Варфарин

Механизм

Варфарин действует двумя стереоизомерами: S-варфарин (в 5 раз активнее) и R-варфарин. Амиодарон сильно блокирует фермент CYP2C9, через который выводится S-варфарин, и в меньшей степени CYP3A4 – путь R-варфарина. Концентрация активной формы растет, МНО (международное нормализованное отношение, показатель свертываемости крови) повышается в 2–4 раза. Эффект развивается медленно: 1–7 недель – из-за длинного периода полувыведения амиодарона.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях развиваются желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения с летальным исходом – такие случаи описаны при МНО выше 10.

Тактика

Сочетание допустимо при невозможности замены амиодарона на другой антиаритмик. Дозу варфарина эмпирически снижают на 30–50% сразу при добавлении амиодарона. МНО контролируют каждые 3–5 дней в первый месяц, далее каждые 2 недели. После отмены амиодарона взаимодействие сохраняется еще несколько недель – дозу варфарина в этот период возвращают к исходной постепенно.

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), апиксабан напрямую ингибирует фактор Xa. Два разных механизма антикоагуляции суммируются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. При переводе с варфарина на апиксабан – варфарин отменяют, ждут снижения международного нормализованного отношения (МНО) ниже 2,0, начинают апиксабан. При обратном переключении – апиксабан и варфарин принимают вместе с контролем МНО, апиксабан отменяют при МНО выше 2,0.

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, дабигатран – прямой ингибитор тромбина. Два разных механизма антикоагуляции, аддитивный риск кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. Перевод с варфарина на дабигатран: отменить варфарин, дождаться МНО ниже 2,0, начать дабигатран. Обратный переход: при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин начинают варфарин за 3 дня до отмены дабигатрана; при клиренсе 30–50 – за 2 дня; ниже 30 – за 1 день.

Механизм

Капецитабин повышает МНО в 4 раза и более через CYP2C9 ингибирование – EMA Xeloda Section 4.4 boxed warning.

Симптомы

Тяжелые кровотечения в первые недели курса.

Тактика

Контроль МНО каждые 3-4 дня. Замена на низкомолекулярный гепарин предпочтительна.

Механизм

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов, удлиняет время кровотечения и повреждает слизистую желудка; по инструкции он чаще других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в эквивалентных дозах вызывает тяжелые желудочно-кишечные осложнения. НПВП усиливают действие дикумаринов, к которым относится варфарин, на время кровотечения, а при одновременном приеме варфарина и НПВП риск тяжелого желудочно-кишечного кровотечения выше, чем у каждого препарата по отдельности.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанские инструкции кеторолака (таблетки 10 мг, раствор 30 мг/мл) запрещают его пациентам, которые получают антикоагулянты-дикумарины, а варфарин относится к ним (инструкции кеторолака). Инструкция оригинального кеторолака (Торадол) относит антикоагулянты к сочетаниям, которые не рекомендует, и требует максимальной осторожности с варфарином (инструкция Торадола). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) допускает такую терапию только с крайней осторожностью, после взвешивания пользы и риска и под тщательным наблюдением (инструкция кеторолака FDA). Если пациент уже получил кеторолак, при подозрении на желудочно-кишечное кровотечение его сразу отменяют (инструкции кеторолака), а при назначении и отмене любого препарата на фоне варфарина международное нормализованное отношение (МНО) контролируют особенно строго (инструкция варфарина).

Механизм

Миконазол тормозит ферменты печени CYP2C9 и CYP3A4 (инструкции миконазола), а варфарин разрушают именно они: фермент CYP2C9 – более активный S-изомер, ферменты CYP1A2 и CYP3A4 – R-изомер (инструкция варфарина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). По инструкции варфарина FDA, торможение этих ферментов увеличивает концентрацию варфарина и международное нормализованное отношение (МНО). Миконазол стоит еще и в списке препаратов, которые вытесняют варфарин из связи с белками плазмы и усиливают его действие (инструкция варфарина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Сила эффекта зависит от того, сколько миконазола попадает в кровь: после 60 мг геля для полости рта пиковая концентрация в плазме 31–49 нг/мл, после вагинальной свечи 1200 мг – около 10–12 нг/мл, а из крема всасывается меньше 1% дозы (инструкции миконазола, AEMPS). Период полувыведения миконазола после геля – 20–25 часов (инструкция геля миконазола, AEMPS).

