Вориконазол

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor. Fatal neurotoxicity.

Симптомы

Тяжелая нейропатия.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Вориконазол сильно подавляет фермент печени CYP3A4, а этот фермент разрушает дигидроэрготамин. Совместный прием не изучали, но вориконазол, вероятно, повышает концентрацию дигидроэрготамина в крови и может вызвать эрготизм – отравление алкалоидами спорыньи. Чем выше концентрация дигидроэрготамина, тем выше риск спазма сосудов с ишемией мозга и конечностей. Тяжелую, угрожающую жизни ишемию описывали при сочетании дигидроэрготамина с сильными ингибиторами фермента CYP3A4, в том числе с противогрибковыми средствами.

Симптомы

При избытке дигидроэрготамина руки и ноги немеют и болят, в них покалывает, пальцы холодеют, бледнеют или синеют, а пульс на руках и ногах слабеет или пропадает. Ишемия ног дает боль и сведение мышц в ногах и бедрах, тяжесть в мышцах ног, жгучую боль в стопах в покое, холод и смену цвета кожи одной или обеих ног. Ишемия мозга дает невнятную речь и внезапную слабость. При тяжелом отравлении бывают тошнота, рвота, боль в животе, угнетение дыхания, подъем давления, обычно с последующим падением, спутанность сознания, бред, судороги и кома, а затяжной спазм у людей с плохим кровообращением может закончиться гангреной или смертью.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция вориконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, разделы 4.3 и 4.5; инструкция вориконазола, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS, раздел 4.3; инструкция вориконазола, Управление по контролю качества лекарств США, FDA, разделы 4 и 7). Дигидроэрготамин противопоказан с сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (инструкции дигидроэрготамина FDA), а вориконазол – сильный ингибитор этого фермента (инструкции вориконазола, EMA и FDA). Если препараты все же приняли вместе и появились признаки спазма сосудов, например онемевшие, холодные, бледные или синюшные пальцы, боль и сведение мышц ног, невнятная речь или внезапная слабость, дигидроэрготамин сразу отменяют и вызывают неотложную помощь (инструкции дигидроэрготамина FDA). При передозировке дигидроэрготамин отменяют, поддерживают и контролируют жизненные функции, а пациента наблюдают не меньше 24 часов или пока держатся симптомы (инструкция дигидроэрготамина FDA).

Механизм

Печень разрушает дронедарон в основном ферментом CYP3A4, а вориконазол сильно подавляет этот фермент (инструкции обоих препаратов). Исследований самой пары в инструкциях нет. По инструкции дронедарона, кетоконазол 200 мг в сутки, другой сильный ингибитор этого фермента, повышал концентрацию дронедарона в 17 раз, поэтому дронедарон нельзя сочетать с вориконазолом и другими сильными ингибиторами. Чем выше концентрация дронедарона, тем длиннее интервал QT, а вориконазол удлиняет этот интервал и сам. Дронедарон тоже умеренно подавляет фермент CYP3A4, а печень отчасти разрушает этим ферментом и вориконазол, но цифр о росте концентрации вориконазола в документах нет.

Симптомы

Главный риск пары – нарушения ритма из-за удлиненного интервала QT, вплоть до пируэтной тахикардии: сердцебиение, перебои в работе сердца, головокружение, обморок. С ростом концентрации дронедарона на электрокардиограмме (ЭКГ) становятся длиннее интервалы QT и PR. Редкий пульс при лечении дронедароном часто бывает и без других препаратов. При лечении вориконазолом редкие случаи пируэтной тахикардии бывали у людей с факторами риска: кардиомиопатией, низким калием, химиотерапией с токсичностью для сердца в прошлом, другими одновременно принятыми препаратами.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция дронедарона, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA). В обеих инструкциях вориконазол стоит поименно в списке сильных ингибиторов фермента CYP3A4. Сильный ингибитор фермента CYP3A4 отменяют до начала лечения дронедароном (инструкция дронедарона FDA). Если вориконазол все же начали во время лечения дронедароном, дронедарон прекращают: его отменяют при любом состоянии из списка противопоказаний (инструкция дронедарона, EMA). После отмены дозы 400 мг два раза в день дронедарон и его метаболит полностью уходят из крови за 2 недели (инструкция дронедарона, EMA), отдельного срока для старта вориконазола в документах нет. Калий и магний приводят в норму до старта дронедарона и держат в норме во время лечения (инструкция дронедарона, EMA и FDA), а низкий калий, магний и кальций исправляют до и во время лечения вориконазолом (инструкция вориконазола, EMA и FDA). Во время лечения дронедароном снимают электрокардиограмму (ЭКГ), при интервале QTc (QT с поправкой на частоту пульса) 500 миллисекунд и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона, EMA). При передозировке дронедарона следят за ритмом сердца и давлением, лечение поддерживающее, специфического антидота нет (инструкция дронедарона, EMA и FDA).

