Дигоксин

Механизм

Хинидин ингибирует P-гликопротеин почек и кишечника – клиренс дигоксина падает на 50%. Концентрация растет в 2 раза, риск дигокс-токсичности (брадикардия, AV-блокада, желудочковые аритмии).

Симптомы

Тошнота, рвота, нарушения зрения, брадикардия, AV-блокада в первые 5–7 дней.

Тактика

Дозу дигоксина снижают на 50% при старте хинидина. Уровень в крови контролируют через 5 дней.

Механизм

Амиодарон блокирует транспортер P-гликопротеин в кишечнике и почечных канальцах – основной путь выведения дигоксина. Концентрация дигоксина в крови вырастает в 1,7–2,5 раза. Узкое терапевтическое окно дигоксина превращает любой подъем в риск острой интоксикации.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца – от экстрасистолии до желудочковой тахикардии. У пожилых – спутанность сознания, головокружение. Симптомы появляются через 1–2 недели после старта амиодарона.

Тактика

При старте амиодарона дозу дигоксина снижают на 50% сразу. Концентрацию дигоксина измеряют через 1 неделю (целевой коридор 0,5–0,9 нг/мл при сердечной недостаточности). Калий и магний в крови контролируют ежемесячно: гипокалиемия усиливает токсичность дигоксина.

Механизм

Амфотерицин B вызывает гипокалиемию – она усиливает связывание дигоксина с Na-K-АТФазой кардиомиоцита и потенцирует дигоксиновую токсичность.

Симптомы

Брадикардия, нарушения ритма, желтое зрение.

Тактика

Контроль уровня калия и дигоксина. Заместительная терапия.

Механизм

Аторвастатин немного повышает концентрацию дигоксина в крови: по инструкции дигоксина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), примерно на 22%, площадь под кривой концентрации – на 15%. У дигоксина узкий терапевтический диапазон, поэтому даже такой рост может привести к интоксикации.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца. У пожилых – спутанность сознания.

Тактика

До старта аторвастатина измеряют концентрацию дигоксина в крови, затем снижают дозу дигоксина примерно на 15–30% или реже его принимают и продолжают контроль концентрации (инструкция дигоксина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Кровь на дигоксин берут непосредственно перед очередной дозой или не раньше чем через 6 часов после последней (инструкция дигоксина FDA). Инструкции аторвастатина требуют наблюдать за пациентами, которые принимают дигоксин (инструкции аторвастатина).

Механизм

Аспирин, как и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), уменьшает выведение дигоксина почками, и концентрация дигоксина в крови растет, иногда до токсической (инструкции аспирина 100 и 500 мг). Американская инструкция дигоксина (Управление по контролю качества лекарств США, FDA) связывает это со снижением клубочковой фильтрации и канальцевой секреции под действием НПВП. Салицилаты могут вдобавок усиливать действие дигоксина через потерю калия и магния: при их нехватке сердце чувствительнее к дигоксину (испанская инструкция дигоксина).

Симптомы

Признаки передозировки дигоксина: тошнота, рвота, потеря аппетита, слабость, нарушения зрения с желто-зеленой окраской предметов, нарушения ритма и проводимости сердца, от урежения пульса и блокад до желудочковых аритмий. Риск выше у пожилых, при низкой массе тела, сниженной функции почек, низком калии или магнии.

Тактика

Инструкции аспирина, в том числе препаратов по 100 мг, не рекомендуют сочетать его с дигоксином. Если без сочетания не обойтись, концентрацию дигоксина в крови измеряют при начале, изменении дозы и отмене аспирина (инструкции аспирина 100 и 500 мг). Американская инструкция дигоксина (Управление по контролю качества лекарств США, FDA) при начале, смене дозы или отмене взаимодействующего препарата требует чаще проверять концентрацию дигоксина и признаки передозировки, а вместе с препаратами, которые ухудшают работу почек, дозу дигоксина подбирают индивидуально. Электролиты и функцию почек проверяют периодически: низкий калий и магний повышают риск токсичности дигоксина (инструкция дигоксина FDA).

