Флуоксетин

Механизм

Флуоксетин (СИОЗС) повышает серотонин в синапсах. Линезолид обратимо ингибирует моноаминоксидазу. Особенность пары: активный метаболит флуоксетина (норфлуоксетин) сохраняется в организме до 5 недель – серотонинергический эффект тянется долго после отмены.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. Флуоксетин отменяют минимум за 5 недель до планового старта линезолида. При острой необходимости антибиотика – ванкомицин, даптомицин. Если линезолид все же назначен, пациента наблюдают на признаки серотонинового синдрома весь период плюс 5 недель после отмены флуоксетина.

Механизм

Метиленовый синий (метилтиониния хлорид) тормозит моноаминоксидазу: инструкция флуоксетина относит его к ингибиторам моноаминоксидазы типа А, а инструкция метиленового синего, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), со ссылкой на литературу называет его сильным обратимым ингибитором этого фермента. Флуоксетин тормозит обратный захват серотонина. Вместе они могут вызвать тяжелый, иногда смертельный серотониновый синдром (инструкции обоих препаратов). Флуоксетин и его активный метаболит норфлуоксетин организм выводит медленно, поэтому риск сохраняется и после отмены флуоксетина (инструкции флуоксетина).

Симптомы

Серотониновый синдром. Изменения психики: ажитация, галлюцинации, спутанность сознания, делирий, кома. Вегетативные проявления: тахикардия, скачки давления, головокружение, потливость, покраснение кожи, повышение температуры. Нервно-мышечные: тремор, ригидность, миоклонии, гиперрефлексия, нарушение координации, судороги. Со стороны кишечника: тошнота, рвота, понос. Часть описанных случаев закончилась смертью: так пишет инструкция метиленового синего, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA).

Тактика

Начинать флуоксетин у пациента, который получает метиленовый синий внутривенно, противопоказано: так записано в инструкции флуоксетина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). Инструкции метиленового синего, утвержденные Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и FDA, требуют избегать его у пациентов на селективных ингибиторах обратного захвата серотонина, а инструкция флуоксетина в Испании относит сочетание к нерекомендуемым. Если пациенту на флуоксетине срочно нужен метиленовый синий и приемлемой замены нет, флуоксетин сразу отменяют и вводят метиленовый синий (инструкция флуоксетина FDA) в наименьшей возможной дозе, а затем 4 часа наблюдают за состоянием нервной системы (инструкции метиленового синего). Признаки серотонинового синдрома отслеживают 5 недель либо до истечения 24 часов после последней дозы метиленового синего, смотря что наступит раньше (инструкция флуоксетина FDA). Возобновлять флуоксетин инструкция флуоксетина FDA разрешает через 24 часа после последней дозы метиленового синего, а инструкция метиленового синего FDA советует не принимать серотонинергические препараты 72 часа после нее. Во время и после введения метиленового синего контролируют ЭКГ и давление (инструкция метиленового синего, EMA). При серотониновом синдроме метиленовый синий отменяют и начинают поддерживающее лечение (инструкции метиленового синего).

Механизм

Селегилин избирательно тормозит фермент моноаминоксидазу типа B (МАО-B), которая отвечает за распад дофамина в мозге (инструкция селегилина); по инструкции селегилина для лечения болезни Паркинсона, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), это торможение необратимо, а избирательность к МАО-B бывает неполной даже при рекомендованной дозе и теряется при ее превышении (инструкция селегилина: выше 10 мг в сутки). Флуоксетин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), у него и у его активного метаболита норфлуоксетина очень долгий период полувыведения (инструкции селегилина и флуоксетина). Когда распад серотонина заторможен, а обратный захват остановлен, серотонин накапливается в синапсе, и по инструкции селегилина сочетание с СИОЗС противопоказано из-за риска серотонинового синдрома, называя флуоксетин по имени. По этикетке трансдермального селегилина FDA при сочетании неселективных ингибиторов МАО с серотонинергическими препаратами возможна тяжелая, иногда смертельная токсичность для центральной нервной системы, а по этикетке селегилина для болезни Паркинсона FDA у пациентов, которые принимали антидепрессанты вместе с селегилином, бывал серотониновый синдром, в том числе со смертельным исходом. Из-за долгого выведения флуоксетина риск сохраняется недели после его отмены, поэтому по документам нужна пауза в 5 недель перед стартом селегилина.

