Рифампицин

Механизм

Strong CYP3A4 induction – атазанавир падает на 80%. АРВ failure.

Симптомы

Рост вирусной нагрузки.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Strong CYP3A4 induction – дарунавир падает на 80%. АРВ failure.

Симптомы

Рост вирусной нагрузки.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – рифабутин.

Механизм

Рифампицин – strong CYP3A4 inducer. Уровень изавуконазола падает на 97% – антимикотик теряет эффективность.

Симптомы

Прогрессирование грибковой инфекции.

Тактика

Комбинация противопоказана. EMA Cresemba Section 4.3.

Механизм

Strong CYP3A4 inducer. Уровень кобицистата падает на 80% – АРВ failure.

Симптомы

Рост вирусной нагрузки, риск выработки резистентности.

Тактика

Комбинация противопоказана. Туберкулез у пациента с ВИЧ – АРВ-схема с долютегравиром (двойная доза при рифампицине).

Механизм

Strong CYP3A4 inducer. Уровень ритонавира падает на 35%, дарунавира/атазанавира в составе схемы – на 80%. АРВ failure.

Симптомы

Рост вирусной нагрузки.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернативно при ТБ – заменить рифампицин на рифабутин (слабее индукция).

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь N-деэтилирования амиодарона. Концентрация амиодарона и его активного метаболита (N-деэтиламиодарон) в крови падает примерно на 50%, антиаритмический эффект ослабевает.

Симптомы

Возврат симптомов фибрилляции предсердий: сердцебиение, перебои, утомляемость, одышка. Возможны срывы ритма с госпитализацией.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии амиодарон заменяют на бета-блокатор для контроля частоты или планируют катетерную абляцию. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели, амиодарон возобновляют постепенно.

Механизм

Рифампицин – сильнейший индуктор CYP3A4 и P-гликопротеина в клинике. Уровень апиксабана падает на 54%, антикоагуляция теряется. FDA рекомендует избегать комбинации.

Симптомы

Ишемический инсульт или рецидив венозной тромбоэмболии при формально «принимаемом» апиксабане. Лабораторно – низкий анти-Xa-уровень.

Тактика

Сочетания избегают. Если пациент принимает рифампицин, в ficha técnica апиксабана не рекомендуют апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, потому что эффективность может упасть. Для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий его там допускают с осторожностью, а Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) требует избегать пары при любом показании. Обычно на время курса рифампицина апиксабан заменяют парентеральным антикоагулянтом, например низкомолекулярным гепарином. Варфарин здесь неудобен: по ficha técnica рифампицина экспозиция S-варфарина падает на 74%. Дозу варфарина тогда подбирают под частым контролем международного нормализованного отношения (МНО), а после отмены рифампицина снова снижают.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер OATP1B1 – две пути выведения аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови падает на 80%, гиполипидемический эффект ослабевает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском возрастает риск инфаркта миокарда и инсульта.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии переход на правастатин (метаболизм меньше зависит от индукции рифампицином) или временное прекращение статина при коротком курсе. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.

Механизм

Рифампицин индуцирует CYP2C9, CYP3A4 и CYP1A2 – все основные пути метаболизма варфарина. Потребность в варфарине растет в 2–3 раза. После отмены рифампицина чувствительность восстанавливается через 2–4 недели, в это время – риск кровотечения если дозу не снизить обратно.

Симптомы

На фоне приема: МНО ниже терапевтического, рост риска тромбоза. После отмены рифампицина: МНО внезапно растет, риск кровотечения.

Тактика

МНО контролируют 2 раза в неделю первые 4 недели после старта рифампицина, дозу варфарина повышают на 25–100% по результату. После отмены рифампицина – частый контроль МНО и обратное снижение дозы.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма галоперидола. Концентрация галоперидола в крови падает на 70%, антипсихотический эффект ослабевает.