Механизм

Верапамил ингибирует P-гликопротеин, который выводит дигоксин через почки и кишечник. Концентрация дигоксина в плазме растет на 50–75%. Дигоксин – препарат с узким терапевтическим окном (целевой уровень 0.5–0.9 нг/мл, токсический выше 2). Дополнительно верапамил усиливает брадикардию и атриовентрикулярную блокаду от дигоксина.

Симптомы

Тошнота, рвота, нарушения зрения (желтые ореолы вокруг предметов), брадикардия ниже 50, атриовентрикулярные блокады, желудочковые аритмии.

Тактика

При старте верапамила дозу дигоксина снижают на 30–50% и контролируют уровень через 5–7 дней. Альтернативный антагонист кальция – амлодипин, у него нет ингибирующего действия на P-гликопротеин. У пожилых пациентов комбинации лучше избегать.

Механизм

Инструкция гидрохлоротиазида (AEMPS) выносит сердечные гликозиды отдельным пунктом: вызванные тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия способствуют аритмиям, связанным с дигиталисом. Механизм тот же, что с петлевыми диуретиками, – конкуренция дигоксина и калия за Na+/K+-АТФазу, и инструкция дигоксина называет диуретики среди препаратов, повышающих чувствительность к гликозиду. Та же инструкция тиазида требует скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию до начала лечения.

Симптомы

Тошнота, рвота, отсутствие аппетита, зрение с желтым ореолом, спутанность. На ЭКГ желудочковая экстрасистолия, брадикардия, АВ-блокада. Мышечная слабость и судороги сами по себе указывают на низкий калий еще до дигиталисной картины.

Тактика

Калий и магний до старта тиазида и в динамике. Инструкция требует скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию до начала и отменить гидрохлоротиазид, если гипокалиемия идет с мышечной слабостью, парезом или изменениями на ЭКГ. У пациента на дигоксине калий держат выше 4 ммоль/л: подойдут препарат калия, калийсберегающий диуретик или смена мочегонного.

Механизм

Транспортный белок Р-гликопротеин ограничивает всасывание дигоксина в кишечнике и выводит его через почки и с желчью (инструкция дигоксина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Дилтиазем слабо тормозит этот белок (инструкция дилтиазема). В исследованиях концентрация дигоксина в крови росла примерно на 20%, в двух работах площадь под кривой «концентрация – время» выросла на 46–50%, а в третьей значимого взаимодействия не нашли (инструкции дилтиазема в Испании и США). Второй механизм от концентрации не зависит: оба препарата замедляют проведение через атриовентрикулярный (АВ) узел, и вместе они могут дать брадикардию и АВ-блокаду вплоть до полной (инструкция дигоксина FDA).

Симптомы

Признаки интоксикации дигоксином: потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, головокружение, нарушение цветового зрения с преобладанием желто-зеленого. Со стороны сердца – нарушения ритма и проводимости: атриовентрикулярная (АВ) блокада разной степени, предсердная тахикардия с блокадой, желудочковые экстрасистолы, часто по типу бигеминии, желудочковая тахикардия (инструкция дигоксина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Общее действие обоих препаратов на АВ-узел может урежать пульс и без роста концентрации дигоксина, риск выше у пожилых и при высоких дозах (инструкция дилтиазема).

Тактика

Перед стартом дилтиазема измеряют концентрацию дигоксина в сыворотке. Затем дозу дигоксина снижают примерно на 15–30% или назначают его реже и продолжают следить за концентрацией (инструкция дигоксина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Уровень дигоксина проверяют при начале, смене дозы и отмене дилтиазема, чтобы не получить ни передозировку, ни недостаточный эффект (инструкции дилтиазема в Испании и США). Кровь берут прямо перед очередной дозой дигоксина или не раньше чем через 6 часов после последней. Дозу не меняют по одному анализу без оценки клинической картины (инструкция дигоксина FDA). Оба препарата урежают пульс, поэтому за ним особенно внимательно следят у пожилых и при высоких дозах (инструкция дилтиазема).

