Карбамазепин

Механизм

Карбамазепин – strong CYP3A4 inducer. Изавуконазол падает значительно. EMA Cresemba Section 4.3.

Симптомы

Прогрессирование микоза.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Линезолид – обратимый неселективный ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) (инструкция линезолида), а испанская инструкция карбамазепина противопоказывает карбамазепин вместе с ИМАО; Управление по контролю качества лекарств США (FDA) такое сочетание не рекомендует и называет основания теоретическими (инструкция карбамазепина FDA). Оба препарата угнетают кроветворение: линезолид вызывает анемию, лейкопению, тромбоцитопению и панцитопению, риск растет с длительностью курса (инструкция линезолида), карбамазепин снижает лейкоциты и тромбоциты, редко вызывает агранулоцитоз и апластическую анемию (инструкция карбамазепина). Карбамазепин как сильный индуктор печеночных ферментов может снижать концентрацию линезолида, клиническое значение этого неизвестно (инструкция линезолида FDA).

Симптомы

Слабость, бледность и одышка при нагрузке (анемия), частые инфекции и лихорадка (лейкопения), синяки и кровоточивость (тромбоцитопения). Угнетение кроветворения от линезолида вероятнее при курсе дольше 10–14 дней и у пожилых (инструкция линезолида).

Тактика

Сочетание противопоказано по испанской инструкции карбамазепина: она запрещает карбамазепин вместе с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) и требует отменить ИМАО минимум за 2 недели до старта карбамазепина (инструкция карбамазепина). Инструкция линезолида называет его обратимым неселективным ИМАО (инструкция линезолида), а карбамазепин инструкции линезолида не упоминают. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) формулирует запрет мягче: сочетание карбамазепина с ИМАО не рекомендуют по теоретическим соображениям (инструкция карбамазепина FDA). Если линезолид пациенту на карбамазепине все же назначают, общий анализ крови с тромбоцитами делают раз в неделю: инструкция линезолида требует этого у всех пациентов и просит особенно строгого контроля, когда пациент получает препараты, которые снижают гемоглобин или тромбоциты (инструкция линезолида). При значимом угнетении кроветворения линезолид отменяют, если продолжение лечения не абсолютно необходимо (инструкция линезолида).

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4, концентрация алпразолама в крови падает на 50%. Возможна потеря анксиолитического эффекта и синдром отмены (тревожность, бессонница, тремор).

Симптомы

Возврат тревожности, бессонница, тремор, потливость, тахикардия (синдром отмены). При высоких дозах карбамазепина возможен полный возврат симптомов панического расстройства.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу алпразолама повышают на 50% или переходят на лоразепам/оксазепам (метаболизируются через глюкуронидирование, без CYP3A4-зависимости). Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Двойной механизм. Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 и снижает концентрацию амиодарона. Одновременно амиодарон блокирует CYP3A4 и сам частично подавляет метаболизм карбамазепина – концентрация карбамазепина в крови может расти.

Симптомы

При снижении амиодарона: возврат симптомов фибрилляции предсердий. При росте карбамазепина: атаксия, диплопия, тошнота, гипонатриемия, сонливость.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция. Если сочетание необходимо – уровень карбамазепина в крови контролируют через 1–2 недели.

Механизм

Карбамазепин – сильный индуктор CYP3A4 и других ферментов печени первой и второй фазы (инструкция карбамазепина). Он ускоряет метаболизм трициклических антидепрессантов, их концентрация в крови падает, и антидепрессивный эффект слабеет (инструкция амитриптилина).

Симптомы

Возврат симптомов депрессии или нейропатической боли. У пациентов с депрессией – риск рецидива.

Тактика

По инструкции карбамазепина дозу амитриптилина подбирают по клиническому ответу. После старта карбамазепина и после изменения его дозы следят, не вернулись ли симптомы депрессии или боли. Если вернулись, дозу амитриптилина повышают. По инструкции FDA можно также контролировать концентрацию амитриптилина в крови. При отмене карбамазепина индукция проходит, поэтому дозу амитриптилина снова пересматривают.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови падает, антигипертензивный эффект ослабевает.