Симптомы

Риск – кровотечения: кровь в моче или стуле, черный дегтеобразный стул, обильные менструации, мелкие точечные кровоизлияния на коже, много синяков, долгое кровотечение из порезов, кровоточивость десен, носовые кровотечения (инструкция варфарина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Кровотечение может проявиться и болью в голове, груди, животе или мышцах, головокружением, одышкой, затруднением дыхания или глотания, отеком без видимой причины, слабостью, падением давления или шоком (инструкция варфарина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). При сочетании варфарина с гелем миконазола для полости рта сообщали о кровотечениях, в том числе смертельных (инструкция геля миконазола, AEMPS), а после кремов, вагинальных и оральных форм миконазола – о кровотечениях и синяках (инструкция буккальных таблеток миконазола, FDA).

Тактика

Варфарин противопоказан вместе с миконазолом системного действия и с гелем миконазола для полости рта (инструкция варфарина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS), противопоказание с варфарином есть и в инструкции самого геля (AEMPS). Для кремов и спрея с миконазолом для кожи и для вагинальных свечей противопоказания нет: их сочетают с варфарином осторожно, тщательно следят за действием варфарина и подбирают его дозу (инструкции кремов и вагинальных свечей с миконазолом, AEMPS). Пациенту объясняют признаки кровотечения: если они появились, миконазол сразу прекращают и связываются с врачом (те же инструкции). Международное нормализованное отношение (МНО) проверяют чаще, когда начинают или отменяют любой противогрибковый препарат (инструкция варфарина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA), а по испанской инструкции варфарина свертывание строго контролируют при добавлении и отмене любого препарата (AEMPS). Если гель миконазола для полости рта и варфарин все же сочетали, протромбиновое время или другие показатели свертывания контролируют часто и подбирают дозу варфарина (инструкция геля миконазола, AEMPS). При избытке варфарина без кровотечения и МНО ниже 6 варфарин временно отменяют и возобновляют в меньшей дозе по МНО, а при МНО выше 6 без тяжелого кровотечения вводят 0,5 мг витамина K1 капельно за 20–30 минут, если же МНО достигает 10 – 1 мг (инструкция варфарина, AEMPS). При тяжелом кровотечении вводят 10–20 мг витамина K1 медленно капельно за час вместе со свежезамороженной плазмой, цельной кровью или концентратом фактора IX (инструкция варфарина, AEMPS).

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, ривароксабан напрямую ингибирует фактор Xa. Аддитивный антикоагулянтный эффект, риск массивного кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. При переходе с варфарина на ривароксабан – отменить варфарин, дождаться МНО ниже 3,0 и сразу начать ривароксабан. При обратном переходе – принимают вместе с контролем МНО, ривароксабан отменяют при МНО выше 2,0.

Механизм

5-FU ингибирует CYP2C9 (метаболизм S-варфарина) и нарушает синтез витамин-K-зависимых факторов свертывания через прямую миелотоксичность. МНО растет в 2-4 раза за 5-10 дней. Описаны фатальные кровотечения.

Симптомы

Кровотечения из десен, носа, гематурия, кровавый стул в первые 5-10 дней. МНО выше 5.0.

Тактика

По возможности – заменить варфарин на низкомолекулярный гепарин на время химиотерапии. Если варфарин необходим – дозу снижают на 30-50%, контроль МНО еженедельно.

Механизм

Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу и снижает агрегацию тромбоцитов. Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания. Два разных механизма антитромботического действия суммируются. Дополнительно аспирин повреждает слизистую желудка, что повышает риск кровотечения независимо от показателей свертываемости.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Испанская инструкция варфарина противопоказывает его сочетание с высокими дозами аспирина и других салицилатов. Обезболивающие дозы аспирина с варфарином не рекомендуют и назначают, только если другой возможности нет (инструкция аспирина 500 мг). Аспирин добавляют к варфарину осознанно, по показаниям: американская инструкция варфарина (Управление по контролю качества лекарств США, FDA) допускает это при протезах клапанов сердца в зависимости от типа и положения клапана, а у пациентов высокого риска после инфаркта миокарда называет схему варфарин плюс аспирин до 100 мг в сутки. Международное нормализованное отношение (МНО) при таком сочетании контролируют тщательно (инструкция аспирина 100 мг) и следят, нет ли признаков кровотечения (инструкция варфарина FDA). Пациенту объясняют, что аспирин и другие салицилаты, включая безрецептурные, нельзя начинать или отменять без согласования с врачом (инструкция варфарина FDA).