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor. Ловастатин растет в 10+ раз.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Вориконазол – strong CYP3A4 inhibitor + QT prolonger сам по себе. Двойной риск torsades de pointes. FDA Orap Section 4.

Симптомы

QTc выше 500 мс уже на 2-3 день, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. При инвазивном микозе у пациента на пимозиде – пимозид отменяют до конца курса вориконазола и возобновляют через 7 дней после.

Механизм

Взаимодействие идет в обе стороны. Вориконазол подавляет фермент печени CYP3A4, которым организм разрушает рифабутин: при вориконазоле 400 мг дважды в день площадь под кривой концентрации (AUC) рифабутина выросла на 331%, пиковая концентрация на 195%. Рифабутин в ответ ускоряет обмен вориконазола: при обычной дозе 200 мг дважды в день AUC вориконазола упала на 78%, пиковая концентрация на 69%. При дозе вориконазола 350 мг дважды в день его пиковая концентрация почти не отличалась от обычной (на 4% ниже), но AUC осталась на 32% ниже, чем у 200 мг без рифабутина. При 400 мг дважды в день пиковая концентрация и AUC вориконазола выросли почти вдвое.

Симптомы

Избыток рифабутина может проявиться увеитом: боль и покраснение глаза, светобоязнь, затуманенное зрение. В крови падает число нейтрофилов, реже тромбоцитов, отсюда лихорадка, инфекции, синяки. Нехватку вориконазола видно по тому, что грибковая инфекция не отступает: держится лихорадка, не уходят очаги в легких или других органах.

Тактика

Сочетание противопоказано в американских инструкциях вориконазола и рифабутина (Управление по контролю качества лекарств США, FDA). В Европе его не запрещают, но избегают, если польза не перевешивает риск (инструкция вориконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA; инструкция рифабутина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Если без рифабутина не обойтись, поддерживающую дозу вориконазола поднимают: внутрь с 200 до 350 мг дважды в день (при весе меньше 40 кг со 100 до 200 мг дважды в день), внутривенно до 5 мг/кг дважды в день (инструкция вориконазола, EMA). Все время совместного приема внимательно следят за общим анализом крови и побочными эффектами рифабутина, прежде всего за увеитом (инструкция вориконазола, EMA). При подозрении на увеит пациента направляют к офтальмологу и, если нужно, отменяют рифабутин (инструкция рифабутина, AEMPS).

Механизм

Вориконазол – сильный ингибитор CYP3A4, основного фермента метаболизма сиролимуса. Уровень сиролимуса растет в 11 раз, развивается тяжелая токсичность: нефро- и гепатотоксичность, цитопения, тромботическая микроангиопатия. FDA Vfend Section 4.3 – strict contraindication.

Симптомы

Через 3–7 дней – рост креатинина и трансаминаз, тромбоцитопения, отеки, гематурия.

Тактика

Комбинация противопоказана. При тяжелом аспергиллезе у пациента после трансплантации сиролимус временно меняют на такролимус с снижением его дозы на 50% и контролем уровня крови. Альтернативный антимикотик – изавуконазол с меньшим CYP3A4-ингибированием.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor. FDA Section 4.3.

