Кларитромицин

Механизм

CYP3A4 ингибирование – бромокриптин растет 4-5 раз.

Симптомы

Инфаркт миокарда, инсульт.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме. Инструкция кларитромицина сообщает об удлинении QT и риске желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне макролидов, в том числе кларитромицина. Инструкция галоперидола сообщает об удлинении QT, желудочковых аритмиях и внезапной смерти; риск выше при высоких дозах и высокой концентрации в крови. Есть и второй механизм: кларитромицин – сильный ингибитор фермента CYP3A4 (инструкция кларитромицина), а галоперидол частично выводится через этот фермент, хотя основные пути его распада другие. С ингибиторами CYP3A4 концентрация галоперидола может расти на 20–40%, в отдельных случаях до 100%, и вместе с ней растет риск удлинения QT (инструкция галоперидола).

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) пациент сам не чувствует. Возможны сердцебиение, головокружение, обмороки. Опасное осложнение – желудочковая тахикардия типа «пируэт», которая может перейти в фибрилляцию желудочков (инструкция кларитромицина). Риск выше при низком калии или магнии, ишемической болезни сердца, тяжелой сердечной недостаточности, нарушениях проводимости и выраженной брадикардии (инструкции кларитромицина и галоперидола).

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция галоперидола запрещает его вместе с препаратами, которые удлиняют интервал QT, и прямо называет кларитромицин (инструкция галоперидола). Инструкция кларитромицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует избегать его у пациентов, которые принимают препараты, удлиняющие QT (инструкция кларитромицина FDA). Испанская инструкция кларитромицина противопоказывает его при низком калии или магнии и при удлинении QT в анамнезе (инструкция кларитромицина). Азитромицин, эритромицин, левофлоксацин и моксифлоксацин инструкция галоперидола тоже запрещает. Перед стартом галоперидола снимают электрокардиограмму (ЭКГ), а низкий калий и магний исправляют до начала лечения; при удлинении корригированного интервала QT (QTc) дозу галоперидола снижают, а при QTc выше 500 мс его отменяют (инструкция галоперидола).

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4 – дигидроэрготамин накапливается в 5-10 раз. Fatal ergotism.

Симптомы

Ишемия конечностей, инфаркт миокарда.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Печень разрушает домперидон в основном ферментом CYP3A4, а кларитромицин сильно подавляет этот фермент (инструкции домперидона и кларитромицина). По опытам в лаборатории, препараты, которые заметно подавляют фермент CYP3A4, повышают концентрацию домперидона в крови. Исследований с кларитромицином и цифр в инструкциях нет. Оба препарата и сами удлиняют интервал QT на электрокардиограмме, поэтому риск аритмии растет двумя путями: через концентрацию домперидона и через сложение эффектов на сердце (инструкция домперидона).

Симптомы

Главный риск – нарушения ритма: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и пируэтная тахикардия (инструкция кларитромицина). В эпидемиологических исследованиях домперидон связали с тяжелыми желудочковыми аритмиями и внезапной сердечной смертью. Риск был выше у людей старше 60 лет, при дозе больше 30 мг в сутки и при одновременном приеме препаратов, удлиняющих QT, или ингибиторов фермента CYP3A4 (инструкция домперидона). Приступ аритмии ощущается как внезапное сильное сердцебиение, головокружение или обморок.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкции кларитромицина и домперидона, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). В инструкции кларитромицина домперидон стоит в списке противопоказанных поименно, а в инструкции домперидона кларитромицин приводят как пример сильных ингибиторов фермента CYP3A4, с которыми домперидон противопоказан (AEMPS). Из антибиотиков группы макролидов домперидон с осторожностью сочетают только с азитромицином и рокситромицином, а с кларитромицином не сочетают (инструкция домперидона). Каждый из двух препаратов сам противопоказан при удлиненном интервале QT и при низком калии или магнии, домперидон еще и при брадикардии и застойной сердечной недостаточности (инструкции кларитромицина и домперидона). Домперидон назначают в самой низкой эффективной дозе, взрослым не больше 30 мг в сутки и обычно не дольше недели (инструкция домперидона). Если во время лечения домперидоном появились признаки аритмии, его отменяют, а пациента заранее просят как можно скорее сообщать о любых симптомах со стороны сердца (инструкция домперидона).

Механизм

Кларитромицин – сильный ингибитор CYP3A4 и сам удлиняет QT. Дронедарон выводится через CYP3A4 и тоже удлиняет QT. Двойной механизм: концентрация дронедарона вырастает в 4 раза + аддитивное удлинение QT. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает сильные ингибиторы CYP3A4.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антибиотика – азитромицин (минимальный CYP3A4-эффект и более слабый QT-эффект) или доксициклин по чувствительности.

Механизм

Ивабрадин распадается в печени и кишечнике под действием только одного фермента, CYP3A4 (цитохром P450 3A4), а кларитромицин сильно подавляет этот фермент (инструкции ивабрадина и кларитромицина). При совместном приеме концентрация ивабрадина в крови растет, а высокая концентрация грозит чрезмерной брадикардией (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Своих цифр для кларитромицина в документах нет. Известны цифры для других сильных ингибиторов: кетоконазол в дозе 200 мг раз в день и макролидный антибиотик джозамицин в дозе 1 г два раза в день увеличивали среднюю экспозицию ивабрадина в плазме в 7–8 раз (инструкция ивабрадина, EMA). Второй механизм связан с интервалом QT: кларитромицин сам удлиняет QT, а урежение пульса ивабрадином может усилить это удлинение и привести к тяжелой аритмии (инструкции кларитромицина и ивабрадина, EMA).

Симптомы

Чрезмерная брадикардия: пульс в покое ниже 50 ударов в минуту, головокружение, усталость, низкое давление (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Возможны остановка синусового узла и блокада сердца (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) может стать длиннее, и тогда возможна тяжелая желудочковая аритмия, в том числе пируэтная тахикардия (инструкции ивабрадина и кларитромицина). Риск выше у тех, кто принимает и другие препараты, удлиняющие QT (инструкция ивабрадина, FDA).