Симптомы

По инструкции селегилина при сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) возможны спутанность сознания, гипомания, галлюцинации и маниакальные эпизоды, возбуждение, миоклонии, повышенные рефлексы, нарушение координации, озноб, дрожь, судороги, атаксия, потливость, понос, жар и гипертензия, и все это части серотонинового синдрома. В инструкции флуоксетина реакция с ингибитором моноаминоксидазы (МАО) выглядит как гипертермию, ригидность, миоклонии, вегетативную нестабильность с быстрыми колебаниями витальных показателей и изменения психики, от спутанности и раздражительности до крайнего возбуждения, делирия и комы. Инструкция трансдермального селегилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), добавляет тахикардию, скачки давления, тошноту и рвоту.

Тактика

Сочетание противопоказано. В инструкции селегилина флуоксетин назван по имени среди препаратов, с которыми селегилин применять нельзя (раздел 4.3), и запрещает его со всеми селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (раздел 4.5); инструкция трансдермального селегилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), противопоказывает флуоксетин (раздел 4); по этикетке флуоксетина FDA ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) для лечения психических расстройств противопоказаны (раздел 4.1). В собственной инструкции флуоксетина селегилин стоит среди серотонинергических препаратов, с которыми нужна осторожность и более частое наблюдение, но побеждает самый строгий документ. При переходе с селегилина на флуоксетин выдерживают не меньше 14 дней после отмены селегилина (инструкция селегилина, раздел 4.5; инструкция селегилина для болезни Паркинсона FDA; инструкция флуоксетина FDA). При переходе с флуоксетина на селегилин выдерживают не меньше 5 недель после последней дозы флуоксетина из-за долгого выведения флуоксетина и норфлуоксетина (инструкция селегилина, разделы 4.3 и 4.5; инструкция трансдермального селегилина FDA; инструкция флуоксетина FDA), а по этикетке селегилина для болезни Паркинсона FDA допустима и более долгая пауза после длительного приема или высоких доз флуоксетина. Если пациент уже принимает оба препарата, при первых признаках серотонинового синдрома оба отменяют немедленно и начинают поддерживающее лечение (инструкция трансдермального селегилина FDA; инструкция флуоксетина FDA); по инструкции флуоксетина допустимы ципрогептадин или дантролен при такой реакции. Снижать дозу селегилина из-за торможения флуоксетином фермента CYP3A4 не нужно: по этикетке трансдермального селегилина FDA коррекция дозы с ингибиторами CYP3A4 не нужна, а в инструкции селегилина для болезни Паркинсона FDA итраконазол не менял фармакокинетику селегилина.

Механизм

Транилципромин – необратимый МАО-И. Сочетание с флуоксетином дает серотониновый синдром. AEMPS Parnate Section 4.3.

Симптомы

Гипертермия, миоклонус, тахикардия, гипертензия.

Тактика

Комбинация противопоказана. 5-недельный washout от флуоксетина.

Механизм

Фенелзин необратимо ингибирует МАО, флуоксетин блокирует обратный захват серотонина. Совместный прием дает накопление серотонина в синаптической щели – серотониновый синдром: гипертермия, миоклонус, ажитация, кома. FDA Nardil Section 4 strict contraindication. Требуется washout 5 недель между флуоксетином и фенелзином (длинный T1/2 норфлуоксетина).