Механизм

Дронедарон блокирует кишечный транспортер P-гликопротеин – основной путь всасывания и выведения дигоксина. Концентрация дигоксина в крови растет в 1,7–2,5 раза. Дополнительно дронедарон сам может усиливать сократительный эффект и брадикардию.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца – от экстрасистолии до желудочковой тахикардии. У пожилых – спутанность сознания, головокружение. Симптомы появляются через 1–2 недели сочетания.

Тактика

При старте дронедарона дозу дигоксина снижают вдвое, концентрацию измеряют через 1 неделю. Если синдром синусового узла или AV-проводимости – дигоксин временно отменяют.

Механизм

В выведении дигоксина участвует транспортный белок P-гликопротеин, а кларитромицин этот белок подавляет, поэтому концентрация дигоксина в крови растет (инструкция кларитромицина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) приводит рост площади под кривой концентрации дигоксина на 70% (инструкция дигоксина FDA). У дигоксина узкий терапевтический диапазон, и к отравлению предрасполагают пожилой возраст, малая масса тела, сниженная функция почек, низкий калий или магний и высокий кальций в крови (инструкция дигоксина FDA).

Симптомы

Потеря аппетита, тошнота, рвота, нарушения зрения, нарушения ритма: брадикардия, блокады сердца, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. При этом сочетании после выхода препаратов на рынок отмечали в том числе жизнеугрожающие аритмии.

Тактика

Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит кларитромицин к препаратам, которые повышают концентрацию дигоксина больше чем на 50%, и для них рекомендует измерить концентрацию дигоксина до начала лечения, снизить дозу дигоксина примерно на 30–50% или реже его давать и продолжать контроль (инструкция дигоксина FDA). Концентрацию дигоксина внимательно отслеживают весь курс кларитромицина (инструкция кларитромицина): после выхода препаратов на рынок у части пациентов на этом сочетании отмечали признаки отравления дигоксином, включая жизнеугрожающие аритмии (инструкция кларитромицина). При начале и отмене кларитромицина контроль концентрации дигоксина усиливают (инструкция дигоксина FDA). При признаках отравления измеряют концентрацию дигоксина и прерывают прием или меняют дозу (инструкция дигоксина FDA).

Механизм

Аддитивное замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости и снижение частоты сердечных сокращений. У пациентов с фибрилляцией предсердий это синергический контроль желудочкового ответа (часть стандарта), у пациентов без фибрилляции – риск брадикардии и АВ-блокады.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени, удлинение интервала PR. У пожилых – быстрая утомляемость, слабость.

Тактика

Сочетание оправдано у пациентов с фибрилляцией предсердий и сохранной/сниженной фракцией выброса. Пульс и ЭКГ контролируют через 1 и 4 недели. При пульсе ниже 50 или АВ-блокаде II степени дозу метопролола снижают; при сохранении симптомов – дигоксин временно отменяют.

Механизм

Пропафенон ингибирует P-гликопротеин почек. Концентрация дигоксина растет на 50-75%.

Симптомы

Тошнота, желтое зрение, брадикардия.

Тактика

Дозу дигоксина снижают на 50%, контроль уровня через 5 дней.

Механизм

Спиронолактон снижает выведение дигоксина и удлиняет его период полувыведения, поэтому концентрация дигоксина в крови растет (инструкция спиронолактона), по данным инструкции дигоксина – примерно на 25%. Спиронолактон и его метаболиты также могут искажать анализ на дигоксин, если метод с ними взаимодействует (инструкции спиронолактона).

Симптомы

Тошнота, рвота, потеря аппетита, спутанность сознания, нарушение цветового зрения с желто-зелеными ореолами вокруг источников света, нарушения ритма сердца, например бигеминия и атриовентрикулярная блокада.