Тактика

Сочетание противопоказано с обеих сторон: в инструкции ивабрадина кларитромицин стоит среди сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (цитохром P450 3A4), с которыми ивабрадин нельзя принимать (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разделы 4.3 и 4.5), а в инструкции кларитромицина ивабрадин стоит среди противопоказанных препаратов (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3 и 4.5). По американской инструкции ивабрадина сильные ингибиторы CYP3A4 тоже противопоказаны, и кларитромицин там в числе примеров (Управление по контролю качества лекарств США (FDA), разделы 4 и 7.1). Поэтому на время курса кларитромицина выбирают другой антибиотик или прерывают ивабрадин (вывод из противопоказания в обеих инструкциях), а срока возврата ивабрадина после кларитромицина в документах нет. При выборе антибиотика учитывают, что эритромицин внутрь, джозамицин и телитромицин с ивабрадином тоже противопоказаны, а препаратов, удлиняющих интервал QT, с ним избегают (инструкция ивабрадина, EMA, разделы 4.3–4.5). Сам кларитромицин противопоказан при удлинении QT в анамнезе и при низком калии или магнии (инструкция кларитромицина, AEMPS, 4.3), а при клинически значимой брадикардии его избегают (инструкция кларитромицина, FDA, 5.2). Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют и следят за пульсом и электрокардиограммой (ЭКГ): при пульсе в покое ниже 50 ударов в минуту или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают, а если брадикардия сохраняется, ивабрадин отменяют (инструкция ивабрадина, EMA, 4.2 и 4.4). Тяжелую брадикардию лечат в специализированном отделении: если она нарушает кровообращение, внутривенно вводят бета-стимуляторы, например изопреналин, а если этого мало, ставят временную электрокардиостимуляцию (инструкция ивабрадина, EMA, 4.9). Перед повторным стартом ивабрадина пульс в покое измеряют несколько раз, по ЭКГ или суточному мониторированию, и при пульсе ниже 70 ударов в минуту препарат не начинают (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4).

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма кветиапина. Концентрация кветиапина в крови растет в 6 раз. Усиливается седация, ортостатическая гипотензия, QT-эффект.

Симптомы

Выраженная седация, заторможенность, ортостатическая гипотензия с обмороками при вставании. Тахикардия, удлинение интервала QT. У пожилых – риск падений и переломов.

Тактика

По инструкции AEMPS к кветиапину сочетание с ингибиторами CYP3A4, включая кларитромицин, противопоказано. FDA вместо запрета снижает дозу кветиапина в 6 раз с контролем ЭКГ. Альтернатива антибиотика – азитромицин или доксициклин, они почти не влияют на CYP3A4. Альтернатива антипсихотика без зависимости от CYP3A4 – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Колхицин выводится через печеночный фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин. Кларитромицин блокирует и фермент, и транспортер. Концентрация колхицина в крови вырастает в несколько раз. Узкое терапевтическое окно делает любое повышение клинически опасным. FDA Colcrys содержит предупреждение в черной рамке о фатальной токсичности.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) или печеночной недостаточностью – сочетание не назначают. При сохранной функции почек и печени – колхицин 0,3 мг через день и не более 5 дней. Альтернатива антибиотика – азитромицин (минимальное взаимодействие).

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4 – ловастатин (sensitive substrate) растет в 8 раз. Риск рабдомиолиза.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Комбинация противопоказана. На время курса заменить ловастатин на правастатин или розувастатин.

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4 (повышает метадон) + сам удлиняет QT. Двойной риск torsades de pointes у пациента на ОЗТ.

Симптомы

Удлинение QT выше 500 мс, синкопе.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – азитромицин.

Механизм

Кларитромицин – сильный ингибитор CYP3A4. Пимозид метаболизируется CYP3A4 на 80%, при совместном приеме концентрация растет в 5–7 раз. FDA Orap Section 4 strict contraindication – риск удлинения QT, torsades de pointes и внезапной сердечной смерти.

Симптомы

В первые 3–7 дней: сердцебиение, головокружение, синкопе. На ЭКГ – QTc выше 500 мс, желудочковые экстрасистолы, в тяжелых случаях torsades de pointes с переходом в фибрилляцию желудочков.

Тактика

Комбинация противопоказана. При инфекции у пациента на пимозиде выбирают азитромицин (нет ингибирования CYP3A4) либо другой класс антибиотика (амоксициллин при типичной пневмонии). Если кларитромицин необходим – пимозид отменяют на весь курс и возобновляют через 7 дней после последней дозы.

Механизм

Кишечник и печень разрушают ранолазин в основном ферментом CYP3A4, а кларитромицин сильно подавляет этот фермент. Цифр для самой пары в инструкциях нет, ориентир – кетоконазол 200 мг два раза в день, тоже сильный ингибитор CYP3A4. Он увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) ранолазина в 3,0–3,9 раза. Вместе с концентрацией ранолазина растут его дозозависимые побочные эффекты и удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Кларитромицин сам удлиняет интервал QT, а в инструкции ранолазина предупреждают, что при сочетании с такими препаратами риск желудочковых аритмий теоретически выше.

Симптомы

Избыток ранолазина вызывает головокружение, тошноту и рвоту, а при высокой концентрации – двоение в глазах, вялость, спутанность сознания и обмороки. При передозировке ранолазина внутрь наблюдали падение давления, редкий пульс, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сильную дрожь, шаткую походку и галлюцинации. Кларитромицин тоже удлиняет интервал QT, и у пациентов, принимающих кларитромицин, сообщали о пируэтной тахикардии и смертельных исходах.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция кларитромицина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS; инструкция ранолазина, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA; инструкция ранолазина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Дозового условия в этих документах нет, запрет касается любой дозы обоих препаратов. Ранолазин назначают при стабильной стенокардии (инструкция ранолазина, EMA). При ишемической болезни сердца пользу кларитромицина взвешивают против редкого риска аритмии, инфаркта и сердечно-сосудистой смерти (инструкция кларитромицина, AEMPS), а также роста общей смертности через год и более после курса (инструкция кларитромицина FDA). Кларитромицин противопоказан при низком калии или магнии в крови и при удлинении интервала QT или желудочковых аритмиях в прошлом (инструкция кларитромицина, AEMPS). Если пациент все же принял оба препарата и появились головокружение, рвота, двоение в глазах или обморок, его внимательно наблюдают и лечат симптоматически (инструкция ранолазина, EMA), по показаниям – с непрерывной записью электрокардиограммы (инструкция ранолазина FDA).

