Селегилин

Механизм

Селегилин избирательно тормозит фермент моноаминоксидазу типа B (МАО-B), которая отвечает за распад дофамина в мозге (инструкция селегилина); по инструкции селегилина для лечения болезни Паркинсона, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), это торможение необратимо, а избирательность к МАО-B бывает неполной даже при рекомендованной дозе и теряется при ее превышении (инструкция селегилина: выше 10 мг в сутки). Амитриптилин – трициклический антидепрессант, он блокирует обратный захват норадреналина и серотонина в нервных окончаниях (инструкция амитриптилина). Когда распад моноаминов заторможен, а обратный захват остановлен, серотонин накапливается в синапсе. По инструкции селегилина сочетание с трициклическими антидепрессантами дает тяжелую токсичность для центральной нервной системы и серотониновый синдром, иногда с гипертензией, гипотензией и потливостью, поэтому сочетание входит в противопоказания селегилина. По этикетке амитриптилина FDA у пациентов, которые принимали трициклический антидепрессант одновременно с ингибитором МАО, случались гиперпиретические кризы, тяжелые судороги и смерти.

Симптомы

Серотониновый синдром: возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, делирий вплоть до комы, дрожь, миоклонии, ригидность мышц, повышенные рефлексы, нарушение координации, гипертермия, тахикардия, скачки давления, потливость, тошнота, рвота, понос (инструкции амитриптилина и селегилина). По инструкции селегилина при сочетании с трициклическими антидепрессантами возможна тяжелая токсичность для центральной нервной системы с гипертензией, гипотензией и потливостью. Инструкция амитриптилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), предупреждает о гиперпиретических кризах, тяжелых судорогах и смертельных исходах при одновременном приеме трициклического антидепрессанта и ингибитора моноаминоксидазы (МАО).

Тактика

Сочетание противопоказано. По инструкции селегилина он противопоказан с трициклическими антидепрессантами (разделы 4.3 и 4.5), по инструкции амитриптилина он противопоказан с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), и селегилин там назван по имени (разделы 4.3 и 4.5), а инструкция амитриптилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), запрещает ингибиторы МАО как класс. Вместе их не назначают ни в какой дозе и ни на какой срок. При переходе с селегилина на амитриптилин выдерживают не меньше 14 дней после последней дозы селегилина (инструкция амитриптилина FDA; инструкция селегилина для болезни Паркинсона FDA) и начинают амитриптилин осторожно, с постепенным повышением дозы (инструкция амитриптилина FDA). При переходе с амитриптилина на селегилин выдерживают 14 дней после отмены амитриптилина (инструкция амитриптилина). Если пациент уже принимает оба препарата, при первых признаках серотонинового синдрома оба отменяют немедленно и начинают поддерживающее лечение (инструкция амитриптилина FDA); по инструкции амитриптилина при подозрении на синдром снижают дозу или прерывают лечение в зависимости от тяжести симптомов. В этикетке трансдермального селегилина FDA из трициклических антидепрессантов названы только кломипрамин и имипрамин, но по инструкциям селегилина в таблетках и амитриптилина сочетание со всем классом противопоказано.

Механизм

Селегилин необратимо тормозит моноаминоксидазу (МАО) – фермент, который разрушает катехоламины и серотонин. В рекомендованной дозе он действует в основном на ее тип В (МАО-В), а при дозе выше 10 мг в сутки теряет избирательность (инструкция селегилина; инструкция селегилина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). У людей, которые принимают ингибиторы МАО, петидин в обычных дозах изредка вызывает тяжелые непредсказуемые реакции, иногда смертельные, и механизм этих реакций до конца не ясен (инструкция петидина FDA). Опасность – острое возбуждение или угнетение центральной нервной системы с подъемом или падением давления (инструкция петидина). Торможение МАО необратимое, поэтому риск держится и после отмены селегилина, пока организм не восстановит фермент. Ферменты печени в этой паре ни при чем: селегилин не тормозит ферменты CYP3A4 и CYP2B6, которые разрушают петидин (инструкции селегилина и петидина FDA).

Симптомы

Реакция бывает двух видов. Первый похож на острую передозировку опиоида: кома, тяжелое угнетение дыхания, синюшность и падение давления. Второй – перевозбуждение, судороги, тахикардия, очень высокая температура и подъем давления, иногда с серотониновым синдромом: возбуждением, жаром, поносом, потливостью, дрожью и нарушением сознания (инструкция петидина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). У пациентов, которые получали селегилин вместе с петидином, отмечали оглушенность, мышечную ригидность, сильное возбуждение, галлюцинации и повышение температуры, были и смертельные случаи. После отмены сочетания симптомы обычно проходят за несколько дней (инструкция селегилина FDA). Серотониновый синдром обычно начинается через несколько часов или дней совместного приема, но бывает и позже (инструкция петидина FDA).