Симптомы

Рост артериального давления до исходных значений или выше, головная боль. У пациентов со стенокардией – возврат приступов. Симптомы появляются через 1–2 недели после старта карбамазепина.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу амлодипина повышают в 1,5–2 раза с контролем артериального давления, либо переходят на ингибитор АПФ (эналаприл) или диуретик (гидрохлоротиазид). Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Карбамазепин сильно ускоряет работу фермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Экспозиция апиксабана падает примерно наполовину, с рифампицином на 54%, и защита от инсульта при фибрилляции предсердий и от повторной венозной тромбоэмболии слабеет. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) рекомендует избегать сочетания.

Симптомы

Симптомов передозировки нет – опасность в недостаточной защите: ишемический инсульт, рецидив тромбоза глубоких вен или ТЭЛА на фоне «принимаемого» антикоагулянта.

Тактика

Сочетания избегают. В инструкции AEMPS показания разведены: для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии апиксабан вместе с карбамазепином не применяют, а при фибрилляции предсердий и для профилактики повторного тромбоза применяют с осторожностью. Если карбамазепин нужен, альтернативный антикоагулянт – варфарин: его эффект контролируют по международному нормализованному отношению (МНО), и индукцию можно компенсировать дозой. Из противосудорожных препаратов подходят леветирацетам или лакосамид, они не ускоряют работу CYP3A4.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови падает на 30–60%, гиполипидемический эффект пропорционально снижается.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском повышается риск инфаркта миокарда и инсульта.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу аторвастатина повышают в 1,5–2 раза с контролем липидного профиля и креатинкиназы или переходят на правастатин (метаболизм не зависит от CYP3A4). Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Карбамазепин – сильный индуктор ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Концентрация варфарина в крови падает на 50–70% за 2–4 недели совместного приема, антикоагулянтный эффект ослабевает.

Симптомы

Снижение МНО ниже целевого диапазона. Растет риск тромбоэмболических событий: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Тактика

После старта карбамазепина МНО контролируют каждые 1–2 недели в течение первого месяца и подбирают дозу варфарина по эффекту (обычно повышают в 1,5–2 раза). При отмене карбамазепина индукция сохраняется еще 2–4 недели, дозу варфарина возвращают постепенно. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 – путь частичного выведения галоперидола. Концентрация галоперидола в крови падает на 50%, антипсихотический эффект ослабевает.

Симптомы

Возврат продуктивной симптоматики: галлюцинации, бред, ажитация. У пациентов с шизофренией – риск острого рецидива.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу галоперидола повышают в 1,5–2 раза с клиническим контролем. Альтернатива противоэпилептика без индукции – вальпроат натрия, леветирацетам, ламотриджин (без CYP3A4-индукции).

Механизм

Карбамазепин индуцирует транспортер P-гликопротеин – основной путь выведения дабигатрана. Концентрация дабигатрана в крови падает, антикоагулянтный эффект ослабевает – риск инсульта при фибрилляции предсердий.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. Растет риск инсульта, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антикоагулянта – варфарин с контролем МНО или низкомолекулярный гепарин при коротком курсе. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Карбамазепин – сильный индуктор фермента CYP3A4, а дарунавир выводится через CYP3A и всегда назначается с усилителем, ритонавиром или кобицистатом (инструкция дарунавира). В исследовании с дарунавиром и ритонавиром при карбамазепине 200 мг дважды в день концентрация карбамазепина выросла: площадь под кривой (AUC) на 45%, минимальная концентрация на 54%, а у дарунавира минимальная концентрация снизилась на 15% при прежней AUC (инструкция дарунавира, 4.5). Дарунавир с кобицистатом чувствительнее к индукции CYP3A: сильные индукторы, в том числе карбамазепин, могут снизить концентрации кобицистата и дарунавира до потери противовирусного эффекта, поэтому с кобицистатом сочетание противопоказано (инструкция дарунавира, 4.3).

Симптомы

С ритонавиром главный риск – нежелательные реакции карбамазепина из-за роста его концентрации: сонливость, головокружение, двоение в глазах, нарушение координации, тошнота. Со схемой на кобицистате – потеря противовирусного эффекта: рост вирусной нагрузки и риск резистентности к дарунавиру (инструкция дарунавира, 4.3).