Механизм

Симвастатин на 98% выводится через печеночный фермент CYP3A4. Кларитромицин этот фермент сильно блокирует, и концентрация симвастатина в крови вырастает в 10 и более раз. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах, потемнение мочи, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Первые признаки появляются через 3–7 дней совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. На время курса кларитромицина симвастатин временно отменяют либо переводят пациента на правастатин или розувастатин – эти статины метаболизируются другим путем и взаимодействия не дают. Если симвастатин нельзя отменить, выбирают альтернативный антибиотик: азитромицин или препарат другой группы по чувствительности.

Механизм

Кларитромицин – strong CYP3A4 inhibitor. Тикагрелор растет в 5 раз.

Симптомы

Кровотечения.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – азитромицин (нет ингибирования CYP3A4).

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4 – концентрация цизаприда растет в 5-7 раз. Известная фатальная комбинация, основная причина изъятия цизаприда с рынка в 2000 году.

Симптомы

Torsades de pointes, внезапная сердечная смерть.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Кларитромицин – макролид, и его собственная ficha técnica ставит в противопоказания прием других препаратов, связанных с удлинением QT. Ficha técnica циталопрама относит к противопоказаниям сам факт лечения препаратом, способным удлинить интервал QT, без перечня исключений. Кларитромицин подавляет CYP3A4 – минорный путь метаболизма циталопрама, поэтому к аддитивному QT добавляется небольшой рост концентрации антидепрессанта.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica циталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Запрет стоит в обеих инструкциях, поэтому курс антибиотика планируют так, чтобы он не пересекался с антидепрессантом. Для эрадикации H. pylori и респираторных инфекций схемы без макролида существуют.

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4 и P-gp. Эверолимус растет в 5+ раз – тяжелая иммуносупрессия, пневмонит, нефротоксичность.

Симптомы

Одышка, рост креатинина, цитопения.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – азитромицин.

Механизм

Печень разрушает элетриптан в основном ферментом CYP3A4, а кларитромицин сильно подавляет этот фермент. По инструкции кларитромицина, он может повышать концентрацию препаратов, которые разрушает этот фермент, и усиливать или продлевать их побочные эффекты. Исследований самой пары в инструкциях нет, ориентир – эритромицин, антибиотик той же группы макролидов. В дозе 1000 мг он увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) элетриптана в 3,6 раза и удлинил период полувыведения с 4,6 до 7,1 часа, а кетоконазол 400 мг увеличил AUC в 5,9 раза. Элетриптан, как другие триптаны, может вызвать спазм коронарных артерий, а в испытаниях с дозы 60 мг давление после него ненадолго поднималось.

Симптомы

Стеснение, боль или давление в груди, горле, шее и челюсти после элетриптана бывают часто и обычно не связаны с сердцем, но могут быть признаком спазма коронарных артерий. В первые часы после приема триптанов сообщали об инфаркте миокарда, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, иногда у людей без известной болезни сердца. Редко давление резко поднимается, вплоть до гипертонического криза. Спазм других артерий дает боль в животе с кровавым поносом при ишемии кишечника или синдром Рейно, а после триптанов описывали инсульт и кровоизлияние в мозг.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция элетриптана, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Элетриптан не применяют вместе с кларитромицином и другими сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (инструкция элетриптана, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Элетриптан не принимают как минимум 72 часа после последней дозы кларитромицина (инструкция элетриптана FDA). Если элетриптан все же приняли во время лечения кларитромицином и появились боль или стеснение в груди, похожие на ишемию сердца, новые дозы не принимают и сердце обследуют (инструкция элетриптана, AEMPS). При нарушениях ритма элетриптан отменяют, а давление во время лечения контролируют (инструкция элетриптана FDA). При признаках спазма других артерий, например боли в животе с кровью в стуле или побелевших холодных пальцах, следующую дозу дают только после того, как спазм исключили (инструкция элетриптана FDA).

Механизм

Эплеренон распадается в основном через фермент CYP3A4 (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 5.2), а кларитромицин по его собственной инструкции – сильный ингибитор этого фермента (инструкция кларитромицина, AEMPS, раздел 4.3). По той же инструкции кларитромицин может поднимать концентрацию препаратов, которые разрушает фермент CYP3A, и усиливать или продлевать их действие и побочные эффекты (инструкция кларитромицина, AEMPS, раздел 4.5). Своих цифр по эплеренону с кларитромицином в инструкциях нет, ориентир – кетоконазол, другой сильный ингибитор CYP3A4: при 200 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) эплеренона выросла на 441%, то есть в 5,4 раза (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 12.3). Эплеренон блокирует минералокортикоидные рецепторы, поэтому избыток препарата усиливает задержку калия и снижение давления, а при передозировке скорее всего будут гипотензия или гиперкалиемия (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.9). Эплеренон на кларитромицин не влияет: по инструкции он не подавляет основные ферменты CYP и P-гликопротеин (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5).

Симптомы

Главная опасность – гиперкалиемия: по инструкции эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA) ее риск растет даже с умеренными ингибиторами фермента CYP3A4, а кларитромицин в той же инструкции стоит среди сильных (разделы 4 и 5.1). Высокий калий дает мышечную слабость, брадикардию и нарушения ритма вплоть до остановки сердца, а на электрокардиограмме (ЭКГ) – высокие зубцы T и широкий комплекс QRS. Низкое давление дает головокружение и обмороки, особенно при вставании (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.8 и 4.9). Риск гиперкалиемии выше у пожилых, при сниженной функции почек, диабете и одновременном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4).

