Антиагреганты – ингибиторы P2Y12-рецепторов
АТХ-код: B01AC04 (Клопидогрел)
Торговые названия
Зилт, Плавикс, Лопирел, Клопидогрел-Тева
Пролекарство. Биоактивируется в печени двумя последовательными окислениями с участием CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6, CYP1A2 в тиольный активный метаболит, который необратимо ингибирует тромбоцитарный рецептор P2Y12 АДФ – блокирует АДФ-зависимую агрегацию на 7–10 дней. У пациентов с дефектным аллелем CYP2C19*2/*3 активация снижена – клинически значимое снижение антиагрегантного эффекта ( black box). Применяется в монотерапии или в составе двойной антитромбоцитарной терапии после ОКС/стентирования.
Первая линия
При заболеваниях периферических артерий клопидогрел – препарат выбора для антиагрегантной терапии. По данным подгрупповых анализов CAPRIE преимущество над аспирином особенно выражено именно в этой популяции. Доза 75 мг в сутки.
Первая линия
Клопидогрел – один из вариантов антиагрегантной терапии для вторичной профилактики ишемического инсульта. Исследование CAPRIE показало небольшое, но статистически достоверное преимущество клопидогрела над аспирином в предотвращении ишемических событий. Назначают 75 мг 1 раз в сутки длительно.
Первая линия
Клопидогрел + аспирин (ДАТТ) – стандарт лечения после острого коронарного синдрома и чрескожного коронарного вмешательства. Исследование CURE показало снижение комбинированной конечной точки (сосудистая смерть, ИМ, инсульт) на 20 %. Длительность ДАТТ – 6–12 месяцев в зависимости от типа стента и риска кровотечений. При непереносимости аспирина клопидогрел применяют в монотерапии как альтернативу.
После ОКС назначают в составе двойной антиагрегантной терапии с аспирином (ДАТТ) на 6–12 месяцев.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Клопидогрел принимают здоровые взрослые «для разжижения крови» вместо или вместе с аспирином в anti-aging-протоколах. 2024 и 2023 ограничивают клопидогрел вторичной профилактикой при ИБС, периферической артериальной болезни, после стентирования и при остром коронарном синдроме. У здоровых нет данных о пользе по конечным точкам. Прием создает повышенный риск геморрагических осложнений без эквивалентного снижения тромбоэмболий.
Найдено 15 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Апиксабан напрямую ингибирует фактор Ха, клопидогрел блокирует тромбоцитарный рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Двойную терапию применяют после острого коронарного синдрома или стентирования у пациента с фибрилляцией предсердий, обычно не дольше 1–6 месяцев. Дозу апиксабана выбирают в соответствии с возрастом, массой тела и функцией почек. Обязательна гастропротекция пантопразолом.
Источники
Механизм
Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, клопидогрел подавляет агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание оправдано только при четких показаниях. Длительность двойной терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. МНО держат на нижней границе целевого диапазона (2,0–2,5), обязательна гастропротекция пантопразолом.
Механизм
Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, клопидогрел подавляет агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание оправдано только при четких показаниях (например, фибрилляция предсердий плюс коронарный стент). Длительность двойной терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. МНО держат на нижней границе целевого диапазона (2,0–2,5), обязательна гастропротекция пантопразолом.
Механизм
Клопидогрел сам по себе не активен. Чтобы стать антиагрегантом, он должен превратиться в печени в активный метаболит через фермент CYP2C19. Омепразол сильно блокирует именно этот фермент: концентрация активной формы клопидогрела в крови падает на 45%, и кровь хуже «разжижается». выпустило отдельное предупреждение об этой паре в 2009 году.
Симптомы
Симптомов как таковых пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. На фоне сочетания повышается риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и инсульта у пациентов после стентирования или с острым коронарным синдромом.
Тактика
Омепразол заменяют на пантопразол – он почти не влияет на CYP2C19. Альтернатива среди других ингибиторов протонной помпы: рабепразол. Если ингибитор протонной помпы не обязателен, обсуждают переход на фамотидин (H2-блокатор, на CYP2C19 не действует) или временную отмену кислотоснижающей терапии.
Источники
Механизм
Клопидогрел блокирует тромбоцитарный рецептор P2Y12, ривароксабан напрямую ингибирует фактор Ха. Два разных механизма антитромботического действия суммируются, риск крупных кровотечений возрастает примерно вдвое.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Двойную терапию применяют после острого коронарного синдрома или стентирования у пациента с фибрилляцией предсердий, обычно не дольше 1–6 месяцев. Дозу ривароксабана подбирают по возрасту и функции почек. Обязательна гастропротекция пантопразолом.
Механизм
Ритонавир блокирует ферменты CYP3A4 и CYP2C19, через которые клопидогрел превращается в активный метаболит. Активный метаболит не образуется – антиагрегантный эффект теряется. Дополнительно ритонавир индуцирует глюкуронидирование, что также снижает активность клопидогрела.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. У пациентов с коронарным стентом или после острого коронарного синдрома – риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и ишемического инсульта.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не требует активации через CYP2C19). При невозможности тикагрелора – празугрел (требует активации, но через другой путь) с осторожностью.
Механизм
Клопидогрел – пролекарство, активируется ферментом CYP2C19. Флувоксамин – мощный блокатор CYP2C19. Активный метаболит клопидогрела не образуется, антиагрегантный эффект теряется.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. На фоне сочетания повышается риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и инсульта.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива антидепрессанта без CYP2C19-эффекта – сертралин или эсциталопрам (умеренный эффект, но слабее) или миртазапин/агомелатин (без эффекта). Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не зависит от CYP2C19).