Симптомы

Возврат продуктивной симптоматики: галлюцинации, бред, ажитация. У пациентов с шизофренией – риск острого рецидива.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии дозу галоперидола повышают в 2–3 раза с клиническим контролем. Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует транспортер P-гликопротеин – основной путь выведения дабигатрана. Концентрация дабигатрана в крови падает на 66%, и эффективность профилактики инсульта при фибрилляции предсердий или лечения венозного тромбоэмболизма теряется.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. Растет риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антикоагулянта – варфарин с контролем МНО или низкомолекулярный гепарин при коротком курсе. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.

Механизм

Рифампицин – сильный индуктор ферментов и транспортеров, в том числе фермента CYP3A4 и транспортного белка Р-гликопротеина (инструкция рифампицина). В обмене дилтиазема участвует CYP3A4 (инструкция дилтиазема). На фоне рифампицина концентрация дилтиазема в крови падала до неопределяемой (инструкция дилтиазема, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)), поэтому его антиангинальный и гипотензивный эффект может пропасть.

Симптомы

Возврат артериальной гипертензии, приступов стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Контроль частоты при фибрилляции предсердий теряется.

Тактика

Сочетания избегают и рассматривают другое лечение (инструкции дилтиазема, одобренные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). При выборе замены учитывают, что нифедипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин вместе с рифампицином противопоказаны (инструкция рифампицина). Если дилтиазем все же оставляют, пациента внимательно наблюдают при старте рифампицина и после его отмены, оценивая эффект дилтиазема (инструкции дилтиазема). Дозу дилтиазема при начале и прекращении рифампицина может понадобиться скорректировать (инструкция рифампицина).

Механизм

Рифампицин – сильный индуктор фермента CYP3A4. В дозе 600 мг в день он снизил концентрацию дронедарона на 80% без заметных изменений активного метаболита, и антиаритмический эффект слабеет. В европейской инструкции дронедарона сочетание не рекомендуют, в этикетке Управление по контролю качества лекарств США (FDA) велят его избегать. В противопоказаниях пары нет ни в инструкциях дронедарона, ни в инструкциях рифампицина.

Симптомы

Возврат симптомов фибрилляции предсердий: сердцебиение, перебои, утомляемость, одышка. Возможны срывы ритма с госпитализацией.

Тактика

Сочетания избегают. При туберкулезе у пациента с фибрилляцией предсердий контроль ритма на время курса рифампицина обсуждают с кардиологом, вплоть до катетерной абляции. Рифампицин заменить трудно, он входит в стандартную схему первой линии. Другие антиаритмики тоже теряют концентрацию: по испанской инструкции рифампицина экспозиция хинидина падает на 80%, пропафенона – на 87%. Если пару все же продолжают, следят за возвратом фибрилляции предсердий по ЭКГ и жалобам.

Механизм

Рифампицин – самый мощный из доступных индукторов фермента CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови падает в 5–8 раз – клиническая неэффективность антипсихотика.

Симптомы

Возврат продуктивной симптоматики: галлюцинации, бред, ажитация. У пациентов с биполярным расстройством – риск маниакального эпизода.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии дозу кветиапина повышают в 5 раз с клиническим контролем. Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол. Альтернатива противотуберкулезной терапии – рифабутин (слабее индуцирует CYP3A4).

Механизм

Двойной механизм. Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется кетоконазол. Концентрация кетоконазола в крови падает на 50–80%, эффективность противогрибковой терапии теряется.

Симптомы

Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин; устойчивы к индукции CYP3A4) или тербинафин при дерматомикозах.

Механизм

Рифампицин индуцирует UGT1A4. Ламотриджин падает на 40%.

Симптомы

Прорыв приступов.

Тактика

Дозу ламотриджина повышают на 50-100%.

Механизм

Рифампицин – strong CYP3A4 + P-gp inducer. Ривароксабан падает на 50% – антикоагуляция теряется.

Симптомы

Инсульт или рецидив венозного тромбоза.