Тактика

До старта спиронолактона измеряют концентрацию дигоксина в крови методом, на который спиронолактон не влияет. Затем дозу дигоксина снижают примерно на 15–30% или реже его принимают и продолжают контроль концентрации: так требуют инструкции дигоксина и спиронолактона, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). Испанская инструкция спиронолактона требует осторожности при этом сочетании (инструкция спиронолактона). Спиронолактон повышает калий, поэтому калий и функцию почек проверяют до старта и регулярно во время лечения (инструкция спиронолактона).

Механизм

Тикагрелор тормозит P-гликопротеин, который выводит дигоксин. Пиковая концентрация дигоксина растет на 75%, площадь под кривой – на 28%, остаточная концентрация – примерно на 30%, у отдельных людей вдвое.

Симптомы

Тошнота, желтое зрение, брадикардия.

Тактика

До старта тикагрелора измеряют концентрацию дигоксина в сыворотке. Затем дозу дигоксина снижают примерно на 15–30% или назначают его реже и продолжают следить за концентрацией (инструкция дигоксина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Уровень дигоксина проверяют при начале приема тикагрелора и при каждой смене его дозы (инструкция тикагрелора FDA). Клиническое и лабораторное наблюдение при этом сочетании требует и инструкция тикагрелора, одобренная Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Тикагрелор сам может вызывать паузы желудочкового ритма и брадикардию, поэтому с препаратами, урежающими ритм, его назначают с осторожностью (инструкция тикагрелора EMA). Кровь на дигоксин берут прямо перед очередной дозой или не раньше чем через 6 часов после последней (инструкция дигоксина FDA).

Механизм

Фуросемид усиливает выведение калия и магния с мочой. Дигоксин и калий конкурируют за одно и то же место связывания на Na+/K+-АТФазе: падает калий – растет доля заблокированного насоса, и прежняя концентрация дигоксина в крови дает больший эффект. Инструкция дигоксина (AEMPS) говорит об этом прямо: препараты, вызывающие гипокалиемию или внутриклеточный дефицит калия, среди них некоторые диуретики, соли лития и кортикостероиды, повышают чувствительность к дигоксину. Сам фуросемид концентрацию гликозида не меняет, меняется электролитный фон.

Симптомы

Тошнота, рвота, потеря аппетита и зрительные нарушения с желтым или зеленым ореолом раньше любых сердечных симптомов. Дальше брадикардия, АВ-блокада, желудочковая экстрасистолия, у пожилых спутанность. Симптомы появляются при калии ниже 3,5 ммоль/л, в том числе при концентрации дигоксина внутри терапевтического диапазона.

Тактика

Калий и магний до старта пары, через 1-2 недели и дальше периодически, а при рвоте, диарее или жаре раньше. Если у пациента на дигоксине калий падает ниже 4 ммоль/л, его восполняют препаратом калия или калийсберегающим диуретиком. Магний восполняют при уровне ниже 0,7 ммоль/л: без него гипокалиемия не корректируется. Концентрацию дигоксина читают вместе с калием – нормальное значение на фоне низкого калия интоксикацию не исключает.

Механизм

Циклоспорин подавляет белок-переносчик P-гликопротеин и уменьшает выведение дигоксина (инструкция циклоспорина). Дигоксин выводят почки, поэтому нефротоксичность циклоспорина тоже может задерживать его в крови (инструкции обоих препаратов). В инструкции циклоспорина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), описывают тяжелую интоксикацию дигоксином уже в первые дни после старта циклоспорина. Насколько вырастет концентрация, заранее неизвестно. В инструкции дигоксина FDA величину эффекта называют неясной.