Тактика

Сочетание противопоказано: эплеренон не назначают пациентам, которые принимают сильные ингибиторы фермента CYP3A4, и кларитромицин назван в этом списке прямо (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.3 и 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 4). В инструкциях кларитромицина эплеренона нет, а препараты, которые разрушает фермент CYP3A, с ним советуют назначать с осторожностью (AEMPS, раздел 4.5; FDA, раздел 7). Запрет из инструкций эплеренона от этого не меняется. Потолок эплеренона 25 мг в сутки касается только слабых и умеренных ингибиторов CYP3A4, из макролидов туда входит эритромицин (инструкция эплеренона, AEMPS, разделы 4.2 и 4.5; FDA, разделы 2.4 и 7.1); на кларитромицин этот потолок не распространяется, и снижение дозы запрет не снимает. Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют, а калий и креатинин проверяют сразу: калий контролируют при любом изменении дозы эплеренона, а калий и креатинин после добавления даже умеренного ингибитора CYP3A4 – в течение 3–7 дней (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4; FDA, раздел 2.3). При калии 6,0 ммоль/л и выше эплеренон отменяют (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.2).

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4. Эрготамин метаболизируется CYP3A4 исключительно, концентрация растет в 10+ раз. Fatal ergotism: ишемия пальцев, инфаркт миокарда, инсульт. FDA boxed warning.

Симптомы

В первые 1–3 дня: онемение и побледнение пальцев, боль в конечностях, в тяжелых случаях гангрена. Описаны летальные случаи.

Тактика

Комбинация противопоказана. При мигрени у пациента на кларитромицине – заменить эрготамин на триптан после окончания курса либо использовать парацетамол при остром приступе.

Механизм

Кларитромицин – макролид, и его собственная ficha técnica ставит в противопоказания прием других препаратов, связанных с удлинением QT. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами. Кларитромицин подавляет CYP3A4 – минорный путь метаболизма эсциталопрама, так что к аддитивному QT добавляется небольшой рост концентрации антидепрессанта.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Запрет стоит в обеих инструкциях, поэтому курс антибиотика планируют так, чтобы он не пересекался с антидепрессантом. Для эрадикации H. pylori и респираторных инфекций схемы без макролида существуют.

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 2–3 раза, эффект усиливается и удлиняется.

Симптомы

Пролонгированная седация, заторможенность, головокружение, нарушение координации. Риск падений и переломов у пожилых пациентов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.

Тактика

На время курса кларитромицина дозу алпразолама снижают вдвое. Альтернатива антибиотика – азитромицин или доксициклин (минимальное влияние на CYP3A4). Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам, оксазепам.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT, и их действие на сердце складывается: растет риск желудочковой тахикардии типа «пируэт» (инструкция амиодарона). Кларитромицин подавляет фермент CYP3A4, который участвует в выведении амиодарона, поэтому концентрация амиодарона в крови может расти (инструкция амиодарона). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) указывает и обратный эффект: амиодарон тормозит выведение макролидов, кроме азитромицина (инструкция амиодарона FDA). Организм выводит амиодарон очень медленно, и взаимодействия с ним сохраняются несколько месяцев после отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сердцебиение, головокружение, обмороки. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при низком калии или магнии в крови, выраженной брадикардии, ишемической болезни сердца и у пожилых.

Тактика

Сочетания избегают. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует не назначать кларитромицин пациентам, которые принимают антиаритмики III класса, в том числе амиодарон (инструкция кларитромицина FDA). Инструкция амиодарона FDA рекомендует избегать вместе с ним некоторых макролидов как препаратов, которые удлиняют интервал QT и тормозят выведение амиодарона (инструкция амиодарона FDA). Во время лечения амиодароном советуют избегать ингибиторов фермента CYP3A4 (инструкция амиодарона). Препараты, удлиняющие QT, в том числе кларитромицин, сочетают с амиодароном только после тщательной оценки пользы и риска для конкретного пациента и под контролем интервала QT (инструкция амиодарона). Кларитромицин противопоказан при удлинении интервала QT или желудочковых аритмиях в анамнезе и при низком калии или магнии в крови (инструкция кларитромицина). Взаимодействие возможно и в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона (инструкция амиодарона).

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 и сам удлиняет QT. Концентрация амитриптилина в крови растет, аддитивный QT-риск.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – азитромицин или доксициклин (минимальное влияние на CYP3A4 и QT). Альтернатива трициклического антидепрессанта при нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Кларитромицин – сильный ингибитор фермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Концентрация аторвастатина в плазме растет в 4–5 раз, а вместе с ней риск рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью. Запрета в инструкциях нет. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) ограничивает аторвастатин 20 мг в сутки на время приема кларитромицина. В инструкции AEMPS советуют по возможности избегать сочетания, а если оно неизбежно, снижать стартовую и максимальную дозу статина.

Симптомы

Через 5–10 дней: боли в мышцах, особенно бедер и плечевого пояса, темная моча, повышение креатинфосфокиназы выше 10 норм, рост креатинина.

Тактика

На время курса кларитромицина (обычно 7–14 дней) аторвастатин временно отменяют либо снижают дозу до 10–20 мг в сутки. Альтернатива: заменить кларитромицин на азитромицин – он не тормозит фермент CYP3A4.

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 – основной путь печеночного метаболизма будесонида. Системная концентрация будесонида при пероральном или ингаляционном применении растет в 4–8 раз. Описаны случаи синдрома Кушинга и адреналовой недостаточности.

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия (синдром Кушинга). При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности с гипотензией и слабостью.

Тактика

При коротком курсе кларитромицина (5–7 дней) дозу будесонида временно снижают вдвое. При длительной терапии – альтернатива антибиотика (азитромицин, доксициклин) или замена будесонида на флутиказон/мометазон с меньшей CYP3A4-зависимостью.