Тактика

Тактика зависит от усилителя. Дарунавир с кобицистатом, в том числе в комбинированных таблетках, с карбамазепином противопоказан (инструкция дарунавира, 4.3). Для дарунавира с ритонавиром коррекция дозы дарунавира не нужна; если сочетание необходимо, за пациентом наблюдают из-за возможных нежелательных реакций карбамазепина, контролируют его концентрацию в крови и подбирают дозу: по инструкции дарунавира дозу карбамазепина при таком сочетании иногда приходится снижать на 25–50% (инструкция дарунавира, 4.5). Замену противоэпилептического препарата документы не называют, ее выбирает лечащий врач по показанию.

Механизм

Механизм двусторонний. Дилтиазем тормозит фермент CYP3A4, главный путь обмена карбамазепина, и концентрация карбамазепина в крови растет на 40–72%, у части пациентов до токсической (инструкции дилтиазема и карбамазепина). Карбамазепин в свою очередь сильно индуцирует CYP3A4 и может снижать концентрацию препаратов, которые этот фермент перерабатывает (инструкция карбамазепина). В обмене дилтиазема участвует CYP3A4, и индукторы фермента могут снижать его концентрацию в крови (инструкция дилтиазема).

Симптомы

Атаксия, диплопия, тошнота, сонливость, тремор. В тяжелых случаях – нарушения проводимости сердца и АВ-блокада.

Тактика

Инструкции дилтиазема, одобренные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советуют избегать сочетания дилтиазема с любыми индукторами фермента CYP3A4 и рассматривать другое лечение, а карбамазепин относится к сильным индукторам CYP3A4 (инструкция карбамазепина). Если сочетание все же нужно, после добавления дилтиазема измеряют концентрацию карбамазепина в крови и при необходимости корректируют его дозу (инструкции дилтиазема и карбамазепина). Обычный терапевтический диапазон карбамазепина у взрослых – 4–12 мкг/мл (инструкция карбамазепина FDA). Пациента предупреждают о признаках избытка карбамазепина: головокружении, сонливости, шаткости походки и двоении в глазах (инструкция карбамазепина). Эффект дилтиазема на фоне карбамазепина может ослабнуть, и дозу дилтиазема тоже может понадобиться скорректировать (инструкция карбамазепина FDA).

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 и ускоряет печеночный метаболизм доксициклина. Период полувыведения доксициклина укорачивается с 16 до 7 часов, концентрация в крови падает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. Растет риск недостаточной антимикробной концентрации и неэффективности лечения – особенно при инфекциях с минимальной ингибирующей концентрацией на границе чувствительности.

Тактика

Дозу доксициклина повышают до 200 мг 2 раза в сутки на время курса (вместо стандартной 100 мг 2 раза). Альтернатива антибиотика без индукционной зависимости – цефалоспорин, амоксициллин, азитромицин. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Карбамазепин – сильный индуктор фермента CYP3A4, а через этот фермент выводится дронедарон. Отдельных данных по паре в инструкциях нет. С другим сильным индуктором, рифампицином, концентрация дронедарона падала на 80%, и антиаритмический эффект слабеет. В европейской инструкции дронедарона сильные индукторы CYP3A4 не рекомендуют и называют карбамазепин поименно, в этикетке Управление по контролю качества лекарств США (FDA) велят их избегать. В противопоказаниях пары нет.

Симптомы

Сначала возврат симптомов фибрилляции предсердий: сердцебиение, перебои, утомляемость, одышка. Возможны срывы ритма с госпитализацией.

Тактика

Сочетания избегают. Если противосудорожная терапия нужна надолго, обсуждают препарат без индукции CYP3A4, например леветирацетам или ламотриджин, либо другой способ контроля ритма, в том числе катетерную абляцию. Пока пара продолжается, следят за возвратом фибрилляции предсердий: пульс, ЭКГ, жалобы на сердцебиение и перебои.