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция селегилина, разделы 4.3 и 4.5; инструкция петидина, разделы 4.3 и 4.5; инструкции селегилина и петидина Управления по контролю качества лекарств США, FDA, раздел 4). Петидин назначают не раньше чем через 14 дней после последней дозы селегилина (инструкция петидина, раздел 4.3; инструкции селегилина и петидина FDA, раздел 4). Замена петидина другим опиоидом запрет не снимает: селегилин противопоказан с опиоидами как группой (инструкция селегилина, раздел 4.3), среди примеров в инструкции селегилина FDA – трамадол и метадон. При общей анестезии у пациента, который принимает селегилин, нужна осторожность: ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), включая селегилин, могут усиливать действие средств для наркоза, у таких пациентов отмечали преходящее угнетение дыхания и кровообращения, гипотензию и кому (инструкция селегилина, раздел 4.4). При подозрении на серотониновый синдром петидин отменяют (инструкция петидина FDA), после отмены сочетания симптомы обычно проходят за несколько дней (инструкция селегилина FDA). При тяжелой реакции применяли внутривенно гидрокортизон или преднизолон, а при гипертензии и гиперпирексии добавляли внутривенно хлорпромазин; польза и безопасность средств, которые снимают передозировку опиоидов, при этой реакции неизвестны (инструкция петидина FDA).

Механизм

Селегилин необратимо тормозит моноаминоксидазу типа В (МАО-В), и активность фермента растет только по мере синтеза нового (инструкция селегилина, раздел 5.2). После одной дозы 10 мг активность МАО-В в тромбоцитах возвращается к норме примерно через 2 недели (инструкция селегилина, раздел 5.2). Псевдоэфедрин сужает сосуды через альфа-1-адренорецепторы, а также проникает в симпатические нервные волокна и вытесняет из их пузырьков норадреналин (инструкция псевдоэфедрина, раздел 5.1). Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селегилин в их числе, усиливают выброс катехоламинов и могут продлить и усилить действие псевдоэфедрина на сосуды и сердце (инструкция псевдоэфедрина, раздел 4.5). Селегилин не сочетают с симпатомиметиками из-за риска гипертензии (инструкция селегилина, раздел 4.5), а при дозе выше рекомендованных 10 мг он может потерять избирательность к МАО-В, и риск гипертензии растет (инструкция селегилина, раздел 4.4).

Симптомы

По инструкции псевдоэфедрина, сочетание с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) может вызвать тяжелую гипертензию, гиперпирексию и головную боль (раздел 4.5). При обычной дозе селегилина вместе с эфедрином, стереоизомером которого служит псевдоэфедрин, описали неконтролируемую гипертензию вплоть до гипертонического криза (инструкции селегилина Управления по контролю качества лекарств США, FDA; инструкция псевдоэфедрина, раздел 5.1). Сам псевдоэфедрин в обычной дозе может поднимать давление, учащать пульс и возбуждать центральную нервную систему (инструкция псевдоэфедрина, раздел 4.4). Тревожными признаками, при которых псевдоэфедрин прекращают, служат подъем давления, тахикардия, сердцебиение, аритмия, тошнота, головная боль или ее усиление (инструкция псевдоэфедрина, раздел 4.4).

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция селегилина, разделы 4.3 и 4.5; инструкция псевдоэфедрина, разделы 4.3 и 4.5, с селегилином среди ингибиторов моноаминоксидазы, ИМАО; инструкция безрецептурного псевдоэфедрина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Селегилин не сочетают ни с какими симпатомиметиками, в том числе с сосудосуживающими средствами от насморка (инструкция селегилина, разделы 4.3 и 4.5). Псевдоэфедрин не принимают в течение 2 недель после отмены селегилина (инструкция псевдоэфедрина, раздел 4.3; инструкция псевдоэфедрина FDA), а в разделе 4.5 инструкции псевдоэфедрина этот срок – 15 дней. Пациента просят сообщать врачу обо всех рецептурных и безрецептурных лекарствах, которые он принимает или собирается принимать, особенно о средствах от простуды (инструкция диспергируемых таблеток селегилина FDA, раздел 17). Пациенту, который не знает, есть ли ИМАО среди его рецептурных лекарств, советуют уточнить это до приема псевдоэфедрина (инструкция псевдоэфедрина FDA). При подъеме давления, тахикардии, сердцебиении, аритмии, тошноте или головной боли псевдоэфедрин прекращают (инструкция псевдоэфедрина, раздел 4.4), а о сильной головной боли, необычных новых симптомах и очень высоком давлении пациент сразу сообщает врачу (инструкция диспергируемых таблеток селегилина FDA, раздел 17). Дозу селегилина в таблетках и капсулах не поднимают выше 10 мг в сутки (инструкция селегилина, разделы 4.2 и 4.4; инструкция капсул селегилина FDA).