Механизм

Гемфиброзил сильно связывается с белками плазмы и вытесняет из этой связи варфарин, а по данным исследований in vitro еще и подавляет CYP2C9, которым варфарин метаболизируется. Антикоагулянтное действие усиливается.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки от небольших ушибов, кровь в моче и стуле. Опаснее всего внутричерепное кровоизлияние: внезапная головная боль, слабость в конечностях, нарушение речи.

Тактика

Этикетка FDA требует уменьшить дозу варфарина и удерживать протромбиновое время на нужном уровне. МНО измеряют часто, пока показатель не стабилизируется, и повторяют контроль при каждом изменении дозы гемфиброзила.

Механизм

Диклофенак (нестероидное противовоспалительное) подавляет агрегацию тромбоцитов, повреждает слизистую желудка и слабо вытесняет варфарин из связи с альбумином. Аддитивный риск желудочно-кишечного кровотечения независимо от международного нормализованного отношения (МНО).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Длительный прием диклофенака на фоне варфарина избегают. Для анальгезии выбирают парацетамол (до 2 г в сутки коротким курсом). При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием пантопразола.

Механизм

Дулоксетин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз. На фоне варфарина риск кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта возрастает примерно вдвое.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание допустимо, если контролировать свертываемость. Международное нормализованное отношение (МНО) проверяют чаще обычного после старта и после отмены дулоксетина, пока значения не стабилизируются. Пациента предупреждают о признаках кровотечения – синяках без травмы, кровоточивости десен, черном стуле, крови в моче. С нестероидными противовоспалительными средствами и ацетилсалициловой кислотой риск растет еще больше, в инструкции дулоксетина на этот случай требуют осторожности.

Механизм

Зверобой – мощный индуктор изофермента CYP3A4 (а также CYP2C9 и P-гликопротеина). Через 1–2 недели приема он ускоряет распад препарата Варфарин и снижает его концентрацию в крови, ослабляя действие.

Симптомы

Снижение международного нормализованного отношения (МНО), ослабление антикоагуляции, риск тромбоза и тромбоэмболии.

Тактика

Не сочетать. Если зверобой уже принимали, отменить и контролировать МНО, доза варфарина после отмены зверобоя может потребовать снижения.

Механизм

Ибупрофен и варфарин конкурируют за связывание с белками плазмы (альбумином). Свободная фракция варфарина растет, и его антикоагулянтный эффект усиливается. Параллельно ибупрофен временно блокирует агрегацию тромбоцитов и повреждает слизистую желудка – два дополнительных механизма кровотечения. МНО (показатель свертываемости крови) может вырасти умеренно, но риск желудочно-кишечного кровотечения растет независимо от МНО.

Симптомы

Черный или дегтеобразный стул (мелена), рвота с примесью крови или «кофейной гущи», боль в эпигастрии. Из менее тяжелых: кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки. На фоне язвенной болезни в анамнезе риск выше в разы.

Тактика

При необходимости обезболивания у пациента на варфарине выбирают парацетамол (до 2 г в сутки коротким курсом). При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – переходят на селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием ингибитора протонной помпы и с частым контролем МНО. Топические формы НПВС (гели, мази) дают минимальное системное всасывание и допустимы.

Механизм

Карбамазепин – сильный индуктор ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Концентрация варфарина в крови падает на 50–70% за 2–4 недели совместного приема, антикоагулянтный эффект ослабевает.

