Клопидогрел

Механизм

Апиксабан напрямую ингибирует фактор Ха, клопидогрел блокирует тромбоцитарный рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Двойную терапию применяют после острого коронарного синдрома или стентирования у пациента с фибрилляцией предсердий, обычно не дольше 1–6 месяцев. Дозу апиксабана выбирают в соответствии с возрастом, массой тела и функцией почек. Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, клопидогрел подавляет агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание оправдано только при четких показаниях (например, фибрилляция предсердий плюс коронарный стент). Длительность двойной терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. МНО держат на нижней границе целевого диапазона (2,0–2,5), обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Клопидогрел сам по себе не активен. Чтобы стать антиагрегантом, он должен превратиться в печени в активный метаболит через фермент CYP2C19. Омепразол сильно блокирует именно этот фермент: концентрация активной формы клопидогрела в крови падает на 45%, и кровь хуже «разжижается». FDA выпустило отдельное предупреждение об этой паре в 2009 году.

Симптомы

Симптомов как таковых пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. На фоне сочетания повышается риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и инсульта у пациентов после стентирования или с острым коронарным синдромом.

Тактика

Омепразол заменяют на пантопразол – он почти не влияет на CYP2C19. Альтернатива среди других ингибиторов протонной помпы: рабепразол. Если ингибитор протонной помпы не обязателен, обсуждают переход на фамотидин (H2-блокатор, на CYP2C19 не действует) или временную отмену кислотоснижающей терапии.

Механизм

Клопидогрел блокирует тромбоцитарный рецептор P2Y12, ривароксабан напрямую ингибирует фактор Ха. Два разных механизма антитромботического действия суммируются, риск крупных кровотечений возрастает примерно вдвое.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Двойную терапию применяют после острого коронарного синдрома или стентирования у пациента с фибрилляцией предсердий, обычно не дольше 1–6 месяцев. Дозу ривароксабана подбирают по возрасту и функции почек. Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Ритонавир блокирует ферменты CYP3A4 и CYP2C19, через которые клопидогрел превращается в активный метаболит. Активный метаболит не образуется – антиагрегантный эффект теряется. Дополнительно ритонавир индуцирует глюкуронидирование, что также снижает активность клопидогрела.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. У пациентов с коронарным стентом или после острого коронарного синдрома – риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и ишемического инсульта.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не требует активации через CYP2C19). При невозможности тикагрелора – празугрел (требует активации, но через другой путь) с осторожностью.

Механизм

Клопидогрел и тикагрелор блокируют один рецептор тромбоцита – P2Y12. Клопидогрел действует через активный метаболит и связывается необратимо, поэтому затронутые тромбоциты выключены на 7-10 суток; тикагрелор связывается обратимо и биоактивации не требует. Прироста пользы у пары нет: после нагрузочной дозы тикагрелор подавляет агрегацию почти полностью, добавлять сверху нечего, и схему из двух пероральных ингибиторов P2Y12 не проверяли ни в одном исследовании. Двойная антиагрегантная терапия по ESC 2023 – это аспирин и один ингибитор P2Y12. Риск кровотечений при этом складывается, о чем прямо пишут инструкции обоих препаратов.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки и гематомы после слабых травм, мелена, гематурия, падение гемоглобина без очевидного источника. Одышка на тикагрелоре – его собственный эффект и с кровопотерей обычно не связана.

Тактика

Оставляют один ингибитор P2Y12, второй отменяют в тот же день. Разводить приемы по времени или уменьшать дозы обоих смысла нет. При эскалации в остром периоде тикагрелор начинают с нагрузочной дозы 180 мг и одновременно убирают клопидогрел – так описывает переключение международный консенсус 2017 года. Для планового перехода вне острой ситуации ficha técnica Brilique дает другой ориентир: первая доза через 24 часа после последней дозы другого антиагреганта. Поддерживающую дозу аспирина при тикагрелоре держат не выше 100 мг в сутки. Оба препарата разом не отменяют: досрочная остановка антиагрегантной терапии после острого коронарного синдрома повышает риск инфаркта и смерти. После отмены лишнего препарата ближайшие дни следят за признаками кровотечения, а перед вмешательством с высоким риском кровотечения обе инструкции требуют паузы 5 дней.