Симптомы

Тошнота, рвота, потеря аппетита, слабость, спутанность сознания. Нарушения зрения: нечеткость, желто-зеленая окраска предметов, ореолы вокруг источников света. Нарушения ритма: желудочковые экстрасистолы, часто по типу бигеминии, атриовентрикулярная блокада, предсердная тахикардия с блокадой. Пожилой возраст, низкая масса тела, сниженная функция почек и нарушения электролитов повышают риск интоксикации (инструкция дигоксина).

Тактика

Сочетание допускают только при плотном контроле. По инструкции циклоспорина пациента внимательно наблюдают, чтобы рано заметить признаки интоксикации дигоксином, а затем снижают дозу дигоксина или отменяют его. В инструкции циклоспорина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), предписывают контролировать концентрацию дигоксина в крови. Концентрацию измеряют до старта циклоспорина, затем продолжают контроль и снижают дозу дигоксина, если концентрация растет (инструкция дигоксина FDA). Кровь берут непосредственно перед очередной дозой дигоксина или не раньше чем через 6 часов после последней (инструкция дигоксина FDA). Циклоспорин может повреждать почки и повышает риск гиперкалиемии, поэтому функцию почек и калий проверяют часто (инструкция циклоспорина). Электролиты и креатинин у пациентов, принимающих дигоксин, контролируют периодически и без этого сочетания (инструкция дигоксина).

Механизм

Азитромицин подавляет белок-переносчик P-гликопротеин (инструкция азитромицина). Дигоксин – субстрат этого белка в кишечнике и почках, и его концентрация в крови может расти (инструкции обоих препаратов). Есть и второй путь: примерно у каждого десятого пациента кишечные бактерии разрушают 40% принятой дозы дигоксина и больше. Некоторые антибиотики подавляют эти бактерии, и кишечник всасывает больше дигоксина (инструкция дигоксина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Концентрация растет постепенно, по мере накопления дигоксина.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца. У пожилых – спутанность сознания.

Тактика

Концентрацию дигоксина в крови измеряют до начала азитромицина, затем продолжают контроль и снижают дозу дигоксина, если концентрация растет (инструкция дигоксина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Во время курса азитромицина и после него следят за состоянием пациента и, возможно, за уровнем дигоксина (инструкция азитромицина). Кровь берут непосредственно перед очередной дозой дигоксина или не раньше чем через 6 часов после последней (инструкция дигоксина FDA). У пожилых, у пациентов с низкой массой тела, сниженной функцией почек или нарушениями электролитов риск интоксикации выше, их контролируют особенно внимательно (инструкция дигоксина FDA).

Механизм

При приеме алпразолама концентрация дигоксина в крови растет, чаще у пациентов старше 65 лет (инструкции алпразолама в Испании и США). Инструкция дигоксина тоже называет алпразолам среди препаратов, которые повышают уровень дигоксина в сыворотке. Насколько сильно растет концентрация и за счет чего, документы не уточняют: инструкция дигоксина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), относит алпразолам к группе с неясной величиной эффекта. У дигоксина узкий терапевтический диапазон (инструкция дигоксина FDA), поэтому даже такой рост может закончиться интоксикацией.

Симптомы

Признаки интоксикации дигоксином: потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, головокружение, нарушения зрения, чаще всего искажение цветового восприятия с желто-зеленым оттенком. Со стороны сердца – нарушения ритма и проводимости: желудочковые экстрасистолы, часто по типу бигеминии, предсердная тахикардия с блокадой, атриовентрикулярная блокада вплоть до полной, желудочковая тахикардия (инструкции дигоксина). Сам алпразолам дает сонливость и мышечную слабость, у пожилых с риском падений (инструкция алпразолама).

Тактика

Сочетание не запрещено, но его ведут по уровню дигоксина. Инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует измерить концентрацию дигоксина в сыворотке до старта алпразолама, затем часто проверять концентрацию и признаки интоксикации и при необходимости снижать дозу дигоксина. Ту же схему инструкция дигоксина FDA требует при старте, смене дозы и отмене любого препарата, который с ним взаимодействует. Инструкция алпразолама в Испании требует следить за признаками интоксикации дигоксином, особенно у пациентов старше 65 лет. На фоне дигоксина периодически проверяют электролиты и креатинин сыворотки (инструкция дигоксина). Пожилым алпразолам начинают с меньшей дозы (инструкция алпразолама).

