантной терапии после острого коронарного синдрома повышает риск инфаркта и смерти. После отмены лишнего препарата ближайшие дни следят за признаками кровотечения, а перед вмешательством с высоким риском кровотечения обе инструкции требуют паузы 5 дней.

Механизм

Strong CYP3A4 inducer – тикагрелор падает на 86%. Антиагрегантный эффект теряется – риск тромбоза стента.

Симптомы

Тромбоз стента, инфаркт миокарда.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – клопидогрел или празугрел.

Механизм

Тикагрелор ингибирует P-гликопротеин. Симвастатин растет в 1.5 раза. FDA Brilinta ограничивает дозу симвастатина 40 мг/сут.

Симптомы

Миалгия, рост КФК.

Тактика

Доза симвастатина не выше 40 мг/сут.

Механизм

Эноксапарин блокирует фактор Ха, тикагрелор – агрегацию тромбоцитов, то есть удар идет сразу по двум точкам гемостаза. Инструкция эноксапарина требует врачебного наблюдения и лабораторного контроля при сочетании с антиагрегантами, салицилатами в противовоспалительных дозах и НПВС, и называет также тромболитики и другие антикоагулянты.

Симптомы

Обширные синяки в местах инъекций, кровоточивость десен и носа, черный стул, розовая моча, необъяснимая боль в спине или животе, которая может указывать на внутреннее кровотечение. Нарастающая анемия проявляется усталостью и бледностью.

Тактика

Сочетание существует в больничных протоколах острого коронарного синдрома, с определенными дозами, длительностью и контролем. Вне этих рамок их не складывают по своей инициативе, тем более с НПВС сверху. Следят за гемоглобином, тромбоцитами и функцией почек, потому что эноксапарин накапливается при падении фильтрации.

Механизм

Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу, тикагрелор обратимо блокирует рецептор P2Y12, и антиагрегантное действие складывается. Это стандартная двойная антиагрегантная терапия после острого коронарного синдрома, и по инструкции тикагрелор принимают вместе с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (АСК). Риск зависит от дозы аспирина. В поисковом анализе исследования PLATO преимущество тикагрелора перед клопидогрелом уменьшалось с ростом дозы АСК. Поэтому в испанской инструкции (AEMPS) поддерживающие дозы АСК выше 300 мг в сутки не рекомендуют. В американской (FDA) суточную дозу аспирина советуют держать не выше 100 мг.

Симптомы

Риск кровотечения складывается: синяки, кровоточивость десен, носовые кровотечения, черный стул, кровь в моче. Одышка от тикагрелора появляется в первые недели и сама по себе отмены не требует. На высоких дозах АСК добавляется желудочный дискомфорт.

Тактика

Аспирин держат на низкой дозе, обычно 75–100 мг в сутки (инструкция FDA, рекомендации ESC), и не поднимают до обезболивающих схем, пока идет тикагрелор. При боли или лихорадке берут парацетамол, а не увеличивают дозу АСК и не добавляют другой НПВС. Двойную антиагрегантную терапию по своей инициативе не прерывают.

Механизм

Тикагрелор действует прямо на рецептор P2Y12 и в активации через CYP2C19 не нуждается, поэтому классическая проблема клопидогреля с омепразолом на эту пару не переносится. Инструкция тикагрелора сосредоточена на риске кровотечения и на поддерживающих дозах АСК, а не на ингибиторах протонной помпы.

Симптомы

Симптомов, которые принадлежали бы сочетанию, нет. Остаются свои у тикагрелора: синяки, кровоточивость десен и носа, одышка в первые недели, обычно легкая. Черный стул и рвота кофейной гущей остаются тревожным сигналом.

Тактика

Омепразол можно оставить рядом с тикагрелором, если есть желудочное показание. Не меняется другое: наблюдение за кровотечением и правило не бросать антиагрегант самостоятельно, потому что ранняя отмена поднимает сердечно-сосудистый риск.