Симптомы

Снижение МНО ниже целевого диапазона. Растет риск тромбоэмболических событий: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Тактика

После старта карбамазепина МНО контролируют каждые 1–2 недели в течение первого месяца и подбирают дозу варфарина по эффекту (обычно повышают в 1,5–2 раза). При отмене карбамазепина индукция сохраняется еще 2–4 недели, дозу варфарина возвращают постепенно. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, клопидогрел подавляет агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание оправдано только при четких показаниях (например, фибрилляция предсердий плюс коронарный стент). Длительность двойной терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. МНО держат на нижней границе целевого диапазона (2,0–2,5), обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Триметоприм в составе ко-тримоксазола ингибирует CYP2C9. МНО растет на 50-100% за 3-5 дней. Высокий риск кровотечений у пожилых.

Симптомы

Кровотечения из десен, носа, петехии, гематурия в первые 5-10 дней.

Тактика

По возможности – альтернативный антибиотик. Если ко-тримоксазол необходим – дозу варфарина снижают на 30% и контролируют МНО на 3 и 7 день.

Механизм

Тиреоидные гормоны ускоряют катаболизм витамин K-зависимых факторов свертывания. При старте или повышении дозы левотироксина чувствительность к варфарину растет, и международное нормализованное отношение (МНО) повышается через 1–4 недели.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

При старте или эскалации левотироксина МНО контролируют через 1, 2 и 4 недели и подбирают дозу варфарина (обычно снижают на 10–25%). После стабилизации функции щитовидной железы потребность в варфарине стабилизируется.

Механизм

Мелоксикам (нестероидное противовоспалительное с преимущественной активностью к циклооксигеназе-2) подавляет агрегацию тромбоцитов меньше, чем неселективные нестероидные противовоспалительные, но все равно повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск кровотечения умеренно повышается.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При вынужденном применении – минимальная эффективная доза мелоксикама коротким курсом под прикрытием пантопразола. МНО контролируют через 1 неделю. При длительной потребности предпочтительнее целекоксиб или парацетамол.

Механизм

Менахинон такой же витамин K, как филлохинон, только с более долгим периодом полувыведения в плазме. Он антагонизирует варфарину по тому же механизму, а его присутствие в костных комплексах с кальцием и витамином D означает, что в схему он попадает, не воспринимаясь пациентом как витамин K.

Симптомы

Международное нормализованное отношение (МНО) уходит ниже целевого в недели после начала костного комплекса, притом что ни рацион, ни доза варфарина не менялись.

Тактика

Состав любого костного или суставного комплекса проверяют до приема с варфарином: K2 часто стоит мелким шрифтом. Если прием уже идет, разом не бросают, а чаще контролируют МНО, пока решение принимают вместе с врачом.

Механизм

Метронидазол стереоспецифически блокирует фермент CYP2C9, через который выводится S-варфарин. МНО может удвоиться через 3–7 дней совместного приема.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При коротком курсе метронидазола дозу варфарина эмпирически снижают на 20–30%, МНО контролируют через 3–4 дня после начала и через 7 дней после окончания антибиотика. При длительной терапии дозу варфарина подбирают по МНО.

Механизм

Напроксен (нестероидное противовоспалительное) подавляет агрегацию тромбоцитов и повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск желудочно-кишечного кровотечения возрастает многократно, особенно у пожилых пациентов и при язвенной болезни в анамнезе.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Длительный прием напроксена на фоне варфарина избегают. Для анальгезии выбирают парацетамол. При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием пантопразола.

Механизм

Преднизолон (системный глюкокортикоид) повышает уровень фибриногена и факторов свертывания, но также может изменять метаболизм варфарина через ферменты печени. Эффект непредсказуемый: международное нормализованное отношение (МНО) может как падать, так и расти.

Симптомы

При снижении МНО – риск тромбоэмболических событий (тромбоз глубоких вен, инсульт при фибрилляции предсердий). При повышении МНО – кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки, желудочно-кишечное кровотечение (усиленное эрозивным действием глюкокортикоида на слизистую желудка).

Тактика

При старте, эскалации или отмене преднизолона МНО контролируют через 1 неделю и далее каждые 2 недели до стабилизации. Дозу варфарина подбирают по МНО. Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Пропафенон ингибирует CYP2C9 (метаболизм S-варфарина). МНО растет на 25-50%.

Симптомы

Кровотечения из десен, носа, петехии, гематурия в первые 5-10 дней.

Тактика

Контроль МНО через 5-7 дней после старта пропафенона. Доза варфарина обычно снижается на 25%.