Симптомы

Кровотечения.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Вориконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Концентрация эрготамина растет в 10+ раз. EMA Vfend Section 4.3.

Симптомы

Fatal ergotism.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Вориконазол ингибирует CYP3A4. Аторвастатин растет в 3-4 раза.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Доза аторвастатина не выше 20 мг/сут.

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4, но одновременно индуцирует ферменты CYP2C19 и CYP2C9, через которые в основном распадается вориконазол. Индукция перевешивает, и концентрация вориконазола падает. При ритонавире 400 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) вориконазола снижается на 82%, а пиковая концентрация – на 66%; при 100 мг два раза в сутки – на 39% и 24% (инструкция вориконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Вориконазол, в свою очередь, подавляет CYP3A4, но на ритонавир это почти не влияет: при высокой дозе ритонавира его концентрация не меняется, при низкой снижается на 13% по AUC.

Симптомы

Главный риск – потеря противогрибкового эффекта: инвазивный аспергиллез, кандидоз или другая грибковая инфекция, которую лечат вориконазолом, не отвечает на лечение или прогрессирует. Инструкции вориконазола и ритонавира Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прямо предупреждают о возможной потере эффекта. Со стороны ритонавира заметных изменений нет: его концентрация меняется мало, и признаков усиления его токсичности документы не описывают.

Тактика

Ритонавир в дозе 400 мг два раза в сутки и выше, то есть как самостоятельное антиретровирусное средство, с вориконазолом не сочетают: это противопоказание в инструкциях обоих препаратов (инструкция вориконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.3; инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.3; инструкции вориконазола и ритонавира Управления по контролю качества лекарств США (FDA), разделы 4 и 7). Ритонавир 100 мг два раза в сутки, то есть как усилитель другого ингибитора протеазы, с вориконазолом тоже избегают, пока оценка пользы и риска для конкретного пациента не оправдает вориконазол (инструкция вориконазола, EMA, разделы 4.4 и 4.5; инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.5). Схемы коррекции дозы вориконазола для этого случая в инструкциях нет, поэтому врач, который все же оставляет оба препарата, исходит из того, что экспозиция вориконазола упадет примерно на 39% (инструкция вориконазола, EMA), и следит за ответом грибковой инфекции. Если ритонавир идет усилителем другого ингибитора протеазы, противопоказания сверяют и по инструкции этого ингибитора протеазы (инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.3).

Механизм

Вориконазол ингибирует CYP3A4. Концентрация такролимуса растет в 3 раза, риск нефротоксичности и нейротоксичности (тремор, головная боль, парестезии). FDA требует снижения дозы такролимуса на одну треть от исходной и частого мониторинга уровня в крови.

Симптомы

Рост креатинина, тремор, головная боль, парестезии, артериальная гипертензия в первые 7 дней. Уровень такролимуса в крови выше целевого диапазона.

Тактика

При совместном приеме дозу такролимуса снижают до одной трети от исходной. Уровень в крови контролируют через 2 дня после старта вориконазола, затем еженедельно. После отмены вориконазола – обратное титрование вверх.

Механизм

Вориконазол ингибирует CYP3A4. Циклоспорин растет в 1.7 раза.

Симптомы

Нефротоксичность.

Тактика

Дозу циклоспорина снижают вдвое.

Механизм

Вориконазол сильно тормозит фермент CYP3A4, через который распадается эверолимус. Пару напрямую не изучали, но с кетоконазолом, ингибитором той же силы, площадь под кривой концентрации эверолимуса растет в 15 раз.

Симптомы

Иммуносупрессия, нефротоксичность.

Тактика

Сочетание не рекомендуют ни AEMPS, ни FDA в инструкциях обоих препаратов: данных для подбора дозы эверолимуса нет. Для противогрибкового лечения выбирают препарат, который не тормозит фермент CYP3A4 так сильно. Если без вориконазола не обойтись, остаточную концентрацию эверолимуса в крови измеряют и дозу подбирают по ней.