Механизм

Кларитромицин тормозит P-гликопротеин (P-gp), транспортер, который выводит дабигатран. Когда здоровые добровольцы принимали кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, площадь под кривой концентрации дабигатрана выросла примерно в 1,19 раза. Пиковая концентрация выросла в 1,15 раза (инструкция EMA). Сам по себе прирост небольшой. Но торможение P-gp и сниженная функция почек – два главных фактора, от которых растет концентрация дабигатрана (инструкция FDA), и их действие складывается.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При клиренсе креатинина 50 мл/мин и выше дозу дабигатрана не меняют. При фибрилляции предсердий дозу не меняют и при клиренсе 30–50 мл/мин. В инструкции FDA кларитромицин стоит в списке ингибиторов P-gp, которым коррекция дозы не нужна. По инструкции FDA сочетание не применяют в двух случаях. Первый – клиренс ниже 50 мл/мин, если дабигатран принимают для лечения или профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Второй – клиренс 15–30 мл/мин при фибрилляции предсердий. Клиренс считают по формуле Кокрофта – Голта до начала курса. На время курса следят за признаками кровотечения и анемии, особенно при сниженной функции почек (инструкция EMA). Если сочетание не подходит, берут антибиотик, которого нет среди ингибиторов P-gp в инструкции дабигатрана.

Механизм

В выведении дигоксина участвует транспортный белок P-гликопротеин, а кларитромицин этот белок подавляет, поэтому концентрация дигоксина в крови растет (инструкция кларитромицина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) приводит рост площади под кривой концентрации дигоксина на 70% (инструкция дигоксина FDA). У дигоксина узкий терапевтический диапазон, и к отравлению предрасполагают пожилой возраст, малая масса тела, сниженная функция почек, низкий калий или магний и высокий кальций в крови (инструкция дигоксина FDA).

Симптомы

Потеря аппетита, тошнота, рвота, нарушения зрения, нарушения ритма: брадикардия, блокады сердца, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. При этом сочетании после выхода препаратов на рынок отмечали в том числе жизнеугрожающие аритмии.

Тактика

Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит кларитромицин к препаратам, которые повышают концентрацию дигоксина больше чем на 50%, и для них рекомендует измерить концентрацию дигоксина до начала лечения, снизить дозу дигоксина примерно на 30–50% или реже его давать и продолжать контроль (инструкция дигоксина FDA). Концентрацию дигоксина внимательно отслеживают весь курс кларитромицина (инструкция кларитромицина): после выхода препаратов на рынок у части пациентов на этом сочетании отмечали признаки отравления дигоксином, включая жизнеугрожающие аритмии (инструкция кларитромицина). При начале и отмене кларитромицина контроль концентрации дигоксина усиливают (инструкция дигоксина FDA). При признаках отравления измеряют концентрацию дигоксина и прерывают прием или меняют дозу (инструкция дигоксина FDA).

Механизм

Дизопирамид разрушается в печени ферментом CYP3A4, а кларитромицин этот фермент подавляет, поэтому концентрация дизопирамида в крови растет. Оба препарата удлиняют интервал QT, и их действие на сердце складывается.

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сердцебиение, обмороки, желудочковая тахикардия типа «пируэт». После выхода препаратов на рынок при этом сочетании сообщали и об эпизодах гипогликемии: потливость, дрожь, голод, спутанность сознания.

Тактика

Сочетания избегают. В инструкции дизопирамида макролиды, которые подавляют фермент CYP3A4, отнесены к нерекомендуемым сочетаниям (инструкция дизопирамида). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует не назначать кларитромицин пациентам на антиаритмиках класса IA, в том числе на дизопирамиде (инструкция кларитромицина FDA). Кларитромицин противопоказан при удлинении интервала QT или желудочковых аритмиях в анамнезе и при низком калии или магнии в крови (инструкция кларитромицина). Если без сочетания не обойтись, во время совместного приема регулярно снимают электрокардиограмму, следят за концентрацией дизопирамида в крови и за уровнем глюкозы (инструкция кларитромицина). Дизопирамид отменяют, если интервал QT или комплекс QRS удлиняются больше чем на 25% (инструкция дизопирамида). Калий в крови контролируют и при необходимости корректируют (инструкция дизопирамида).

Механизм

Фермент CYP3A4 разрушает метилпреднизолон в печени, а кларитромицин этот фермент подавляет. При сочетании с кларитромицином наблюдали значительный рост концентрации метилпреднизолона в крови (инструкция метилпреднизолона). Вместе с концентрацией растет риск системных побочных эффектов глюкокортикоида (инструкция метилпреднизолона).

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия (синдром Кушинга). При длительном сочетании и резкой отмене – риск надпочечниковой недостаточности с гипотензией и слабостью.

Тактика

Сочетания избегают, если польза не перевешивает риск системных побочных эффектов глюкокортикоида: так инструкция метилпреднизолона формулирует правило для всех ингибиторов фермента CYP3A4, а кларитромицин в ней назван отдельно среди препаратов, которые значительно повышают концентрацию метилпреднизолона (инструкция метилпреднизолона). Если сочетание нужно, пациента весь курс кларитромицина внимательно наблюдают на системные побочные эффекты глюкокортикоида (инструкция метилпреднизолона, инструкция кларитромицина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) при препаратах, которые тормозят выведение метилпреднизолона, советует подбирать его дозу так, чтобы избежать стероидной токсичности (инструкция метилпреднизолона FDA).

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4 – концентрация пимавансерина растет в 2-3 раза. Дополнительное QT-удлинение.

Симптомы

Удлинение QT, головокружение, периферические отеки.

Тактика

Дозу пимавансерина снижают до 10 мг/сут. Лучше – азитромицин.

Механизм

Двойной блокатор фермента CYP3A4 (кларитромицин + ритонавир). Концентрации обоих препаратов в крови растут, плюс аддитивное удлинение QT.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика без CYP3A4-блокады – азитромицин или доксициклин. Если кларитромицин необходим – ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса, дозу кларитромицина не повышают.