Симптомы

В течение часов: ажитация, спутанность сознания, тахикардия, гипертензия, гипертермия, тремор, миоклонус, гиперрефлексия. В тяжелых случаях – судороги, кома, рабдомиолиз, ДВС-синдром.

Тактика

Комбинация противопоказана. Между отменой флуоксетина и стартом фенелзина – 5 недель washout. Между отменой фенелзина и стартом любого СИОЗС – 2 недели (срок ресинтеза МАО).

Механизм

Флуоксетин замедляет выведение алпразолама. По инструкции алпразолама, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), при совместном приеме пиковая концентрация алпразолама выросла на 46%, клиренс упал на 21%, период полувыведения удлинился на 17%, а психомоторные реакции ухудшились. Инструкция флуоксетина FDA описывает то же: уровень алпразолама растет, и психомоторные функции страдают сильнее. Инструкция алпразолама в Испании относит флуоксетин к препаратам, при которых нужна особая осторожность: ингибиторы печеночных ферментов, прежде всего фермента CYP3A4, повышают концентрацию алпразолама. Отдельно оба препарата действуют на центральную нервную систему, и инструкция алпразолама предупреждает об усилении угнетающего действия при сочетании с антидепрессантами.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, ухудшение психомоторных реакций: так описывают эффект сочетания инструкции обоих препаратов, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). У пожилых седация и мышечная слабость повышают риск падений, часто с тяжелыми последствиями (инструкция алпразолама). Растет риск ошибок за рулем и при работе с механизмами.

Тактика

Сочетание назначают с осторожностью и с ограничением дозы и длительности: инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его сочетания с антидепрессантами и уделять особое внимание комбинации с флуоксетином. Инструкция флуоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует рассмотреть меньшую стартовую дозу сопутствующего препарата, медленное повышение и наблюдение за состоянием пациента. Сам алпразолам назначают на возможно короткий срок, не дольше 2–4 недель без повторной оценки, а пожилым начинают с меньшей дозы (инструкция алпразолама). Долгий период полувыведения флуоксетина и его метаболита норфлуоксетина учитывают при оценке взаимодействий (инструкция флуоксетина).

Механизм

Флуоксетин блокирует фермент CYP2D6 (минорный путь выведения амиодарона) и сам по себе незначительно удлиняет QT. Концентрация амиодарона в крови растет, и QT-эффект суммируется. Особенность – длительный период полувыведения флуоксетина и его активного метаболита (норфлуоксетин до 5 недель).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом и без блокады CYP2D6 – миртазапин или агомелатин. После отмены флуоксетина потенциал взаимодействия сохраняется до 5 недель.

Механизм

У сочетания три линии. Кинетика: флуоксетин сильно тормозит фермент CYP2D6, один из главных путей переработки амитриптилина в печени, и концентрация амитриптилина может сильно вырасти (инструкции обоих препаратов). Инструкция флуоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), приводит данные по имипрамину и дезипрамину: их стабильная концентрация выросла в 2–10 раз, а эффект держался 3 недели и дольше после отмены флуоксетина. Серотонин: оба препарата усиливают его действие и вместе повышают риск серотонинового синдрома. Сердце и судороги: оба препарата могут удлинять интервал QT, и сочетание может повысить риск судорог (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Признаки избытка амитриптилина: сонливость, сухость во рту, запор, задержка мочи, расширение зрачков, учащенное сердцебиение, головокружение при вставании, спутанность сознания. При высокой концентрации возможны аритмии, удлинение интервала QT, судороги и выраженное падение давления (инструкция амитриптилина). Серотониновый синдром по инструкции флуоксетина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA): ажитация, галлюцинации, делирий, тремор, ригидность, миоклонии, гиперрефлексия, повышение температуры, потливость, тахикардия, скачки давления, тошнота, рвота, понос.