Механизм

Карбамазепин сильно ускоряет работу фермента печени CYP3A4, главного пути распада кветиапина. В исследовании у пациентов экспозиция кветиапина (площадь под кривой «концентрация – время») на фоне карбамазепина упала в среднем до 13% от исходной, у части пациентов еще ниже (инструкция кветиапина). Влияние есть и в обратную сторону: кветиапин может повышать уровень активного метаболита карбамазепина, 10,11-эпоксида (инструкция карбамазепина).

Симптомы

Кветиапин теряет действие: возвращаются галлюцинации, бред, возбуждение, при биполярном расстройстве растет риск нового эпизода мании или депрессии. При избытке эпоксида карбамазепина бывают головокружение, сонливость, атаксия, двоение в глазах. Если карбамазепин отменили, а повышенную дозу кветиапина оставили, концентрация кветиапина растет: сонливость, головокружение, падение давления при вставании.

Тактика

Начинать кветиапин у пациента, который принимает карбамазепин, можно, только если польза кветиапина перевешивает риск отмены индуктора; индуктор меняют постепенно и при необходимости на препарат без индукции ферментов, например вальпроат натрия (инструкция кветиапина). Если сочетание нужно надолго, больше 7–14 дней, дозу кветиапина повышают, вплоть до пятикратной от исходной, подбирая ее по клиническому ответу и переносимости (инструкция кветиапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Испанская инструкция ограничивает суточную дозу кветиапина 750 мг при шизофрении и 800 мг при биполярном расстройстве (инструкция кветиапина). После отмены карбамазепина дозу кветиапина возвращают к исходной в течение 7–14 дней (инструкция кветиапина FDA). Из-за роста эпоксида дозу карбамазепина подстраивают или контролируют его концентрацию в крови (инструкция карбамазепина).

Механизм

Карбамазепин усиливает ферменты печени, которые выводят ламотриджин путем глюкуронирования, и ламотриджин уходит из крови быстрее (инструкция ламотриджина). По инструкции, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), с карбамазепином концентрация ламотриджина падает примерно на 40%. Влияние есть и в обратную сторону: если ламотриджин начинают на фоне карбамазепина, бывают побочные эффекты со стороны нервной системы, а в инструкции FDA допускают рост концентрации эпоксида карбамазепина, его активного метаболита.

Симптомы

Если дозу ламотриджина не подстроили под карбамазепин, его концентрация низкая и приступы могут вернуться. В инструкции ламотриджина отмечают, что вместе с индукторами ферментов ответ на ламотриджин слабее. После старта ламотриджина на фоне карбамазепина бывают головокружение, атаксия, двоение в глазах, нечеткое зрение и тошнота. Когда карбамазепин отменяют, а дозу ламотриджина не снижают, концентрация ламотриджина растет.

Тактика

Запрета на сочетание в инструкциях нет, но ламотриджин с карбамазепином ведут по отдельной схеме для индукторов, и превышать стартовую дозу и темп повышения нельзя (инструкция ламотриджина). При эпилепсии у взрослых и подростков с 13 лет без вальпроата: 50 мг в сутки на 1-й и 2-й неделе, 100 мг в сутки в два приема на 3-й и 4-й неделе, затем повышение не более чем на 100 мг каждые 1–2 недели до обычной поддерживающей дозы 200–400 мг в сутки (инструкция ламотриджина). Если пациент принимает еще и вальпроат, действует схема для вальпроата с меньшими дозами (инструкция ламотриджина). При биполярном расстройстве, когда карбамазепин добавляют к стабильным 200 мг ламотриджина, дозу держат 200 мг на 1-й неделе, 300 мг на 2-й и 400 мг с 3-й недели. При отмене карбамазепина дозу снижают в обратном порядке: с 400 мг до 300 мг на 2-й неделе и до 200 мг с 3-й недели (инструкция ламотриджина). В инструкции, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требуют строго следовать этим схемам; целевой концентрации ламотриджина в крови нет, дозу подбирают по ответу на лечение (инструкция ламотриджина FDA). Если после старта ламотриджина появились головокружение, атаксия или двоение в глазах, снижают дозу карбамазепина (инструкция ламотриджина).

