Противотуберкулезный антибиотик
АТХ-код: J04AB02 (J04AB02)
Торговые названия
Рифампицин, Рифадин, Бенемицин, Эремфат, Макокс, Тубокс, Р-цин, Римактан
Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий, блокирует синтез РНК у микобактерий и многих других возбудителей. Мощнейший индуктор CYP3A4, CYP2C9, P-gp – снижает концентрации десятков препаратов от КОК до варфарина.
Первая линия
Рифампицин 600 мг в сутки 4 месяца (4R) – один из предпочтительных режимов лечения латентной туберкулезной инфекции. CDC 2020 ставит 4R в один ряд с режимами 3HP (изониазид + рифапентин 12 недель) и 3HR (изониазид + рифампицин 3 месяца), отдавая им преимущество перед монорежимом изониазида 9 месяцев по переносимости и завершаемости. Эффективность 80-90 % при правильном завершении курса.
Первая линия
Рифампицин – обязательный компонент стандартной схемы лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза. 2022 и /CDC/ATS 2016 рекомендуют 6-месячный режим: интенсивная фаза 2 месяца изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол (HRZE), фаза продолжения 4 месяца изониазид + рифампицин (HR). Доза рифампицина 10 мг/кг в сутки (обычно 600 мг). Альтернативный 4-месячный режим (HPMZ) с рифапентином подходит части пациентов по WHO 2022 рекомендациям.
Терапия проводится фтизиатрами под DOT-контролем. У ВИЧ-инфицированных рифампицин заменяют на рифабутин при невозможности подбора совместимой АРВТ-схемы.
Минздрав РФ включил рифампицин в КР «Туберкулез у взрослых» (ID 16, 2022) как препарат первой линии в стандартной 6-месячной схеме.
Источники
Первая линия
Рифампицин 600 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней – один из вариантов первой линии постконтактной профилактики менингококковой инфекции у близких контактных лиц. NG240 2024 ставит рифампицин в один ряд с цефтриаксоном внутримышечно однократно и ципрофлоксацином 500 мг внутрь однократно. Профилактику начинают в первые 24 часа после установки диагноза у индексного пациента.
Дополнение к терапии
Рифампицин 300-450 мг 2 раза в сутки добавляют к основной терапии (ванкомицин, цефазолин, левофлоксацин) при стафилококковых перипротезных инфекциях после хирургической санации. 2013 включает рифампицин в схемы DAIR (debridement, antibiotics, implant retention) и для пациентов с сохраненным протезом. Преимущество препарата – активность против стафилококковых биопленок. В монотерапии не применяют из-за быстрой селекции устойчивости.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
При острой неосложненной вирусной инфекции дыхательных путей рифампицин не назначают. Антимикобактериальный препарат с длинным списком значимых лекарственных взаимодействий (CYP3A4/CYP2C9-индукция) применяют только по строгим показаниям. Назначение рифампицина при – пример нерациональной терапии, повышает риск селекции рифампицин-резистентных штаммов M. tuberculosis в популяции.
Рифампицин индуцирует CYP3A4 и ускоряет инактивацию 25(OH)D и 1,25(OH)2D, приводя к дефициту витамина D у 30-70 % пациентов на длительной терапии. Контролируют 25(OH)D в сыворотке перед началом и каждые 3 месяца длительного курса. При уровне ниже 30 нг/мл назначают холекальциферол 2000-4000 МЕ в сутки.
Рифампицин ускоряет метаболизм витамина K за счет индукции печеночных ферментов. У новорожденных от матерей, получавших рифампицин в третьем триместре, повышен риск геморрагической болезни новорожденных. Витамин K1 10 мг внутримышечно вводят матери за 24 часа до родов и новорожденному в первые часы жизни.
Рифампицин в составе схемы ТБ комбинируют с изониазидом, который вытесняет пиридоксин. У пациентов с риском нейропатии (диабет, ВИЧ, хроническая почечная недостаточность, алкоголизм, беременность) к схеме добавляют пиридоксин 25-50 мг в сутки для профилактики периферической нейропатии.
Найдено 21 пара. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Рифампицин – сильнейший индуктор CYP3A4 и P-гликопротеина в клинике. Уровень апиксабана падает на 54%, антикоагуляция теряется. рекомендует избегать комбинации.
Симптомы
Ишемический инсульт или рецидив венозной тромбоэмболии при формально «принимаемом» апиксабане. Лабораторно – низкий анти-Xa-уровень.