Тактика

Сочетание допустимо только с осторожным подбором доз. Пока пациент принимает флуоксетин и еще 5 недель после его отмены, амитриптилин начинают или подбирают в минимальном терапевтическом диапазоне (инструкция флуоксетина). Инструкция флуоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), предупреждает, что дозу трициклического антидепрессанта может понадобиться снизить, а его концентрацию в плазме временно контролировать, в том числе после недавней отмены флуоксетина. Если флуоксетин добавляют к амитриптилину, рассматривают меньшую дозу амитриптилина и контроль его концентрации (инструкция амитриптилина). Признаки серотонинового синдрома отслеживают в начале лечения и после каждого повышения дозы, а при их появлении оба препарата сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкции FDA обоих препаратов). При стабильной болезни сердца перед стартом флуоксетина рассматривают ЭКГ, при факторах риска удлинения QT ЭКГ рассматривают и в динамике, при признаках аритмии флуоксетин отменяют (инструкции флуоксетина). Сниженный калий или магний повышает риск аритмий, это учитывают при назначении (инструкции обоих препаратов).

Механизм

Флуоксетин, как другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), мешает тромбоцитам захватывать серотонин, который нужен им для остановки кровотечения. Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу и повреждает слизистую желудка. Вместе они повышают риск кровотечений, прежде всего из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (инструкции аспирина 100 мг и флуоксетина).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Инструкции аспирина, включая препараты по 100 мг, советуют по возможности не сочетать его с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) из-за риска кровотечений, особенно желудочно-кишечных (инструкции аспирина 100 и 500 мг). Если сочетание нужно, его назначают с осторожностью (инструкция флуоксетина) и заранее объясняют пациенту признаки кровотечения: черный стул, рвота с кровью, боль в животе, слабость, головокружение, холодный пот. При их появлении прием прекращают и срочно показываются врачу (инструкция аспирина 100 мг). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже требует предупреждать пациента о повышенном риске кровотечения при сочетании флуоксетина с аспирином (инструкция флуоксетина FDA).

Механизм

Бупропион и его метаболит гидроксибупропион тормозят фермент CYP2D6, а флуоксетин распадается именно по этому пути, поэтому его концентрация может вырасти. Обратного эффекта нет. Гидроксибупропион образуется через фермент CYP2B6, и флуоксетин его уровень не повышает. Оба препарата снижают порог судорог, а вместе они могут вызвать серотониновый синдром.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание применяют для усиления антидепрессивного эффекта, но бупропион противопоказан при судорогах в анамнезе, булимии и анорексии (по инструкции). Бупропион начинают с низкой дозы и повышают постепенно. Если пациент уже принимает бупропион, флуоксетин начинают с нижней границы дозового диапазона. Если бупропион добавляют к флуоксетину, решают, не снизить ли дозу флуоксетина. Когда бупропион назначают для отказа от курения, в инструкции советуют не превышать 150 мг в сутки у человека, который принимает антидепрессант. В первые недели и после повышения дозы следят за ажитацией, тремором, миоклониями и лихорадкой.

Механизм

СИОЗС + СИОЗСН – серотониновый синдром. Дополнительно флуоксетин – мощный блокатор фермента CYP2D6, повышает уровни венлафаксина в крови.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении с флуоксетина на венлафаксин выдерживают паузу не менее 5 недель (из-за норфлуоксетина). При переключении с венлафаксина на флуоксетин – 1 неделя.

Механизм

Флуоксетин блокирует ферменты CYP2D6 (мощно) и CYP3A4 (умеренно). Концентрация дронедарона в крови может расти. Дополнительно аддитивный QT-риск.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта без CYP3A4/CYP2D6-блокады – сертралин или эсциталопрам. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты.

Механизм

Флуоксетин – мощный блокатор фермента CYP2D6, дулоксетин минорно метаболизируется через CYP2D6. Аддитивная серотонинергическая нагрузка при двойном СИОЗС/СИОЗСН-приеме.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении с флуоксетина на дулоксетин выдерживают паузу 5 недель (из-за норфлуоксетина); с дулоксетина на флуоксетин – 1 неделя.