Механизм

Аналогично апиксабану: карбамазепин ускоряет работу фермента CYP3A4 и P-гликопротеина, и уровень ривароксабана падает. С рифампицином, индуктором той же силы, площадь под кривой концентрации ривароксабана снижается примерно на 50%. Антикоагуляция теряет эффективность, растет риск инсульта и повторного тромбоза.

Симптомы

Ишемический инсульт у пациента с фибрилляцией предсердий или рецидив венозного тромбоза при формально «принимаемом» антикоагулянте.

Тактика

Сочетания избегают: так пишут в инструкциях ривароксабана (AEMPS, FDA). В инструкции карбамазепина при вынужденном сочетании требуют тщательно следить за признаками тромбоза. Если карбамазепин нельзя заменить, переходят на варфарин с целевым международным нормализованным отношением (МНО) 2,0–3,0. Альтернативный противосудорожный препарат – леветирацетам.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма симвастатина. Концентрация симвастатина в крови падает в 5–10 раз, гиполипидемический эффект пропорционально снижается.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском повышается риск инфаркта миокарда и инсульта.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу симвастатина повышают в 2–3 раза с контролем липидного профиля и креатинкиназы или переходят на правастатин/розувастатин (метаболизм слабее зависит от CYP3A4). Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Карбамазепин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин. Концентрация такролимуса в крови падает в 2–3 раза, иммуносупрессия теряется, появляется риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Симптомы отторжения зависят от органа: лихорадка, боль в области трансплантата, рост креатинина (почка); желтуха и рост печеночных ферментов (печень). Симптомы появляются через 1–3 недели после старта карбамазепина.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин, габапентин. При вынужденном применении карбамазепина – дозу такролимуса повышают в 2–3 раза с измерением концентрации (C0) 2 раза в неделю.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP1A2, через который частично метаболизируется теофиллин. Концентрация теофиллина в крови падает на 25–50%, бронходилатирующий эффект ослабевает.

Симптомы

Возврат симптомов бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких: одышка, хрипы.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу теофиллина повышают на 50% с измерением концентрации через 1–2 недели. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма циклоспорина. Концентрация циклоспорина в крови резко снижается, иммуносупрессия ослабевает – риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Симптомы отторжения зависят от органа: лихорадка, боль в области трансплантата, рост креатинина (почка), желтуха и рост печеночных ферментов (печень), одышка (сердце, легкие). Симптомы появляются через 1–3 недели после старта карбамазепина.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противоэпилептика у пациента после трансплантации – леветирацетам, ламотриджин или габапентин (минимальное влияние на CYP3A4). При вынужденном применении карбамазепина концентрацию циклоспорина измеряют 2–3 раза в неделю и дозу повышают.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 и ускоряет метаболизм этинилэстрадиола. Эффективность комбинированных оральных контрацептивов снижается, описаны случаи беременности на фоне их регулярного приема.

Симптомы

Кровотечения между менструациями, пропуск менструации, наступление незапланированной беременности. Симптомов в момент приема пациент не чувствует.

Тактика

Гормональную контрацепцию заменяют на негормональную (внутриматочная спираль с медью или барьерные методы) на весь период приема карбамазепина. Альтернатива – депо-прогестерон или внутриматочная спираль с левоноргестрелом.

Механизм

Верапамил тормозит фермент CYP3A4, главный путь обмена карбамазепина (инструкции верапамила и карбамазепина). У пациентов с эпилепсией площадь под кривой «концентрация – время» карбамазепина выросла на 46%, что может дать его побочные эффекты (инструкция верапамила). Обратное направление тоже возможно: карбамазепин сильно индуцирует CYP3A4 (инструкция карбамазепина), а индукторы этого фермента снижают концентрацию верапамила (инструкции верапамила).

Симптомы

Двоение в глазах, головная боль, атаксия, головокружение, сонливость, тошнота (инструкции верапамила и карбамазепина). В тяжелых случаях – нарушения проводимости сердца и атриовентрикулярная (АВ) блокада (инструкция карбамазепина).