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4. Рифабутин растет в 2.5 раза – повышенный риск увеита, особенно у пациентов с MAC-инфекцией.

Симптомы

Боль в глазу, светобоязнь, снижение зрения.

Тактика

Дозу рифабутина снижают до 300 мг/сут (стандарт 450 мг). Регулярный осмотр окулиста.

Механизм

Ферменты цитохрома P450 почти не участвуют в разрушении розувастатина, поэтому инструкция розувастатина не ожидает взаимодействий через эти ферменты. Исследований розувастатина с кларитромицином в инструкциях нет. Инструкция розувастатина называет антибиотики-макролиды среди препаратов, с которыми у других статинов чаще встречались миозит и миопатия, а инструкция кларитромицина сообщает о случаях рабдомиолиза у пациентов, которые принимали кларитромицин со статинами.

Симптомы

Необъяснимая боль, слабость или судороги в мышцах, особенно с недомоганием или температурой, рост креатинкиназы в анализе крови (инструкция розувастатина). При рабдомиолизе моча темнеет и может пострадать функция почек.

Тактика

Инструкция кларитромицина требует осторожности при его сочетании с любыми статинами и наблюдения за признаками миопатии. Если без совместного приема не обойтись, статин назначают в самой низкой зарегистрированной дозе (инструкция кларитромицина), у розувастатина это 5 мг. Та же инструкция предлагает рассмотреть статин, который не зависит от фермента CYP3A4, например флувастатин. Пациента просят сразу сообщать о необъяснимой боли, слабости или судорогах в мышцах. При таких жалобах проверяют креатинкиназу; если она выше верхней границы нормы более чем в 5 раз или мышечные симптомы тяжелые и мешают каждый день, розувастатин отменяют (инструкция розувастатина).

Механизм

Главный путь выведения силденафила – фермент CYP3A4 (инструкция силденафила). Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) относит кларитромицин к более сильным ингибиторам этого фермента и ожидает при нем рост содержания силденафила в крови примерно в 7 раз (инструкция силденафила для легочной гипертензии, EMA). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) предупреждает, что при высокой концентрации силденафила возможны падение давления, обморок и длительная эрекция (инструкция силденафила FDA).

Симптомы

Резкое падение артериального давления: головокружение, обморок. Приапизм – болезненная эрекция длительностью более 4 часов, требующая экстренной помощи. Усиление зрительных нарушений (цианопсия) и шума в ушах.

Тактика

Сочетания избегают: Управление по контролю качества лекарств США (FDA) не рекомендует назначать силденафил вместе с кларитромицином (инструкция кларитромицина FDA), а при легочной артериальной гипертензии – вместе с любыми сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (инструкция силденафила для легочной гипертензии FDA). Если силденафил при легочной гипертензии все же нужен на время курса кларитромицина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендует снизить дозу до 20 мг один раз в сутки (инструкция силденафила для легочной гипертензии, EMA). При эректильной дисфункции у пациентов, которые принимают ингибиторы фермента CYP3A4, рассматривают начальную дозу 25 мг (инструкции силденафила EMA и FDA), а принимают силденафил не чаще одного раза в сутки (инструкция силденафила, EMA). Инструкция кларитромицина тоже советует рассмотреть снижение дозы силденафила (инструкция кларитромицина). Пациента предупреждают: при эрекции дольше 4 часов нужна срочная медицинская помощь (инструкция силденафила, EMA).

Механизм

Сиролимус выводится через фермент CYP3A4 в кишечнике и печени и через белок-переносчик P-гликопротеин. Кларитромицин сильно блокирует CYP3A4, поэтому концентрация сиролимуса в крови растет. В ficha técnica сиролимуса (Rapamune) кларитромицин стоит среди сильных ингибиторов, с которыми сочетание не рекомендуют. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в инструкции к сиролимусу требует его избегать. Цифр прироста для этой пары в инструкциях нет. Для кетоконазола, другого сильного ингибитора CYP3A4, ficha técnica сиролимуса приводит рост площади под фармакокинетической кривой (AUC) в 10,9 раза.

Симптомы

Рост креатинина, тромбоцитопения, гепатит в первые 5–7 дней.

Тактика

Сочетания избегают. Кларитромицин заменяют антибиотиком с меньшим влиянием на сиролимус, чаще азитромицином, если спектр подходит. Если без кларитромицина не обойтись, по ficha técnica сиролимуса остаточную концентрацию сиролимуса в крови измеряют во время совместного приема и после отмены кларитромицина, дозу сиролимуса подбирают по результату. Состояние пациента и функцию почек проверяют в те же сроки. Схему ведет трансплантолог.

Механизм

Такролимус – иммуносупрессант после пересадки органов, его выводит фермент CYP3A4 в печени и кишечнике. Кларитромицин сильно блокирует CYP3A4. По ficha técnica такролимуса уровень препарата при сильном ингибиторе CYP3A4 растет быстро и резко, уже за 1–3 дня и даже после немедленного снижения дозы, а общая экспозиция может вырасти больше чем в 5 раз. Узкий терапевтический диапазон делает такой подъем опасным, в инструкции среди последствий – нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

В ficha técnica такролимуса рекомендуют избегать сочетания, поэтому сначала ищут замену кларитромицину: чаще азитромицин, если спектр подходит. Если без кларитромицина не обойтись, схему ведет трансплантолог. По инструкции оценивают пропуск дозы такролимуса в день первой дозы кларитромицина, а на следующий день возобновляют прием в сниженной дозе по концентрации в крови. Остаточную концентрацию такролимуса, перед очередной дозой, измеряют до старта, часто с первых дней сочетания, при отмене кларитромицина и после нее, потому что эффект держится еще несколько дней. Креатинин и интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) контролируют в те же сроки.

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма тамсулозина. Концентрация тамсулозина в крови растет, появляется ортостатическая гипотензия.

Симптомы

Резкое падение артериального давления при вставании, обмороки, головокружение. У пожилых – риск падений и переломов.