Механизм

Рифампицин индуцирует CYP2C9, CYP3A4 и CYP1A2 – все основные пути метаболизма варфарина. Потребность в варфарине растет в 2–3 раза. После отмены рифампицина чувствительность восстанавливается через 2–4 недели, в это время – риск кровотечения если дозу не снизить обратно.

Симптомы

На фоне приема: МНО ниже терапевтического, рост риска тромбоза. После отмены рифампицина: МНО внезапно растет, риск кровотечения.

Тактика

МНО контролируют 2 раза в неделю первые 4 недели после старта рифампицина, дозу варфарина повышают на 25–100% по результату. После отмены рифампицина – частый контроль МНО и обратное снижение дозы.

Механизм

Варфарин работает именно через антагонизм витамину K: блокирует его рециклирование, без которого не активируются факторы II, VII, IX и X. Дать витамин K1 значит напрямую отменить действие препарата. Управление пищевых добавок Национальных институтов здоровья США (NIH ODS) описывает это как серьезное и потенциально опасное взаимодействие и подчеркивает, что решает постоянство: резкие изменения поступления в любую сторону расшатывают международное нормализованное отношение (МНО).

Симптомы

С добавлением витамина K международное нормализованное отношение (МНО) падает ниже целевого и возвращается тромботический риск: боль и отек одной ноги, внезапная одышка, неврологический дефицит. Резкая отмена дает обратное: высокое МНО, кровоточивость десен, синяки, темная моча.

Тактика

Витамин K к терапии варфарином самостоятельно не добавляют. Кто уже принимает, не бросает разом: цель в стабильном поступлении, включая зеленые листовые овощи, с более частым контролем МНО в первые недели после любого изменения. Витамин K1 как антидот при передозировке применяют в стационаре, и к ежедневной добавке это отношения не имеет.

Механизм

Флувоксамин блокирует ферменты CYP2C19 и CYP1A2 – минорные пути выведения варфарина. Международное нормализованное отношение (МНО) повышается через 1–2 недели сочетания. Дополнительно флувоксамин (как СИОЗС) истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При старте флувоксамина МНО контролируют через 1 и 2 недели, далее ежемесячно. При повышении выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 10–20%. Альтернатива антидепрессанта без CYP1A2/CYP2C19-эффекта – сертралин или эсциталопрам с гастропротекцией пантопразолом.

Механизм

Целекоксиб и варфарин вместе сильнее влияют на кровотечение, чем каждый по отдельности (инструкция целекоксиба Управления по контролю качества лекарств США, FDA). На фоне сочетания сообщали о росте протромбинового времени (международного нормализованного отношения, МНО) и о тяжелых, в том числе смертельных, кровотечениях, чаще у пожилых (инструкция целекоксиба). Целекоксиб, как и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сам может вызывать язвы, перфорации и кровотечения в желудке и кишечнике (инструкция целекоксиба).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с варфарином противопоказаны (инструкция варфарина). В обычных дозах целекоксиб сочетают с варфарином с осторожностью (инструкция целекоксиба). Протромбиновое время (международное нормализованное отношение, МНО) тщательно контролируют, особенно в первые дни после начала целекоксиба и при смене его дозы (инструкция целекоксиба), и следят за признаками кровотечения (инструкция целекоксиба Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Риск кровотечения из желудка и кишечника выше у пожилых, при язве или кровотечении в анамнезе, при одновременном приеме аспирина, других НПВП или глюкокортикоидов и при употреблении алкоголя (инструкция целекоксиба). При активной язве или желудочно-кишечном кровотечении целекоксиб противопоказан (инструкция целекоксиба).

Механизм

Европейская монография гинкго указывает, что совместный прием с антикоагулянтами повышает риск кровотечения и что при антикоагулянтной терапии или склонности к кровоточивости продукт принимают только после консультации с врачом. Гинкголиды тормозят фактор активации тромбоцитов, поэтому эффект складывается с варфарином на другой ступени гемостаза.

Симптомы

Синяки от малейших ударов, кровоточивость десен при чистке зубов, повторные носовые кровотечения. С гинкго публикации описывают случаи спонтанных внутричерепных и глазных кровоизлияний. Международное нормализованное отношение (МНО) при этом может оставаться в целевом диапазоне: тромбоцитарный путь этим показателем не измеряется.