Механизм

СИОЗС + НПВП – повышенный риск ЖКТ-кровотечений.

Симптомы

ЖКТ-кровотечения у пациентов риска.

Тактика

Гастропротекция ИПП либо альтернатива – парацетамол.

Механизм

Флуоксетин – мощный блокатор фермента CYP2D6, основного пути метаболизма карведилола. Концентрация карведилола в крови растет в 2–3 раза. Появляется выраженная гипотензия и брадикардия.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Дозу карведилола при сочетании снижают вдвое с контролем артериального давления и пульса. Альтернатива бета-блокатора без CYP2D6-зависимости – бисопролол или небиволол. Альтернатива антидепрессанта без CYP2D6-блокады – сертралин или эсциталопрам.

Механизм

Флуоксетин блокирует фермент CYP2C19, через который клопидогрел превращается в активный метаболит. Концентрация активной формы падает, антиагрегантный эффект ослабевает. Дополнительно флуоксетин истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз.

Симптомы

Двойной риск: ослабление антиагрегантного эффекта (повышение риска тромбозов) и одновременное повышение риска кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Тактика

Альтернатива антидепрессанта – сертралин или эсциталопрам (слабее ингибируют CYP2C19) или миртазапин/агомелатин (минимальный тромбоцитарный эффект). Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не зависит от CYP2C19). Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Флуоксетин – сильный ингибитор фермента CYP2D6 (инструкция флуоксетина), а метопролол – субстрат этого фермента (инструкция метопролола). Сильные ингибиторы CYP2D6, включая флуоксетин, примерно вдвое повышают концентрацию метопролола, и он теряет кардиоселективность (инструкция метопролола Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Растет риск выраженной брадикардии, падения артериального давления и атриовентрикулярной блокады.

Симптомы

Брадикардия, головокружение, обмороки, падение давления при вставании. Инструкция метопролола считает значимой частоту пульса ниже 50–55 в минуту. У пациентов с сердечной недостаточностью – нарастание одышки и отеков.

Тактика

При сердечной недостаточности сочетание противопоказано: испанская инструкция флуоксетина запрещает его, если метопролол применяют по этому показанию, из-за риска чрезмерной брадикардии (инструкция флуоксетина). При других показаниях Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует сочетать метопролол с ингибитором фермента CYP2D6, только если этого нельзя избежать, и тогда внимательно наблюдать пациента (инструкция метопролола FDA). Препараты, которые метаболизирует CYP2D6, на фоне флуоксетина начинают или подбирают с минимальной дозы; правило действует и 5 недель после отмены флуоксетина (инструкция флуоксетина). Если пациент уже получает метопролол, при старте флуоксетина дозу метопролола может понадобиться снизить (инструкция метопролола). Если пульс падает ниже 50–55 в минуту, дозу метопролола постепенно снижают или препарат медленно отменяют (инструкция метопролола).

Механизм

Аддитивный серотонинергический эффект. Миртазапин блокирует 5-HT2/3, но активирует 5-HT1A. При сочетании с мощным СИОЗС описаны случаи серотонинового синдрома, особенно при высоких дозах.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Сочетание используют для усиления антидепрессивного эффекта при резистентной депрессии (тактика «California rocket fuel»). Дозы держат на минимуме: флуоксетин 20 мг, миртазапин 30 мг в сутки. Контроль психического статуса в первые недели.

Механизм

Это два СИОЗС, серотонинергическая нагрузка удваивается без доказанной прибавки в эффекте. Инструкция сертралина запрещает сочетать его с другими серотонинергическими средствами вроде моклобемида именно из-за риска серотонинового синдрома. Добавляется фармакокинетика: флуоксетин подавляет CYP2D6, а его активный метаболит держится неделями, поэтому наложение продолжается долго после последней капсулы.