Тактика

Сочетания избегают, если пациента нельзя часто осматривать на признаки тромбоза. Так пишут европейская инструкция ривароксабана и этикетка Управления по контролю качества лекарств США (FDA). На время курса рифампицина ривароксабан можно заменить низкомолекулярным гепарином. Варфарин тоже зависит от рифампицина: по испанской инструкции рифампицина экспозиция S-варфарина падает на 74%. Поэтому дозу варфарина подбирают по МНО (международное нормализованное отношение) и проверяют его чаще обычного, в том числе после отмены рифампицина.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер OATP1B1 – пути активации и захвата симвастатина гепатоцитами. Концентрация симвастатина в крови падает на 87%, гиполипидемический эффект практически исчезает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском повышается риск инфаркта миокарда и инсульта.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии симвастатин временно заменяют на правастатин (метаболизм слабее зависит от индукции). После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели, симвастатин возвращают постепенно.

Механизм

Strong CYP3A4 + P-gp inducer. Сиролимус падает на 70% – риск отторжения.

Симптомы

Признаки отторжения.

Тактика

Альтернативная антитуберкулезная схема. Если необходимо рифампицин – дозу сиролимуса повышают в 3 раза.

Механизм

Strong CYP3A4 inducer. Такролимус падает в 3 раза – риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Признаки отторжения, рост креатинина.

Тактика

При ТБ у трансплантированного – дозу такролимуса повышают в 3-5 раз с контролем уровня в крови. Альтернатива – рифабутин (слабее).

Механизм

Рифампицин индуцирует CYP1A2 и CYP3A4. Теофиллин падает на 50% – риск прорыва обструкции.

Симптомы

Возвращение одышки, бронхоспазма.

Тактика

Дозу теофиллина повышают в 2 раза с контролем уровня в крови.

Механизм

Strong CYP3A4 inducer – тикагрелор падает на 86%. Антиагрегантный эффект теряется – риск тромбоза стента.

Симптомы

Тромбоз стента, инфаркт миокарда.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – клопидогрел или празугрел.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется флуконазол. Концентрация флуконазола в крови падает на 25%, эффективность противогрибковой терапии снижается.

Симптомы

Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.

Тактика

При сочетании дозу флуконазола повышают на 50–100% с контролем эффективности. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин, без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Рифампицин – сильный индуктор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина, а циклоспорин распадается и выводится именно этими путями. У здоровых добровольцев биодоступность циклоспорина при рифампицине упала с 33% до 9%. У пациентов после пересадки почки площадь под кривой концентрации (AUC) снизилась примерно на 60%. Концентрация падает ниже терапевтической, и растет риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Признаки отторжения через 1–2 недели.

Тактика

Дозу циклоспорина повышают в 3–5 раз с контролем уровня. Альтернатива – рифабутин (слабее).

Механизм

Рифампицин – strong CYP3A4 inducer. Эверолимус падает на 60% – риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Признаки отторжения трансплантата.

Тактика

Альтернативная антитуберкулезная схема без рифампицина. Если необходимо – двойная доза эверолимуса с частым мониторингом уровня в крови.

Механизм

Рифампицин – самый мощный индуктор фермента CYP3A4 в клинической практике. Концентрация этинилэстрадиола в крови падает на 40–60% уже на 1-й неделе совместного приема. Эффективность комбинированных оральных контрацептивов снижается до уровня случайного эффекта.

Симптомы

Кровотечения между менструациями, пропуск менструации, наступление незапланированной беременности. Симптомов в момент приема пациент не чувствует – проблема выявляется по факту.

Тактика

Гормональную контрацепцию заменяют на негормональную (внутриматочная спираль с медью или барьерные методы) на весь курс рифампицина и еще 4 недели после его окончания. Альтернатива – депо-прогестерон или внутриматочная спираль с левоноргестрелом (CYP3A4-эффект на них минимальный).

Механизм

Рифампицин сильно ускоряет работу фермента CYP3A4 и других ферментов, разрушающих лекарства (инструкция рифампицина). Фермент CYP3A4 участвует в разрушении амлодипина, поэтому концентрация амлодипина в крови может упасть, а его действие на давление ослабнуть (инструкции обоих препаратов). Насколько упадет концентрация амлодипина, в инструкциях не пишут. Для других блокаторов кальциевых каналов эффект измерили: рифампицин снижал экспозицию нифедипина на 64%, верапамила на 93% (инструкция рифампицина).