Тактика

Сочетания избегают, если врач не назначил его прямо. Монография также советует отменить гинкго за две недели до плановой операции. Если пациент принимает его ради памяти или шума в ушах, полезно знать, что эффективность по этим показаниям спорная, а вот прибавка риска кровотечения к варфарину вполне конкретна.

Механизм

Азитромицин подавляет кишечную микрофлору, синтезирующую витамин K, что повышает международное нормализованное отношение (МНО). Описаны случаи кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше.

Тактика

При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) МНО контролируют через 3–5 дней после начала и через 5 дней после окончания антибиотика. При повышении МНО выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 10–20%. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (минимальное влияние на кишечную флору).

Механизм

Аллопуринол слабо подавляет CYP2C9 и снижает метаболизм S-варфарина (более активного энантиомера). МНО может вырасти на 0,5–1.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

При старте аллопуринола или повышении его дозы МНО контролируют через 1 и 2 недели. При выходе за целевой диапазон варфарин снижают на 10%.

Механизм

Управление пищевых добавок Национальных институтов здоровья США (NIH ODS) описывает два пути: витамин E тормозит агрегацию тромбоцитов и антагонизирует витамин-K-зависимым факторам свертывания. С антикоагулянтами высокие дозы повышают риск кровотечения, особенно при низком поступлении витамина K. Точное клинически значимое количество не установлено, но вероятно превышает 400 МЕ в сутки.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки. Риск выше у того, кто мало ест листовой зелени и самостоятельно принимает витамин E в высокой дозе.

Тактика

Инструкция витамина E в целом советует не принимать 400 МЕ в сутки и больше, кроме отдельных заболеваний. На фоне варфарина большие дозы витамина E, от 300 мг в сутки, могут удлинять протромбиновое время: тогда его контролируют и при необходимости меняют дозу варфарина (инструкция витамина E). Когда витамин E начинают или отменяют, свертываемость проверяют чаще: испанская инструкция варфарина требует строгого контроля коагуляции при начале и отмене любого сопутствующего препарата, а инструкция Управления по контролю качества лекарств США (FDA) – более частого контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Механизм

Амитриптилин метаболизируется через фермент CYP2C9 (минорный путь) – возможна слабая конкуренция с варфарином. Описаны случаи незначительного повышения международного нормализованного отношения (МНО) при добавлении трициклического антидепрессанта.

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. У части пациентов – незначительное повышение МНО на 10–15% через 2–4 недели после старта амитриптилина.

Тактика

После старта амитриптилина МНО контролируют через 2 и 4 недели, далее в обычном режиме. При повышении МНО выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 5–10%. Альтернатива антидепрессанта без CYP2C9-зависимости – сертралин или агомелатин.

Механизм

Амоксициллин может снижать выработку витамина K кишечной флорой – МНО незначительно растет. Эффект обычно умеренный.

Симптомы

МНО выше целевого, единичные кровоточивости.

Тактика

Контроль МНО на 5 день при курсе свыше 5 дней.

Механизм

Американская инструкция варфарина (Управление по контролю качества лекарств США, FDA) относит аторвастатин к ингибиторам фермента CYP3A4, который участвует в выведении R-энантиомера варфарина, поэтому теоретически он может усиливать действие варфарина. На практике в клиническом исследовании у пациентов на длительном приеме варфарина аторвастатин 80 мг в сутки немного укорачивал протромбиновое время, примерно на 1,7 секунды в первые 4 дня, а к 15-му дню показатель вернулся к норме. О клинически значимых взаимодействиях сообщали очень редко (инструкция аторвастатина). Американская инструкция аторвастатина (FDA) тоже называет влияние на протромбиновое время клинически незначимым.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Протромбиновое время, по которому рассчитывают международное нормализованное отношение (МНО), определяют до начала аторвастатина и достаточно часто в начале лечения, пока не убедятся, что значимых изменений нет; дальше контроль идет в обычном для варфарина режиме. При смене дозы или отмене аторвастатина эту схему повторяют (инструкция аторвастатина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже советует тщательно следить за МНО, когда ингибитор фермента CYP3A4 начинают, отменяют или меняют его дозу (инструкция варфарина FDA).