Механизм

Клопидогрел – пролекарство, активируется ферментом CYP2C19. Флувоксамин – мощный блокатор CYP2C19. Активный метаболит клопидогрела не образуется, антиагрегантный эффект теряется.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. На фоне сочетания повышается риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и инсульта.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антидепрессанта без CYP2C19-эффекта – сертралин или эсциталопрам (умеренный эффект, но слабее) или миртазапин/агомелатин (без эффекта). Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не зависит от CYP2C19).

Механизм

Флуконазол блокирует фермент CYP2C19 – ключевой путь превращения клопидогрела в активный метаболит. Концентрация активной формы падает на 25–50%, и антиагрегантный эффект ослабевает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. Растет риск повторных коронарных событий и тромбоза стента.

Тактика

При коротком курсе флуконазола эффект клинически малозначим. При длительной системной терапии (более 14 дней) альтернатива клопидогрела – тикагрелор (антиагрегант, не зависит от CYP2C19). Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Флуоксетин блокирует фермент CYP2C19, через который клопидогрел превращается в активный метаболит. Концентрация активной формы падает, антиагрегантный эффект ослабевает. Дополнительно флуоксетин истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз.

Симптомы

Двойной риск: ослабление антиагрегантного эффекта (повышение риска тромбозов) и одновременное повышение риска кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Тактика

Альтернатива антидепрессанта – сертралин или эсциталопрам (слабее ингибируют CYP2C19) или миртазапин/агомелатин (минимальный тромбоцитарный эффект). Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не зависит от CYP2C19). Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Эзомепразол блокирует фермент CYP2C19 – ключевой путь превращения клопидогрела в активный метаболит. Концентрация активной формы клопидогрела в крови падает примерно на 35%, и антиагрегантный эффект ослабевает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. На фоне сочетания повышается риск повторного инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после стентирования или с острым коронарным синдромом.

Тактика

Эзомепразол заменяют на пантопразол (минимальное влияние на CYP2C19). Альтернатива среди ингибиторов протонной помпы – рабепразол. Если ингибитор не обязателен – переход на фамотидин (H2-блокатор) или временная отмена кислотоснижающей терапии.

Механизм

Амиодарон слабо подавляет CYP2C19 – ключевой фермент превращения клопидогрела в активный метаболит. Эффект клинически минимальный, не доказано снижение антиагрегантной активности.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняется базовый риск кровотечений от клопидогрела и брадикардии от амиодарона.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У пациентов после острого коронарного синдрома при сомнениях в антиагрегантной активности обсуждают переход на тикагрелор или прасугрел (не зависят от CYP2C19).

Механизм

Антиагрегантное действие складывается через разные мишени. Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу, клопидогрел подавляет рецептор P2Y12. Кровотечений на сочетании больше, чем на одном аспирине. В исследовании CURE большие кровотечения случились у 3,7% пациентов на клопидогреле с аспирином и у 2,7% на плацебо с аспирином (инструкция FDA к Plavix, таблица 1).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное кровотечение.

Тактика

Двойную антиагрегантную терапию аспирином и клопидогрелом назначают после острого коронарного синдрома (ОКС) и коронарного стентирования. После ОКС ее по умолчанию продолжают 12 месяцев, если нет высокого риска кровотечения. Если 3–6 месяцев прошли без осложнений и высокого ишемического риска нет, можно перейти на один антиагрегант. При высоком риске кровотечения это можно рассмотреть уже через месяц (рекомендации Европейского общества кардиологов, ESC, 2023). После планового стентирования при хроническом коронарном синдроме стандартный срок до 6 месяцев, при высоком риске кровотечения 1–3 месяца (ESC 2024). Доза аспирина 75–100 мг в сутки, выше 100 мг ее по инструкции клопидогрела не поднимают. Ингибитор протонной помпы (ИПП) нужен при повышенном риске желудочно-кишечного кровотечения. С клопидогрелом берут пантопразол, а омепразол и эзомепразол в инструкции не советуют: они снижают образование активного метаболита клопидогрела.