Механизм

Аддитивная брадикардия и замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости. Используется при фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности для контроля частоты желудочкового ответа.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений. При сочетании с дополнительными антигипертензивными – брадикардия (пульс ниже 60 в минуту).

Тактика

Сочетание – стандартная тактика при фибрилляции предсердий с быстрым желудочковым ответом и сердечной недостаточности. Пульс и ЭКГ контролируют через 1 и 4 недели. При пульсе ниже 50 в минуту или АВ-блокаде II степени – коррекция дозы.

Механизм

Зверобой – мощный индуктор изофермента CYP3A4 (а также CYP2C9 и P-гликопротеина). Через 1–2 недели приема он ускоряет распад препарата Дигоксин и снижает его концентрацию в крови, ослабляя действие.

Симптомы

Снижение концентрации дигоксина через индукцию P-гликопротеина, ослабление контроля ритма и симптомов сердечной недостаточности.

Тактика

Избегать сочетания. При необходимости контроль концентрации дигоксина и клинического ответа.

Механизм

Рифампицин индуцирует P-гликопротеин в энтероцитах. Биодоступность дигоксина падает на 30%, концентрация снижается – возможна потеря контроля частоты сердечных сокращений при фибрилляции предсердий или ухудшение хронической сердечной недостаточности.

Симптомы

Возврат симптомов основного заболевания: учащение сердцебиения при фибрилляции предсердий, одышка и отеки при хронической сердечной недостаточности. После отмены рифампицина концентрация дигоксина может резко вырасти.

Тактика

При сочетании контролируют концентрацию дигоксина через 2 и 4 недели после старта рифампицина и через 2 недели после его отмены. Дозу дигоксина обычно повышают на 25–50% во время курса рифампицина и возвращают к исходной после окончания. При фибрилляции предсердий обсуждают добавление бета-блокатора (бисопролол, метопролол) для контроля частоты.

Механизм

Телмисартан умеренно подавляет P-гликопротеин в кишечнике. AUC дигоксина растет на 20–50%, что может приводить к симптомам интоксикации, особенно у пожилых и при хронической болезни почек.

Симптомы

Тошнота, рвота, потеря аппетита, спутанность сознания, желто-зеленый ореол вокруг источников света, нарушения ритма (бигеминия, AV-блокада). У пожилых и при хронической болезни почек симптомы возникают раньше.

Тактика

При старте телмисартана концентрацию дигоксина контролируют через 1–2 недели. При выраженной хронической болезни почек (клиренс ниже 50 мл/мин) дозу дигоксина снижают на 25%. У пожилых пациентов целевой уровень – 0,5–0,8 нг/мл. Альтернатива – лозартан или валсартан с меньшим эффектом на P-гликопротеин.

Механизм

У 10–15% пациентов часть дигоксина метаболизирует кишечная флора (преимущественно Eubacterium lentum) до неактивных продуктов. Ципрофлоксацин подавляет эту флору – концентрация дигоксина у таких пациентов растет на 30–80%, что повышает риск интоксикации.

Симптомы

Тошнота, рвота, потеря аппетита, спутанность сознания, желто-зеленый ореол вокруг источников света, нарушения ритма (бигеминия, AV-блокада). У пожилых и при хронической болезни почек симптомы возникают раньше.

Тактика

При коротком курсе ципрофлоксацина (5–7 дней) большинству пациентов коррекция не требуется. У пожилых и при хронической болезни почек контролируют концентрацию дигоксина через 5–7 дней после старта антибиотика. При признаках интоксикации дозу снижают на 25%. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (минимальное влияние на кишечную флору).