Тактика

На время курса кларитромицина дозу тамсулозина временно снижают вдвое или используют альтернативу: финастерид/дутастерид (CYP3A4-зависимость минимальна). Альтернатива антибиотика – азитромицин или доксициклин.

Механизм

В выведении циклоспорина участвует фермент CYP3A4, а кларитромицин этот фермент подавляет. Кларитромицин примерно вдвое повышает содержание циклоспорина в крови (инструкция циклоспорина). Избыток циклоспорина повреждает почки и повышает давление (инструкция циклоспорина).

Симптомы

Рост креатинина и мочевины в крови, повышение артериального давления, тремор, головная боль, повышение калия в крови.

Тактика

Во время курса кларитромицина дозу циклоспорина подбирают по его концентрации в крови. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит кларитромицин к препаратам, которые повышают концентрацию циклоспорина, и считает коррекцию дозы по концентрации обязательной, когда препарат заметно меняет уровень циклоспорина (инструкция циклоспорина FDA). У пациентов после трансплантации концентрацию циклоспорина определяют часто, особенно в начале и после отмены кларитромицина, и при необходимости меняют дозу (инструкция циклоспорина). У пациентов без трансплантации чаще проверяют функцию почек и следят за побочными эффектами циклоспорина (инструкция циклоспорина).

Механизм

Двойная макролидная терапия – удвоение QT-эффекта и дублирующая антибактериальная активность без клинического обоснования.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание не назначают. Выбирают один макролид: азитромицин при инфекциях верхних дыхательных путей и хламидиозе (короткий курс), кларитромицин при инфекциях H. pylori и атипичной пневмонии. При выборе обращают внимание на профиль взаимодействий (кларитромицин – сильный ингибитор CYP3A4).

Механизм

Кларитромицин подавляет фермент CYP3A4 – путь выведения амлодипина, поэтому концентрация амлодипина в крови растет, а с ней и риск гипотензии (инструкция амлодипина). Точной цифры для этой пары в инструкциях нет. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) ожидает, что кларитромицин как сильный ингибитор фермента поднимет концентрацию амлодипина больше, чем дилтиазем, при котором она растет на 60% (инструкция амлодипина FDA). Концентрация кларитромицина при этом тоже может расти (инструкция кларитромицина). У пожилых эффект сочетания сильнее (инструкция амлодипина).

Симптомы

Снижение артериального давления: головокружение при вставании, обморок. Возможны отеки голеней (характерно для амлодипина), приливы крови к лицу, тахикардия (рефлекторная).

Тактика

Сочетание допустимо, но с осторожностью из-за риска гипотензии (инструкция кларитромицина). Во время курса кларитромицина наблюдают за давлением и самочувствием пациента и при необходимости снижают дозу амлодипина (инструкция амлодипина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует ориентироваться на признаки гипотензии и отеки, когда решают, нужна ли коррекция дозы (инструкция амлодипина FDA). Внимательнее наблюдают пожилых: у них эффект сочетания сильнее (инструкция амлодипина), и большинство сообщений об остром повреждении почек при сочетании кларитромицина с такими блокаторами кальциевых каналов касается пациентов 65 лет и старше (инструкция кларитромицина FDA).

Механизм

Часть апиксабана организм выводит через фермент CYP3A4 и транспортный белок P-гликопротеин, и кларитромицин подавляет оба пути. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не относит кларитромицин к препаратам, которые сильно подавляют оба пути сразу: при приеме по 500 мг дважды в сутки площадь под кривой концентрации апиксабана выросла в 1,6 раза, пиковая концентрация – в 1,3 раза, а при кетоконазоле – в 2 и 1,6 раза (инструкция апиксабана, EMA). Чем выше концентрация апиксабана, тем выше риск кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов 75 лет и старше, при хронической болезни почек, кровотечениях в прошлом, анемии и при одновременном приеме антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов или системных глюкокортикоидов.

Тактика

Сочетание допустимо с осторожностью. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не требует менять дозу апиксабана при ингибиторах, которые не подавляют сильно оба пути его выведения, и называет среди них кларитромицин (инструкция апиксабана, EMA). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже не требует коррекции дозы при кларитромицине (инструкция апиксабана FDA). Осторожность нужна прежде всего у пациентов с высоким риском кровотечения (инструкция кларитромицина). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует особую осторожность при приеме нескольких препаратов и при двух и более факторах риска, например возраст 75 лет и старше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом (EHRA 2021). При таком сочетании факторов сначала оценивают, можно ли выбрать антикоагулант или антибиотик с меньшим взаимодействием (EHRA 2021). Пациента наблюдают на признаки кровотечения, при тяжелом кровотечении апиксабан отменяют (инструкция апиксабана, EMA).

Механизм

Кларитромицин входит в число ингибиторов ферментов, которые тормозят распад варфарина в печени и усиливают его противосвертывающее действие с риском кровотечения (инструкция варфарина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит кларитромицин к ингибиторам фермента CYP3A4, который участвует в выведении одного из двух изомеров варфарина (инструкция варфарина FDA). При этом сочетании возможны тяжелые кровотечения и значительный рост международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени (инструкция кларитромицина).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки и точечные кровоизлияния на коже, кровь в моче, черный стул, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо при частом контроле свертывания крови. Международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время часто проверяют весь курс кларитромицина (инструкция кларитромицина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует внимательно следить за МНО при начале и отмене любого антибиотика (инструкция варфарина FDA). Европейское общество кардиологов (ESC) относит макролиды к препаратам, при которых МНО у пациентов на антагонистах витамина К контролируют особенно тщательно (ESC 2024). Дозу варфарина подбирают по МНО (инструкция варфарина). Пациента просят сообщать о любых признаках кровотечения (инструкция варфарина FDA).

Механизм

Главный фермент, который разрушает карбамазепин в печени, – CYP3A4, а кларитромицин его подавляет, поэтому концентрация карбамазепина в крови растет (инструкция карбамазепина). В клинических исследованиях прирост был умеренным, но статистически значимым (инструкция кларитромицина). Взаимодействие идет и в обратную сторону: карбамазепин ускоряет распад кларитромицина, и концентрация антибиотика может оказаться ниже терапевтической (инструкция кларитромицина).