Механизм
Флуконазол блокирует фермент CYP2C19 – ключевой путь превращения клопидогрела в активный метаболит. Концентрация активной формы падает на 25–50%, и антиагрегантный эффект ослабевает.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. Растет риск повторных коронарных событий и тромбоза стента.
Тактика
При коротком курсе флуконазола эффект клинически малозначим. При длительной системной терапии (более 14 дней) альтернатива клопидогрела – тикагрелор (антиагрегант, не зависит от CYP2C19). Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Флуоксетин блокирует фермент CYP2C19, через который клопидогрел превращается в активный метаболит. Концентрация активной формы падает, антиагрегантный эффект ослабевает. Дополнительно флуоксетин истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз.
Симптомы
Двойной риск: ослабление антиагрегантного эффекта (повышение риска тромбозов) и одновременное повышение риска кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Тактика
Альтернатива антидепрессанта – сертралин или эсциталопрам (слабее ингибируют CYP2C19) или миртазапин/агомелатин (минимальный тромбоцитарный эффект). Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не зависит от CYP2C19). Обязательна гастропротекция пантопразолом.
Источники
Механизм
Эзомепразол блокирует фермент CYP2C19 – ключевой путь превращения клопидогрела в активный метаболит. Концентрация активной формы клопидогрела в крови падает примерно на 35%, и антиагрегантный эффект ослабевает.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. На фоне сочетания повышается риск повторного инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после стентирования или с острым коронарным синдромом.
Тактика
Эзомепразол заменяют на пантопразол (минимальное влияние на CYP2C19). Альтернатива среди ингибиторов протонной помпы – рабепразол. Если ингибитор не обязателен – переход на фамотидин (H2-блокатор) или временная отмена кислотоснижающей терапии.
Механизм
Амиодарон слабо подавляет CYP2C19 – ключевой фермент превращения клопидогрела в активный метаболит. Эффект клинически минимальный, не доказано снижение антиагрегантной активности.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняется базовый риск кровотечений от клопидогрела и брадикардии от амиодарона.
Тактика
Коррекция доз не требуется. У пациентов после острого коронарного синдрома при сомнениях в антиагрегантной активности обсуждают переход на тикагрелор или прасугрел (не зависят от CYP2C19).
Механизм
Аддитивная антиагрегация через разные мишени: аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу, клопидогрел подавляет рецептор P2Y12. Сочетание дает 1,5–2-кратное повышение риска кровотечений по сравнению с монотерапией.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное кровотечение.
Тактика
Сочетание (двойная антитромбоцитарная терапия) – стандарт после острого коронарного синдрома или коронарного стентирования. Длительность ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска тромбоза и кровотечения. Доза аспирина 75–100 мг в сутки. Обязательна гастропротекция пантопразолом.
Источники
Механизм
Ибупрофен через подавление COX-1 блокирует агрегацию тромбоцитов аддитивно с клопидогрелом. Дополнительно повреждают слизистую желудка, что увеличивает риск гастроинтестинального кровотечения в 2–3 раза.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
При необходимости обезболивания на клопидогреле используют парацетамол. Если нужны (артрит, обострение боли), выбирают короткий курс не более 5 дней с гастропротекцией (пантопразол 20 мг в сутки). При артрозе альтернатива – локальные НПВС, физиотерапия. Ибупрофен дополнительно может конкурентно вытеснять аспирин из активного центра COX-1, что важно для пациентов на двойной антиагрегантной терапии.
Механизм
Клопидогрел блокирует агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12, сертралин нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивный риск кровотечений, преимущественно гастроинтестинальных.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе добавляют гастропротекцию – пантопразол или эзомепразол 20 мг в сутки (омепразол избегают – подавляет активацию клопидогрела). Альтернатива антидепрессанта без влияния на агрегацию – миртазапин или агомелатин.
Механизм
Раннее исследование (Lau et al., Circulation 2003) на 44 пациентах in vitro показало конкуренцию аторвастатина с клопидогрелом за CYP3A4. Последующие крупные клинические исследования (PROVE-IT, MIRACL, CHARISMA) не подтвердили клинически значимое снижение антитромбоцитарной активности клопидогрела.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Сочетание стандартное после острого коронарного синдрома и при ишемической болезни сердца. Коррекция доз не требуется. У пациентов с высоким риском повторных тромбозов и неясной антитромбоцитарной активностью клопидогрела рассматривают переход на тикагрелор или прасугрел (не зависят от CYP3A4).
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Категория B по FDA. Данных у беременных мало. Назначают только при абсолютных показаниях, когда польза превышает потенциальный риск.
Нет данных о проникновении в грудное молоко. Решение принимают индивидуально.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Клопидогрел рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Установленное ССЗ атеросклеротического генеза, вторичная профилактика (уровень доказательности A), Заболевания периферических артерий (уровень доказательности A), Ишемический инсульт (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Клопидогрел (≥ 1 из 100): Кровоточивость (экхимозы, носовые кровотечения, кровоточивость десен), Диспепсия, диарея, Головная боль. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория B. Категория B по FDA. Данных у беременных мало. Назначают только при абсолютных показаниях, когда польза превышает потенциальный риск.
Нет данных о проникновении в грудное молоко. Решение принимают индивидуально.
Клопидогрел противопоказан при следующих состояниях: Активное кровотечение (ЖКТ, внутричерепное); Тяжелая печеночная недостаточность; Гиперчувствительность к клопидогрелу. Полный список в разделе «Безопасность».