Механизм

Дексаметазон – слабый индуктор CYP3A4 и потенциально слабый блокатор CYP2C9. Влияние на МНО непредсказуемое, обычно слабое: у части пациентов МНО снижается, у части растет.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

При коротких курсах дексаметазона (3–5 дней) специального контроля не требуется. При длительной терапии МНО проверяют через неделю и далее раз в 2 недели. Помимо влияния на МНО, глюкокортикоиды дополнительно повышают риск гастроинтестинального кровотечения через ульцерогенный эффект.

Механизм

Кларитромицин входит в число ингибиторов ферментов, которые тормозят распад варфарина в печени и усиливают его противосвертывающее действие с риском кровотечения (инструкция варфарина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит кларитромицин к ингибиторам фермента CYP3A4, который участвует в выведении одного из двух изомеров варфарина (инструкция варфарина FDA). При этом сочетании возможны тяжелые кровотечения и значительный рост международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени (инструкция кларитромицина).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки и точечные кровоизлияния на коже, кровь в моче, черный стул, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо при частом контроле свертывания крови. Международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время часто проверяют весь курс кларитромицина (инструкция кларитромицина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует внимательно следить за МНО при начале и отмене любого антибиотика (инструкция варфарина FDA). Европейское общество кардиологов (ESC) относит макролиды к препаратам, при которых МНО у пациентов на антагонистах витамина К контролируют особенно тщательно (ESC 2024). Дозу варфарина подбирают по МНО (инструкция варфарина). Пациента просят сообщать о любых признаках кровотечения (инструкция варфарина FDA).

Механизм

Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) вытесняет арахидоновую кислоту в мембране тромбоцита и уводит синтез в сторону тромбоксана A3, куда менее агрегирующего, чем A2. Влияние на время кровотечения реальное, но умеренное и зависит от дозы: проявляется в основном выше 3 г эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислот в сутки, а не при обычной капсуле в 1 г.

Симптомы

Синяки появляются чуть легче, кровотечение после порезов или удаления зуба длится дольше. На обычных дозах добавки большинство пациентов изменений не замечает.

Тактика

Отменять омегу-3 по умолчанию не нужно. Дозу держат стабильной, о приеме сообщают врачу, МНО контролируют в обычном режиме. Если суточная доза выше 3 г или добавляются антиагреганты, сначала пересматривают дозу добавки, а не антикоагулянта. Перед плановой операцией обсуждают с хирургической бригадой.

Механизм

Парацетамол в дозах выше 3 г в сутки более 7 дней повышает МНО на 1–1,5 через подавление функции гепатоцитов и слабое влияние на метаболизм варфарина. Однократный прием 0,5–1 г безопасен.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Парацетамол остается препаратом выбора для обезболивания и снижения температуры на варфарине, но при длительном применении дозу ограничивают 2 г в сутки. При курсах более 4 дней в полной дозе МНО проверяют через неделю и при повышении выше целевого диапазона варфарин снижают на 10%.

Механизм

Сложный механизм. Ритонавир блокирует фермент CYP3A4, но одновременно индуцирует CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19 (длительный эффект). Чистый эффект на варфарин варьирует: у части пациентов международное нормализованное отношение (МНО) растет, у других – падает.

Симптомы

При росте международного нормализованного отношения (МНО) – кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле. При снижении МНО – риск тромбоэмболических событий (тромбоз глубоких вен, инсульт при фибрилляции предсердий).

Тактика

Сочетание допустимо, если чаще контролировать свертываемость. В инструкции ритонавира, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), советуют в начале совместного приема часто проверять международное нормализованное отношение (МНО). Европейская инструкция ритонавира требует контролировать показатели свертывания и при противовирусной дозе ритонавира, и при малой дозе, которой усиливают другие ингибиторы протеазы. Дозу варфарина подбирают по МНО. Испанская инструкция варфарина требует строгого контроля свертываемости и при добавлении, и при отмене сопутствующего препарата, поэтому после отмены ритонавира МНО тоже проверяют чаще (инструкция варфарина).