Симптомы

Давление возвращается к прежним цифрам или поднимается выше, может появиться головная боль. При стенокардии приступы могут участиться.

Тактика

Сочетание допустимо под контролем давления. Пока пациент принимает рифампицин и после его отмены, измеряют артериальное давление и рассматривают коррекцию дозы амлодипина (инструкции амлодипина). Дозы препаратов, на которые действует рифампицин, могут потребовать коррекции и в начале, и после окончания его приема (инструкция рифампицина). Нифедипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин с рифампицином противопоказаны, поэтому заменить амлодипин на них нельзя (инструкция рифампицина). У эналаприла рифампицин тоже снижает экспозицию активного метаболита, и при переходе на него дозу подбирают по состоянию пациента (инструкция рифампицина).

Механизм

Рифампицин индуцирует фермент CYP3A4, что умеренно снижает концентрацию бисопролола в крови (бисопролол метаболизируется наполовину через CYP3A4, наполовину почечной экскрецией). Эффект слабее, чем у полностью CYP-зависимых бета-блокаторов.

Симптомы

Постепенный рост артериального давления или возврат симптомов стенокардии через 2–3 недели после старта рифампицина. У пациентов с тахиаритмиями – возврат симптомов.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии дозу бисопролола повышают на 50% с контролем артериального давления и пульса. После окончания рифампицина – постепенно возвращают к исходной (индукция сохраняется еще 2 недели).

Механизм

Рифампицин индуцирует P-гликопротеин в энтероцитах. Биодоступность дигоксина падает на 30%, концентрация снижается – возможна потеря контроля частоты сердечных сокращений при фибрилляции предсердий или ухудшение хронической сердечной недостаточности.

Симптомы

Возврат симптомов основного заболевания: учащение сердцебиения при фибрилляции предсердий, одышка и отеки при хронической сердечной недостаточности. После отмены рифампицина концентрация дигоксина может резко вырасти.

Тактика

При сочетании контролируют концентрацию дигоксина через 2 и 4 недели после старта рифампицина и через 2 недели после его отмены. Дозу дигоксина обычно повышают на 25–50% во время курса рифампицина и возвращают к исходной после окончания. При фибрилляции предсердий обсуждают добавление бета-блокатора (бисопролол, метопролол) для контроля частоты.

Механизм

Рифампицин сильно ускоряет ферменты печени, в том числе CYP3A4 и CYP2B6, через которые в основном идет распад метадона (инструкция рифампицина). Рифампицин 600 мг в сутки снизил биодоступность метадона при приеме внутрь с 70% до 50% (инструкция рифампицина), а у пациентов на стабильной дозе метадона концентрация заметно падала и появлялись симптомы отмены (инструкция метадона, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). После отмены рифампицина индукция постепенно уходит, и концентрация метадона снова растет (инструкция метадона FDA).

Симптомы

Синдром отмены опиоидов на прежней дозе метадона: беспокойство, слезотечение, насморк, зевота, потливость, озноб, мышечные боли, расширенные зрачки, а также раздражительность, тревога, боли в спине и суставах, спазмы в животе, бессонница, тошнота, рвота, диарея, рост давления, частоты дыхания и пульса. После отмены рифампицина, если дозу метадона не снизили, возможны сонливость и угнетение дыхания вплоть до смертельной передозировки.

Тактика

Запрета на сочетание нет. Пока пациент принимает рифампицин, дозу метадона может понадобиться повысить (инструкции метадона и рифампицина). По инструкции метадона, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), при необходимости сочетания рассматривают повышение дозы метадона, пока эффект не станет стабильным, и следят за признаками отмены. После отмены рифампицина рассматривают снижение дозы метадона и часто осматривают пациента, чтобы вовремя заметить сонливость и угнетение дыхания (инструкция метадона FDA). Инструкция рифампицина предупреждает, что дозы сопутствующих препаратов может понадобиться подстроить и при старте, и при отмене рифампицина.