Механизм

Селегилин необратимо тормозит моноаминоксидазу (МАО) – фермент, который разрушает катехоламины и серотонин. В рекомендованной дозе он действует в основном на ее тип В (МАО-В), а при дозе выше 10 мг в сутки теряет избирательность (инструкция селегилина; инструкция селегилина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Сертралин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС): он мешает нервным окончаниям забирать серотонин обратно, селегилин тормозит его распад, и серотонин накапливается, отсюда риск серотонинового синдрома (инструкция сертралина, раздел 4.3; инструкция сертралина FDA). Тяжелые реакции наблюдали и при обычной дозе селегилина 10 мг в сутки вместе с сертралином, флуоксетином и пароксетином, механизм их до конца не ясен (инструкция селегилина FDA). В испанской инструкции сертралина селегилин стоит среди необратимых ингибиторов МАО, и от этого зависят сроки перехода с одного препарата на другой (инструкция сертралина, раздел 4.5).

Симптомы

При сочетании селегилина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, к которым относится сертралин, возможны спутанность сознания, гипомания, галлюцинации и маниакальные эпизоды, возбуждение, миоклонии, повышенные рефлексы, нарушение координации, озноб, дрожь, судороги, атаксия, потливость, понос, жар и гипертензия, и все это может быть частью серотонинового синдрома (инструкция селегилина, раздел 4.5). У пациентов, которые начинали сертралин вскоре после отмены ингибитора моноаминоксидазы (МАО) или наоборот, отмечали дрожь, миоклонии, потливость, тошноту, рвоту, приливы, головокружение, гипертермию с чертами злокачественного нейролептического синдрома, судороги и смерть (инструкция сертралина, раздел 4.5). Возможны также тахикардия, скачки давления, ригидность мышц, делирий и кома (инструкция сертралина Управления по контролю качества лекарств США, FDA).

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция селегилина, разделы 4.3 и 4.5; инструкция сертралина, разделы 4.3 и 4.5, с селегилином в списке примеров; инструкция сертралина Управления по контролю качества лекарств США, FDA, раздел 4 и таблица раздела 7.1). Сертралин начинают не раньше чем через 14 дней после отмены селегилина (инструкция сертралина, раздел 4.3; инструкции сертралина и селегилина FDA). При обратном переходе сертралин отменяют не меньше чем за 7 дней до первой дозы селегилина (инструкция сертралина, раздел 4.3). Если пациент уже принимает оба препарата, при первых признаках серотонинового синдрома сертралин и селегилин сразу отменяют и начинают поддерживающее лечение по симптомам (инструкция сертралина FDA, раздел 5.2).

Механизм

Селегилин в высоких дозах теряет селективность к MAO-B и ингибирует MAO-A. Риск серотонинового синдрома при сочетании с триптанами.

Симптомы

Ажитация, тахикардия, гипертензия.

Тактика

По инструкции AEMPS к селегилину сочетание с триптанами противопоказано из-за риска серотонинового синдрома. Для купирования мигрени на фоне селегилина выбирают парацетамол или НПВС.

Механизм

Селегилин тормозит фермент моноаминоксидазу типа В, или МАО-В (инструкция селегилина). Инструкция селегилина предупреждает, что при дозе выше рекомендованных 10 мг в сутки он может терять избирательность к МАО-В, а инструкция селегилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), – что избирательность бывает неполной и при рекомендованной дозе. Трамадол – опиоид, который тормозит обратный захват норадреналина и усиливает выброс серотонина (инструкция трамадола). Инструкция селегилина для лечения болезни Паркинсона, утвержденная FDA, сообщает о тяжелых, иногда смертельных реакциях при сочетании опиоидов, в том числе трамадола, с ингибиторами МАО, включая избирательные ингибиторы МАО-В. Инструкция трамадола FDA уточняет, что такое взаимодействие может дать серотониновый синдром или опиоидную интоксикацию, а ингибиторы МАО повышают риск судорог на трамадоле.

Симптомы

Серотониновый синдром: возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, жар, тахикардия, скачки давления, повышенные рефлексы, ригидность мышц, нарушение координации, тошнота, рвота, понос (инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Возможны судороги. Взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы с опиоидами может проявиться и опиоидной интоксикацией: угнетением дыхания вплоть до комы (инструкция трамадола FDA).