Тактика

Сочетание допустимо, его ведут по концентрации карбамазепина. После добавления верапамила концентрацию карбамазепина в крови измеряют и при необходимости корректируют его дозу (инструкция карбамазепина). Обычный терапевтический диапазон карбамазепина у взрослых – 4–12 мкг/мл (инструкция карбамазепина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Пациента предупреждают о признаках избытка карбамазепина: двоении в глазах, головной боли, шаткости походки и головокружении (инструкции верапамила). За действием верапамила тоже следят, так как индукторы фермента CYP3A4 снижают его концентрацию (инструкция верапамила).

Механизм

Изотретиноин меняет всасывание и выведение карбамазепина и его активного метаболита 10,11-эпоксида; в инструкции карбамазепина изотретиноин стоит среди препаратов, которые могут снижать концентрацию карбамазепина. Обратного влияния карбамазепина на изотретиноин инструкции не описывают. Второй риск связан с беременностью: карбамазепин ускоряет распад гормональных контрацептивов и может сорвать их действие (инструкция карбамазепина), а изотретиноин с высокой частотой вызывает тяжелые пороки развития плода и при беременности противопоказан (инструкция изотретиноина).

Симптомы

При падении уровня карбамазепина возможен возврат приступов. При избытке эпоксида карбамазепина бывают головокружение, сонливость, атаксия, двоение в глазах. Если гормональная контрацепция не сработала и наступила беременность, изотретиноин грозит плоду тяжелыми пороками развития.

Тактика

Запрета на сочетание нет. Когда изотретиноин начинают или отменяют, контролируют концентрацию карбамазепина в крови, это прямое требование инструкции карбамазепина, и при необходимости корректируют его дозу (инструкция карбамазепина). Женщинам, которые могут забеременеть, изотретиноин назначают только по программе предотвращения беременности: надежная контрацепция без перерывов за месяц до старта, все время лечения и месяц после, хотя бы один высокоэффективный метод, не зависящий от пациентки, или два дополняющих друг друга; тест на беременность до лечения, во время него, лучше ежемесячно, и через месяц после (инструкция изотретиноина). Гормональные контрацептивы на фоне карбамазепина могут не сработать, поэтому подбирают другие надежные методы, например внутриматочную спираль (инструкция карбамазепина).

Механизм

Главный фермент, который разрушает карбамазепин в печени, – CYP3A4, а кларитромицин его подавляет, поэтому концентрация карбамазепина в крови растет (инструкция карбамазепина). В клинических исследованиях прирост был умеренным, но статистически значимым (инструкция кларитромицина). Взаимодействие идет и в обратную сторону: карбамазепин ускоряет распад кларитромицина, и концентрация антибиотика может оказаться ниже терапевтической (инструкция кларитромицина).

Симптомы

Головокружение, сонливость, неустойчивая походка, двоение в глазах, тошнота. Со стороны антибиотика – слабый ответ на лечение инфекции из-за низкой концентрации кларитромицина.

Тактика

Сочетание допустимо под контролем. Пока пациент принимает оба препарата, следят за концентрацией карбамазепина в крови и при необходимости меняют его дозу (инструкция карбамазепина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже советует внимательно контролировать концентрацию карбамазепина и допускает коррекцию дозы (инструкция карбамазепина FDA). При высокой концентрации карбамазепина возникают головокружение, сонливость, шаткая походка и двоение в глазах (инструкция карбамазепина). Кларитромицин вместе с карбамазепином назначают с осторожностью: эффективность антибиотика может снизиться (инструкция кларитромицина).

Механизм

Карбамазепин – мощный индуктор CYP3A4. Концентрация эстрадиола в плазме падает на 40–60%. При менопаузальной гормональной терапии возможен возврат симптомов климакса; при комбинированной оральной контрацепции – риск незапланированной беременности.

Симптомы

Возврат вазомоторных симптомов: приливы, ночная потливость, нарушения сна. У женщин на оральных контрацептивах – прорывные кровотечения, риск зачатия.

Тактика

При менопаузальной гормональной терапии дозу эстрадиола повышают в 2 раза или переходят на трансдермальные формы (пластырь, гель – минимальное метаболизирование через печень). Для контрацепции у женщин на карбамазепине комбинированные оральные контрацептивы не подходят – выбирают внутриматочную систему с левоноргестрелом, медный ВМК или депо-медроксипрогестерона ацетат.