Тактика
Комбинация противопоказана. При лечении туберкулеза у пациента с фибрилляцией предсердий выбирают варфарин с целевым МНО 2.5–3.5 и более частым контролем (рифампицин также индуцирует CYP2C9 и снижает эффект варфарина – нужна более высокая доза).
Источники
Механизм
Рифампицин – мощный индуктор CYP3A4. Концентрация дронедарона в крови падает на 80%, антиаритмический эффект исчезает. Multaq Section 4.3 поименно включает рифампицин.
Симптомы
Возврат симптомов фибрилляции предсердий: сердцебиение, перебои, утомляемость, одышка. Возможны срывы ритма с госпитализацией.
Тактика
Сочетание не назначают. При туберкулезе у пациента с фибрилляцией предсердий – перевод антиаритмика на амиодарон или катетерная абляция на время курса противотуберкулезной терапии. Альтернативу рифампицину подобрать сложно – он входит в стандартный режим первой линии.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь N-деэтилирования амиодарона. Концентрация амиодарона и его активного метаболита (N-деэтиламиодарон) в крови падает примерно на 50%, антиаритмический эффект ослабевает.
Симптомы
Возврат симптомов фибрилляции предсердий: сердцебиение, перебои, утомляемость, одышка. Возможны срывы ритма с госпитализацией.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии амиодарон заменяют на бета-блокатор для контроля частоты или планируют катетерную абляцию. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели, амиодарон возобновляют постепенно.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови падает на 80%, антигипертензивный эффект практически исчезает.
Симптомы
Рост артериального давления до исходных значений или выше, головная боль. У пациентов со стенокардией – возврат приступов. Симптомы появляются через 1–2 недели после старта рифампицина.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии амлодипин заменяют на ингибитор АПФ (эналаприл) или диуретик (гидрохлоротиазид) – их метаболизм рифампицин затрагивает меньше. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели, амлодипин возвращают постепенно.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер OATP1B1 – две пути выведения аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови падает на 80%, гиполипидемический эффект ослабевает.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности () и общего холестерина. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском возрастает риск инфаркта миокарда и инсульта.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии переход на правастатин (метаболизм меньше зависит от индукции рифампицином) или временное прекращение статина при коротком курсе. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.
Механизм
Рифампицин индуцирует CYP2C9, CYP3A4 и CYP1A2 – все основные пути метаболизма варфарина. Потребность в варфарине растет в 2–3 раза. После отмены рифампицина чувствительность восстанавливается через 2–4 недели, в это время – риск кровотечения если дозу не снизить обратно.
Симптомы
На фоне приема: МНО ниже терапевтического, рост риска тромбоза. После отмены рифампицина: МНО внезапно растет, риск кровотечения.
Тактика
МНО контролируют 2 раза в неделю первые 4 недели после старта рифампицина, дозу варфарина повышают на 25–100% по результату. После отмены рифампицина – частый контроль МНО и обратное снижение дозы.
Источники
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма галоперидола. Концентрация галоперидола в крови падает на 70%, антипсихотический эффект ослабевает.
Симптомы
Возврат продуктивной симптоматики: галлюцинации, бред, ажитация. У пациентов с шизофренией – риск острого рецидива.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии дозу галоперидола повышают в 2–3 раза с клиническим контролем. Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует транспортер P-гликопротеин – основной путь выведения дабигатрана. Концентрация дабигатрана в крови падает на 66%, и эффективность профилактики инсульта при фибрилляции предсердий или лечения венозного тромбоэмболизма теряется.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует. Растет риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива антикоагулянта – варфарин с контролем МНО или низкомолекулярный гепарин при коротком курсе. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.
Механизм
Рифампицин – самый мощный из доступных индукторов фермента CYP3A4. Концентрация дилтиазема в крови падает в 5–10 раз. Антиангинальный и антигипертензивный эффект практически исчезает.
Симптомы
Возврат артериальной гипертензии, приступов стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Контроль частоты при фибрилляции предсердий теряется.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии дилтиазем заменяют на амлодипин (с дозой выше обычной, так как индукция тоже его затрагивает) или ингибитор АПФ + бета-блокатор. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.
Механизм
Рифампицин – самый мощный из доступных индукторов фермента CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови падает в 5–8 раз – клиническая неэффективность антипсихотика.
Симптомы
Возврат продуктивной симптоматики: галлюцинации, бред, ажитация. У пациентов с биполярным расстройством – риск маниакального эпизода.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии дозу кветиапина повышают в 5 раз с клиническим контролем. Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол. Альтернатива противотуберкулезной терапии – рифабутин (слабее индуцирует CYP3A4).