Механизм

Ибупрофен, как и другие нестероидные противовоспалительные препараты, может тормозить агрегацию тромбоцитов и удлинять время кровотечения (инструкция ибупрофена); клопидогрел тоже удлиняет время кровотечения (инструкция клопидогрела). Ибупрофен сам может вызывать язвы и желудочно-кишечные кровотечения, а с антиагрегантами риск такого кровотечения растет (инструкция ибупрофена). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) прямо пишет, что сочетание клопидогрела с нестероидными противовоспалительными препаратами повышает риск желудочно-кишечного кровотечения (инструкция клопидогрела FDA). Если пациент получает еще и аспирин в низкой дозе, ибупрофен может конкурентно ослаблять его действие на тромбоциты; при эпизодическом приеме ибупрофена клинически значимый эффект маловероятен (инструкция ибупрофена).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный дегтеобразный стул, кровь в моче, рвота с кровью или цвета кофейной гущи, боль в животе. Риск желудочно-кишечного кровотечения выше у пожилых, при язве в прошлом, особенно с кровотечением или перфорацией, и при повышении дозы ибупрофена (инструкция ибупрофена).

Тактика

Клопидогрел с нестероидными противовоспалительными препаратами сочетают с осторожностью (инструкция клопидогрела), а ибупрофен с антиагрегантами – с особой осторожностью (инструкция ибупрофена). Ибупрофен назначают в минимальной эффективной дозе на самый короткий срок, нужный для облегчения симптомов (инструкция ибупрофена). Пациентам, которым нужны препараты, повышающие риск желудочно-кишечного кровотечения, инструкция ибупрофена советует рассмотреть защиту желудка мизопростолом или ингибитором протонной помпы; пожилым и пациентам с язвой в прошлом такую защиту она рекомендует, а лечение у них начинают с минимальной дозы (инструкция ибупрофена). Пациента предупреждают, что на клопидогреле кровотечения могут длиться дольше, и просят сразу сообщать о любом необычном кровотечении и о симптомах со стороны живота (инструкции клопидогрела и ибупрофена). При желудочно-кишечном кровотечении или язве ибупрофен сразу отменяют (инструкция ибупрофена).

Механизм

Клопидогрел блокирует агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12, сертралин нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивный риск кровотечений, преимущественно гастроинтестинальных.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе добавляют гастропротекцию – пантопразол или эзомепразол 20 мг в сутки (омепразол избегают – подавляет активацию клопидогрела). Альтернатива антидепрессанта без влияния на агрегацию – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Клопидогрел блокирует тромбоцитарный рецептор P2Y12, гинкго тормозит фактор активации тромбоцитов. Оба действуют на агрегацию разными путями, и европейская монография прямо называет антиагреганты среди терапии с повышенным риском кровотечения.

Симптомы

Синяки, кровоточивость десен, затянувшееся кровотечение после мелких ран.

Тактика

Сообщают кардиологу или неврологу, назначившему клопидогрел. Если гинкго принимают без твердого показания, простое решение отменить его. На двойной антиагрегантной терапии после стентирования запас еще меньше, и предварительная консультация перестает быть необязательной.

Механизм

Раннее исследование (Lau et al., Circulation 2003) на 44 пациентах in vitro показало конкуренцию аторвастатина с клопидогрелом за CYP3A4. Последующие крупные клинические исследования (PROVE-IT, MIRACL, CHARISMA) не подтвердили клинически значимое снижение антитромбоцитарной активности клопидогрела.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

Сочетание стандартное после острого коронарного синдрома и при ишемической болезни сердца. Коррекция доз не требуется. У пациентов с высоким риском повторных тромбозов и неясной антитромбоцитарной активностью клопидогрела рассматривают переход на тикагрелор или прасугрел (не зависят от CYP3A4).

Механизм

Клопидогрель работает как пролекарство и активируется через CYP2C19, а его инструкция перечисляет ингибиторы, которых стоит избегать: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз. Пантопразола в этом перечне нет, поэтому он и служит совместимым ингибитором помпы, когда желудок нужно защитить без потери антиагрегантного эффекта.

Симптомы

Своих симптомов сочетание не дает. Следят за кровотечением от самого антиагреганта: черный стул, синяки, кровоточивость десен. Длительный прием ингибитора помпы добавляет гипомагниемию и снижение витамина B12, к клопидогрелю это отношения не имеет.

Тактика

Если пациенту на клопидогреле нужен ингибитор протонной помпы, пантопразол подходит: инструкция клопидогреля, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), прямо пишет, что клопидогрель можно принимать с пантопразолом, а инструкция пантопразола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), не требует менять дозу клопидогреля. Омепразола и эзомепразола с клопидогрелем избегают (инструкция клопидогреля, EMA; инструкция клопидогреля FDA).