Механизм

Сертралин, как и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), нарушает работу тромбоцитов и сам по себе повышает риск кровотечений, от синяков и носовых кровотечений до опасных для жизни (инструкция сертралина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Вместе с варфарином эти риски складываются (инструкция сертралина FDA). Еще сертралин в дозе 200 мг в сутки немного, но статистически значимо удлиняет протромбиновое время; в редких случаях это меняет международное нормализованное отношение (МНО) (инструкция сертралина).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание допустимо под контролем. Протромбиновое время (международное нормализованное отношение, МНО) тщательно контролируют, когда сертралин начинают или отменяют (инструкция сертралина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже советует тщательно следить за МНО у пациентов на варфарине (инструкция сертралина FDA) и за признаками кровотечения (инструкция варфарина FDA). Особая осторожность нужна, если у пациента были нарушения свертываемости или кровотечения (инструкция сертралина). Пациента предупреждают о повышенном риске кровотечений и просят говорить врачу о любых безрецептурных препаратах, которые его усиливают, например об аспирине и нестероидных противовоспалительных препаратах (инструкция сертралина FDA).

Механизм

Симвастатин слабо подавляет CYP3A4 и частично вытесняет варфарин из связи с белками. МНО может вырасти на 0,5–1 в первые 2 недели терапии.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

При старте симвастатина МНО контролируют через 1 и 2 недели, далее по обычному графику. При повышении МНО варфарин снижают на 10%. Альтернатива – правастатин или розувастатин (минимальное влияние на варфарин).

Механизм

Трамадол через CYP2D6 косвенно влияет на CYP2C9-метаболизм варфарина. Описаны случаи роста МНО на 1–2 пункта при добавлении трамадола, особенно у пожилых.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

При старте трамадола МНО контролируют через 5–7 дней. При выраженной боли альтернатива – парацетамол до 2 г в сутки или короткий курс трамадола 50 мг на ночь. Опиоиды в высоких дозах и НПВС менее предпочтительны.

Механизм

Флуконазол умеренно тормозит фермент CYP2C9, через который распадается более активный из двух изомеров варфарина, а также фермент CYP3A4 (инструкции флуконазола и варфарина). Эффект варфарина растет: при совместном приеме протромбиновое время удлинялось до 2 раз (инструкция флуконазола). При таком сочетании сообщали о кровотечениях.

Симптомы

Синяки, носовые кровотечения, кровь в моче, черный дегтеобразный стул, желудочно-кишечное кровотечение на фоне удлиненного протромбинового времени и роста международного нормализованного отношения (МНО).

Тактика

Сочетание не запрещено, но требует частого контроля свертываемости. Пока пациент принимает оба препарата, протромбиновое время тщательно контролируют и при необходимости меняют дозу варфарина (инструкция флуконазола). Испанская инструкция варфарина требует строгого контроля свертываемости и при добавлении, и при отмене сопутствующего препарата, а в инструкции варфарина, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), советуют внимательно следить за международным нормализованным отношением (МНО) при старте и отмене любого противогрибкового средства. Поэтому МНО проверяют чаще и после окончания курса флуконазола.

Механизм

Ципрофлоксацин тормозит ферменты CYP1A2 и CYP3A4, которые выводят менее активную из двух форм варфарина (инструкция варфарина Управления по контролю качества лекарств США, FDA), и усиливает антикоагулянтный эффект. Насколько вырастет международное нормализованное отношение (МНО), заранее сказать трудно: вклад ципрофлоксацина зависит от самой инфекции, возраста и общего состояния пациента (инструкция ципрофлоксацина). Инфекции и изменения кишечной флоры сами по себе тоже меняют ответ на варфарин (инструкция варфарина).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание не запрещено, но требует частого контроля. Международное нормализованное отношение (МНО) проверяют часто во время курса ципрофлоксацина и сразу после его окончания (инструкция ципрофлоксацина; инструкция ципрофлоксацина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Свертываемость крови строго контролируют и при начале, и при отмене любого препарата, добавленного к варфарину (инструкция варфарина), а FDA отдельно советует тщательно следить за МНО, когда начинают или отменяют любой антибиотик (инструкция варфарина FDA). При необходимости дозу варфарина подбирают по МНО (инструкция варфарина FDA). Пациента просят сразу сообщать о кровоточивости десен, носовых кровотечениях, синяках, красной или темно-коричневой моче, черном стуле (инструкция варфарина FDA).