Механизм
Двойной механизм. Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется кетоконазол. Концентрация кетоконазола в крови падает на 50–80%, эффективность противогрибковой терапии теряется.
Симптомы
Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин; устойчивы к индукции CYP3A4) или тербинафин при дерматомикозах.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – две пути выведения ривароксабана. Концентрация ривароксабана в крови падает на 50%, антикоагулянтный эффект ослабевает.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует. Растет риск тромбоэмболических событий: инсульт у пациентов с фибрилляцией предсердий, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива антикоагулянта – варфарин с контролем МНО (рифампицин снижает и его эффект, но дозу удобнее титровать) или низкомолекулярный гепарин при коротком курсе. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма ритонавира. Концентрация ритонавира в крови падает на 35%, что снижает его способность бустировать другие антиретровирусные препараты. Эффективность антиретровирусной терапии теряется.
Симптомы
Симптомов пациент сам не чувствует. Лабораторно – рост вирусной нагрузки ВИЧ. Риск развития резистентности к антиретровирусной терапии.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противотуберкулезной терапии у пациента с ВИЧ – рифабутин (слабее индуцирует CYP3A4). Альтернатива антиретровирусной схемы без ритонавира – долутегравир + тенофовир + эмтрицитабин (без потребности в бустере).
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер OATP1B1 – пути активации и захвата симвастатина гепатоцитами. Концентрация симвастатина в крови падает на 87%, гиполипидемический эффект практически исчезает.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности () и общего холестерина. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском повышается риск инфаркта миокарда и инсульта.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии симвастатин временно заменяют на правастатин (метаболизм слабее зависит от индукции). После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели, симвастатин возвращают постепенно.
Механизм
Рифампицин – самый сильный известный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и P-гликопротеина. Такролимус – субстрат CYP3A4 и P-gp с узким терапевтическим окном (целевой trough 5–15 нг/мл). Концентрация такролимуса при сочетании падает в 3–7 раз; риск острого отторжения трансплантата высокий.
Симптомы
Отторжение трансплантата по биохимии и биопсии. Симптомов от снижения такролимуса как таковых нет – ослабление иммуносупрессии скрытно.
Тактика
Сочетания избегают. Для лечения туберкулеза у трансплантированных пациентов выбирают режимы без рифампицина (изониазид + этамбутол + пиразинамид) либо рифабутин (значительно слабее индуцирует CYP3A4). Если рифампицин обязателен – дозу такролимуса эмпирически увеличивают в 2–5 раз с контролем trough каждые 2–3 дня в первые 2 недели и далее раз в неделю.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP1A2 – основной путь метаболизма теофиллина. Концентрация теофиллина в крови падает на 30–50%, бронходилатирующий эффект ослабевает.
Симптомы
Возврат симптомов бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких: одышка, хрипы, потребность в дополнительных дозах β2-агонистов короткого действия.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии дозу теофиллина повышают в 1,5–2 раза с измерением концентрации через 1 неделю. Альтернатива бронходилататора – ингаляционные β2-агонисты длительного действия (формотерол, салметерол) с антихолинергиками.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется флуконазол. Концентрация флуконазола в крови падает на 25%, эффективность противогрибковой терапии снижается.
Симптомы
Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.
Тактика
При сочетании дозу флуконазола повышают на 50–100% с контролем эффективности. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин, без CYP3A4-зависимости).
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин. Концентрация циклоспорина в крови падает на 50–70%, иммуносупрессия теряется, появляется риск отторжения трансплантата.
Симптомы
Симптомы отторжения зависят от органа: лихорадка, боль в области трансплантата, рост креатинина (почка), желтуха (печень), одышка (сердце, легкие). Симптомы появляются через 1–3 недели после старта рифампицина.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива при туберкулезе – рифабутин (слабее индуцирует CYP3A4) с подбором дозы циклоспорина. При вынужденном применении рифампицина – дозу циклоспорина повышают в 2–3 раза с измерением концентрации (C0) 2 раза в неделю.
Источники
Механизм
Рифампицин – самый мощный индуктор фермента CYP3A4 в клинической практике. Концентрация этинилэстрадиола в крови падает на 40–60% уже на 1-й неделе совместного приема. Эффективность комбинированных оральных контрацептивов снижается до уровня случайного эффекта.