Тактика

Сочетание противопоказано. Инструкция селегилина запрещает его вместе с опиоидами, а инструкции селегилина, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), называют трамадол прямо. Инструкции трамадола, испанская и FDA, запрещают трамадол пациентам, которые получают ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или принимали их в последние 14 дней, а селегилин относится к ингибиторам МАО типа В (инструкция селегилина). Поэтому трамадол назначают не раньше чем через 14 дней после отмены селегилина (инструкции трамадола; инструкция селегилина для лечения болезни Паркинсона, FDA). При обратном переходе инструкция трансдермального селегилина FDA требует выждать после последней дозы трамадола срок, равный 4–5 периодам полувыведения препарата и его активных метаболитов, примерно неделю. Если пациент все же получил оба препарата, следят за признаками серотонинового синдрома, а при подозрении на него трамадол сразу отменяют (инструкция трамадола FDA).

Механизм

Селегилин избирательно тормозит фермент моноаминоксидазу типа B (МАО-B), которая отвечает за распад дофамина в мозге (инструкция селегилина); по инструкции селегилина для лечения болезни Паркинсона, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), это торможение необратимо, а избирательность к МАО-B бывает неполной даже при рекомендованной дозе и теряется при ее превышении (инструкция селегилина: выше 10 мг в сутки). Флуоксетин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), у него и у его активного метаболита норфлуоксетина очень долгий период полувыведения (инструкции селегилина и флуоксетина). Когда распад серотонина заторможен, а обратный захват остановлен, серотонин накапливается в синапсе, и по инструкции селегилина сочетание с СИОЗС противопоказано из-за риска серотонинового синдрома, называя флуоксетин по имени. По этикетке трансдермального селегилина FDA при сочетании неселективных ингибиторов МАО с серотонинергическими препаратами возможна тяжелая, иногда смертельная токсичность для центральной нервной системы, а по этикетке селегилина для болезни Паркинсона FDA у пациентов, которые принимали антидепрессанты вместе с селегилином, бывал серотониновый синдром, в том числе со смертельным исходом. Из-за долгого выведения флуоксетина риск сохраняется недели после его отмены, поэтому по документам нужна пауза в 5 недель перед стартом селегилина.

Симптомы

По инструкции селегилина при сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) возможны спутанность сознания, гипомания, галлюцинации и маниакальные эпизоды, возбуждение, миоклонии, повышенные рефлексы, нарушение координации, озноб, дрожь, судороги, атаксия, потливость, понос, жар и гипертензия, и все это части серотонинового синдрома. В инструкции флуоксетина реакция с ингибитором моноаминоксидазы (МАО) выглядит как гипертермию, ригидность, миоклонии, вегетативную нестабильность с быстрыми колебаниями витальных показателей и изменения психики, от спутанности и раздражительности до крайнего возбуждения, делирия и комы. Инструкция трансдермального селегилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), добавляет тахикардию, скачки давления, тошноту и рвоту.

Тактика

Сочетание противопоказано. В инструкции селегилина флуоксетин назван по имени среди препаратов, с которыми селегилин применять нельзя (раздел 4.3), и запрещает его со всеми селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (раздел 4.5); инструкция трансдермального селегилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), противопоказывает флуоксетин (раздел 4); по этикетке флуоксетина FDA ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) для лечения психических расстройств противопоказаны (раздел 4.1). В собственной инструкции флуоксетина селегилин стоит среди серотонинергических препаратов, с которыми нужна осторожность и более частое наблюдение, но побеждает самый строгий документ. При переходе с селегилина на флуоксетин выдерживают не меньше 14 дней после отмены селегилина (инструкция селегилина, раздел 4.5; инструкция селегилина для болезни Паркинсона FDA; инструкция флуоксетина FDA). При переходе с флуоксетина на селегилин выдерживают не меньше 5 недель после последней дозы флуоксетина из-за долгого выведения флуоксетина и норфлуоксетина (инструкция селегилина, разделы 4.3 и 4.5; инструкция трансдермального селегилина FDA; инструкция флуоксетина FDA), а по этикетке селегилина для болезни Паркинсона FDA допустима и более долгая пауза после длительного приема или высоких доз флуоксетина. Если пациент уже принимает оба препарата, при первых признаках серотонинового синдрома оба отменяют немедленно и начинают поддерживающее лечение (инструкция трансдермального селегилина FDA; инструкция флуоксетина FDA); по инструкции флуоксетина допустимы ципрогептадин или дантролен при такой реакции. Снижать дозу селегилина из-за торможения флуоксетином фермента CYP3A4 не нужно: по этикетке трансдермального селегилина FDA коррекция дозы с ингибиторами CYP3A4 не нужна, а в инструкции селегилина для болезни Паркинсона FDA итраконазол не менял фармакокинетику селегилина.