Симптомы

Головокружение, сонливость, неустойчивая походка, двоение в глазах, тошнота. Со стороны антибиотика – слабый ответ на лечение инфекции из-за низкой концентрации кларитромицина.

Тактика

Сочетание допустимо под контролем. Пока пациент принимает оба препарата, следят за концентрацией карбамазепина в крови и при необходимости меняют его дозу (инструкция карбамазепина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже советует внимательно контролировать концентрацию карбамазепина и допускает коррекцию дозы (инструкция карбамазепина FDA). При высокой концентрации карбамазепина возникают головокружение, сонливость, шаткая походка и двоение в глазах (инструкция карбамазепина). Кларитромицин вместе с карбамазепином назначают с осторожностью: эффективность антибиотика может снизиться (инструкция кларитромицина).

Механизм

Метопролол метаболизируется преимущественно CYP2D6, кларитромицин клинически значимо CYP2D6 не блокирует. Эффект на концентрацию метопролола минимальный. Аддитивная брадикардия возможна за счет прямого действия кларитромицина на проводящую систему сердца.

Симптомы

Брадикардия, головокружение, утомляемость. Симптомы появляются при курсе кларитромицина у пожилых и при сопутствующей хронической сердечной недостаточности.

Тактика

При коротком курсе кларитромицина (7–14 дней) у пациентов с нормальной частотой сердечных сокращений коррекция не требуется. У пожилых и при AV-блокаде I степени в анамнезе ЭКГ контролируют через неделю. При длительной терапии кларитромицином (например, при инфекции Mycobacterium avium complex) альтернатива антибиотика – азитромицин (минимальный эффект на ЧСС).

Механизм

Инструкция метформина кларитромицин не называет, и точка риска другая: метформин выводится почками в неизмененном виде, а его инструкция предупреждает о лактоацидозе при падении функции почек. Инфекция с лихорадкой, рвотой или поносом обезвоживает и снижает фильтрацию, поэтому опасность идет от самого заболевания, а не от антибиотика.

Симптомы

Тошнота, рвота, боль в животе, глубокое частое дыхание, мышечные судороги, сонливость: так начинается лактоацидоз, и его принимают за саму инфекцию. Кларитромицин дает металлический привкус и желудочный дискомфорт, а это другое.

Тактика

Метформин продолжают, пока человек нормально ест и пьет. При рвоте, поносе или высокой лихорадке, когда напиться не получается, его временно отменяют и возвращают после восстановления питья и функции почек, как инструкция предписывает для исследований с йодным контрастом.

Механизм

Часть ривароксабана организм выводит через фермент CYP3A4 и транспортный белок P-гликопротеин. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) считает кларитромицин сильным ингибитором фермента и умеренным ингибитором P-гликопротеина: при приеме по 500 мг дважды в сутки площадь под кривой концентрации ривароксабана выросла в 1,5 раза, пиковая концентрация – в 1,4 раза (инструкция ривароксабана, EMA). При тяжелой почечной недостаточности концентрация ривароксабана выше и без взаимодействия, в среднем в 1,6 раза (инструкция ривароксабана, EMA).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов 75 лет и старше, при хронической болезни почек, кровотечениях в прошлом, анемии и при одновременном приеме антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов или системных глюкокортикоидов.

Тактика

Сочетание допустимо с осторожностью. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) считает взаимодействие клинически незначимым для большинства пациентов, но возможно значимым у пациентов высокого риска (инструкция ривароксабана, EMA). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) особых мер не требует (инструкция ривароксабана FDA). Осторожность нужна прежде всего при высоком риске кровотечения (инструкция кларитромицина) и при сниженной функции почек: пациентам с почечной недостаточностью, которые принимают препараты, повышающие концентрацию ривароксабана, его назначают с осторожностью (инструкция ривароксабана, EMA), а Европейское общество кардиологов (ESC) выделяет кларитромицин именно при нарушенной функции почек (ESC 2024). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует особую осторожность при приеме нескольких препаратов и при двух и более факторах риска, например возраст 75 лет и старше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом; при таком сочетании факторов сначала оценивают, можно ли выбрать антикоагулант или антибиотик с меньшим взаимодействием (EHRA 2021). Пациента наблюдают на признаки кровотечения, при тяжелом кровотечении ривароксабан отменяют (инструкция ривароксабана, EMA).

Механизм

Кларитромицин тормозит выведение теофиллина ферментами печени, и концентрация теофиллина в крови растет (инструкция теофиллина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) оценивает прирост в среднем в 25% (инструкция теофиллина FDA), инструкция кларитромицина называет его умеренным, но статистически значимым (инструкция кларитромицина). У теофиллина узкий терапевтический диапазон: при концентрации выше 20 мкг/мл нежелательные реакции учащаются и становятся тяжелее (инструкция теофиллина FDA).

Симптомы

Тошнота, тахикардия, тремор, бессонница, ажитация. При концентрации выше 30 мг/л – судороги и желудочковые аритмии.

Тактика

Сочетание допустимо под контролем. Инструкция теофиллина относит кларитромицин к препаратам, при которых растет риск передозировки теофиллина, и требует наблюдать таких пациентов (инструкция теофиллина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует измерять концентрацию теофиллина в крови, когда кларитромицин добавляют или отменяют (инструкция теофиллина FDA), особенно при высоких дозах теофиллина или исходной концентрации у верхней границы терапевтического диапазона (инструкция кларитромицина FDA). Терапевтический диапазон – 10–20 мкг/мл (инструкция теофиллина). При необходимости дозу теофиллина снижают (инструкция кларитромицина). Пациента просят сообщить о тошноте, рвоте, стойкой головной боли, бессоннице или учащенном сердцебиении (инструкция теофиллина FDA). Если дозу теофиллина снижали, после отмены кларитромицина ее возвращают, иначе концентрация теофиллина упадет (инструкция теофиллина FDA).