Симптомы
Кровотечения между менструациями, пропуск менструации, наступление незапланированной беременности. Симптомов в момент приема пациент не чувствует – проблема выявляется по факту.
Тактика
Гормональную контрацепцию заменяют на негормональную (внутриматочная спираль с медью или барьерные методы) на весь курс рифампицина и еще 4 недели после его окончания. Альтернатива – депо-прогестерон или внутриматочная спираль с левоноргестрелом (CYP3A4-эффект на них минимальный).
Механизм
Рифампицин индуцирует фермент CYP3A4, что умеренно снижает концентрацию бисопролола в крови (бисопролол метаболизируется наполовину через CYP3A4, наполовину почечной экскрецией). Эффект слабее, чем у полностью CYP-зависимых бета-блокаторов.
Симптомы
Постепенный рост артериального давления или возврат симптомов стенокардии через 2–3 недели после старта рифампицина. У пациентов с тахиаритмиями – возврат симптомов.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии дозу бисопролола повышают на 50% с контролем артериального давления и пульса. После окончания рифампицина – постепенно возвращают к исходной (индукция сохраняется еще 2 недели).
Механизм
Рифампицин индуцирует P-гликопротеин в энтероцитах. Биодоступность дигоксина падает на 30%, концентрация снижается – возможна потеря контроля частоты сердечных сокращений при фибрилляции предсердий или ухудшение хронической сердечной недостаточности.
Симптомы
Возврат симптомов основного заболевания: учащение сердцебиения при фибрилляции предсердий, одышка и отеки при хронической сердечной недостаточности. После отмены рифампицина концентрация дигоксина может резко вырасти.
Тактика
При сочетании контролируют концентрацию дигоксина через 2 и 4 недели после старта рифампицина и через 2 недели после его отмены. Дозу дигоксина обычно повышают на 25–50% во время курса рифампицина и возвращают к исходной после окончания. При фибрилляции предсердий обсуждают добавление бета-блокатора (бисопролол, метопролол) для контроля частоты.
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Категория C по FDA. У человека рифампицин применяют при активном туберкулезе во время беременности, поскольку нелеченый ТБ несет больший риск для матери и плода. У новорожденных от матерей на рифампицине в третьем триместре повышен риск послеродовых кровотечений за счет дефицита витамина K – вводят витамин K матери и ребенку. Решение принимают совместно с фтизиатром и акушером-гинекологом.
Рифампицин проникает в грудное молоко в небольших количествах. LactMed относит препарат к совместимым с кормлением при лечении ТБ. У ребенка наблюдают за желтухой и снижением аппетита.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Рифампицин рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Латентная туберкулезная инфекция (уровень доказательности A), Профилактика менингококковой инфекции у контактных лиц (уровень доказательности A), Лекарственно-чувствительный туберкулез (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Рифампицин (≥ 1 из 100): Оранжево-красное окрашивание мочи, слез, пота, мокроты (безвредно, проходит после отмены), Тошнота, дискомфорт в животе, Транзиторное повышение печеночных трансаминаз, Снижение эффективности гормональных контрацептивов. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория C. Категория C по FDA. У человека рифампицин применяют при активном туберкулезе во время беременности, поскольку нелеченый ТБ несет больший риск для матери и плода. У новорожденных от матерей на рифампицине в третьем триместре повышен риск послеродовых кровотечений за счет дефицита витамина K – вводят витамин K матери и ребенку. Решение принимают совместно с фтизиатром и акушером-гинекологом.
Рифампицин проникает в грудное молоко в небольших количествах. LactMed относит препарат к совместимым с кормлением при лечении ТБ. У ребенка наблюдают за желтухой и снижением аппетита.
Рифампицин противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к рифамицинам в анамнезе; Активный гепатит, желтуха в анамнезе на фоне приема рифамицинов; Совместный прием с препаратами, метаболизм которых критически зависит от CYP3A4: ингибиторами протеаз ВИЧ, вораксапаром, симепревиром, апиксабаном/ривароксабаном без коррекции дозы, такролимусом без мониторинга; Порфирия в анамнезе; Тяжелая печеночная недостаточность. Полный список в разделе «Безопасность».
окрашивание мочи и других секретов – нормальный фармакологический эффект, безвредный, проходит за 1-2 дня после отмены.
рифампицин снижает их эффективность ниже надежного порога. Во время курса и 4 недели после – барьерная контрацепция или негормональные методы.
минимальный эффективный курс монотерапии рифампицином при ЛТИ – 4 месяца. Сокращение увеличивает риск активации заболевания и появления устойчивости.