Симптомы

Возбуждение, тремор, потливость, расширенные зрачки, понос, тахикардия, мышечная ригидность и лихорадка: картина серотонинового синдрома разворачивается за часы. Легкие формы принимают за тревогу или простуду. На высоких дозах добавляется риск удлинения интервала QT.

Тактика

Два СИОЗС вместе не принимают. Переход с флуоксетина на сертралин делают с отмывочным периодом из-за длительного метаболита, обратный переход допускает более короткий интервал. Если после добавления второго препарата появились тремор, потливость и тахикардия, добавленный отменяют.

Механизм

Флуоксетин – strong CYP2D6 inhibitor. Эндоксифен падает на 60%.

Симптомы

Прогрессирование опухоли при длительном приеме.

Тактика

Альтернатива – сертралин, эсциталопрам или венлафаксин.

Механизм

Двойной механизм. Флуоксетин (СИОЗС) повышает синаптический серотонин; трамадол сам слабо блокирует обратный захват серотонина – вместе серотонинергическая активность суммируется. Дополнительно флуоксетин блокирует фермент CYP2D6 – путь активации трамадола в O-десметилтрамадол, и анальгетический эффект ослабевает.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Если трамадол нужен пациенту, который принимает флуоксетин, его начинают с минимальной дозы и держат в нижней части терапевтического диапазона. По инструкции флуоксетина так поступают со всеми препаратами, которые метаболизирует CYP2D6, и еще 5 недель после отмены флуоксетина. Флуоксетин снижает образование активного метаболита трамадола, поэтому обезболивание может быть слабее, а риск судорог и серотонинового синдрома выше (инструкция FDA трамадола). В начале лечения и после каждого повышения дозы следят за признаками серотонинового синдрома, при подозрении трамадол отменяют. Для обезболивания подходит парацетамол. НПВП вместе с СИОЗС повышают риск кровотечения (инструкция флуоксетина).

Механизм

Флуоксетин – препарат того же класса, и его ficha técnica предупреждает о серотониновых реакциях при сочетании с другими серотонинергическими средствами. Терапевтического смысла в двух СИОЗС нет, а серотонинергическое действие складывается.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Отмена флуоксетина не снимает взаимодействие сразу: по ficha técnica его период полувыведения 4-6 суток, а у активного метаболита норфлуоксетина 4-16 суток. Паузу при переходе с препарата на препарат отсчитывают неделями, и та же инструкция требует учитывать это при смене антидепрессанта.

Механизм

Флуоксетин – препарат того же класса, и его ficha técnica предупреждает о серотониновых реакциях при сочетании с другими серотонинергическими средствами. Терапевтического смысла в двух СИОЗС нет, а серотонинергическое действие складывается.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Отмена флуоксетина не снимает взаимодействие сразу: по ficha técnica его период полувыведения 4-6 суток, а у активного метаболита норфлуоксетина 4-16 суток. Паузу при переходе с препарата на препарат отсчитывают неделями, и та же инструкция требует учитывать это при смене антидепрессанта.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT (флуоксетин слабо удлиняет QT в высоких дозах).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) с нормальными уровнями калия и магния сочетание допустимо. У пациентов с сердечно-сосудистой патологией или дозой флуоксетина выше 40 мг – ЭКГ до старта или альтернатива антибиотика (доксициклин, цефалоспорин).

Механизм

Флуоксетин и его активный метаболит норфлуоксетин умеренно блокируют фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови может умеренно расти. У пожилых пациентов – аддитивная артериальная гипотензия.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание допустимо у большинства пациентов без коррекции дозы. У пожилых – контроль артериального давления и появления симптомов гипотензии через 2 недели после старта.

Механизм

Флуоксетин, как и другие СИОЗС, нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с апиксабаном повышает риск гастроинтестинальных кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе – пантопразол 20 мг в сутки. Длинный период полувыведения флуоксетина и активного метаболита норфлуоксетина (4–6 дней) сохраняет риск кровотечений еще 4–6 недель после отмены.