Варфарин

Механизм

Аторвастатин слабо блокирует ферменты CYP3A4 и CYP2C9 – путь выведения варфарина. У части пациентов международное нормализованное отношение (МНО) повышается на 20–30% через 2–4 недели совместного приема; в небольшой доле случаев эффект клинически значим.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание допустимо. После старта аторвастатина МНО контролируют через 2 и 4 недели, далее в обычном режиме. При повышении МНО выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 10–20%.

Механизм

Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу и снижает агрегацию тромбоцитов. Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания. Два разных механизма антитромботического действия суммируются. Дополнительно аспирин повреждает слизистую желудка.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание оправдано только при четких показаниях: после стентирования, при механических клапанах сердца, при остром коронарном синдроме. Длительность ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. Доза аспирина – 75–100 мг в сутки. Обязательна гастропротекция пантопразолом, МНО контролируют каждые 2–4 недели.

Механизм

Диклофенак (нестероидное противовоспалительное) подавляет агрегацию тромбоцитов, повреждает слизистую желудка и слабо вытесняет варфарин из связи с альбумином. Аддитивный риск желудочно-кишечного кровотечения независимо от международного нормализованного отношения (МНО).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Длительный прием диклофенака на фоне варфарина избегают. Для анальгезии выбирают парацетамол (до 2 г в сутки коротким курсом). При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием пантопразола.

Механизм

Дулоксетин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз. На фоне варфарина риск кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта возрастает примерно вдвое.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание допустимо. Обязательна гастропротекция пантопразолом. МНО контролируют через 2 и 4 недели после старта дулоксетина, далее ежемесячно. Альтернатива антидепрессанта с минимальным влиянием на тромбоциты – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Зверобой – мощный индуктор изофермента CYP3A4 (а также CYP2C9 и P-гликопротеина). Через 1–2 недели приема он ускоряет распад препарата Варфарин и снижает его концентрацию в крови, ослабляя действие.

Симптомы

Снижение международного нормализованного отношения (МНО), ослабление антикоагуляции, риск тромбоза и тромбоэмболии.

Тактика

Не сочетать. Если зверобой уже принимали, отменить и контролировать МНО, доза варфарина после отмены зверобоя может потребовать снижения.

Механизм

Ибупрофен и варфарин конкурируют за связывание с белками плазмы (альбумином). Свободная фракция варфарина растет, и его антикоагулянтный эффект усиливается. Параллельно ибупрофен временно блокирует агрегацию тромбоцитов и повреждает слизистую желудка – два дополнительных механизма кровотечения. МНО (показатель свертываемости крови) может вырасти умеренно, но риск желудочно-кишечного кровотечения растет независимо от МНО.

Симптомы

Черный или дегтеобразный стул (мелена), рвота с примесью крови или «кофейной гущи», боль в эпигастрии. Из менее тяжелых: кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки. На фоне язвенной болезни в анамнезе риск выше в разы.

Тактика

При необходимости обезболивания у пациента на варфарине выбирают парацетамол (до 2 г в сутки коротким курсом). При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – переходят на селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием ингибитора протонной помпы и с частым контролем МНО. Топические формы НПВС (гели, мази) дают минимальное системное всасывание и допустимы.

Механизм

Карбамазепин – сильный индуктор ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Концентрация варфарина в крови падает на 50–70% за 2–4 недели совместного приема, антикоагулянтный эффект ослабевает.

Симптомы

Снижение МНО ниже целевого диапазона. Растет риск тромбоэмболических событий: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Тактика

После старта карбамазепина МНО контролируют каждые 1–2 недели в течение первого месяца и подбирают дозу варфарина по эффекту (обычно повышают в 1,5–2 раза). При отмене карбамазепина индукция сохраняется еще 2–4 недели, дозу варфарина возвращают постепенно. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Кеторолак – самый мощный из доступных нестероидных противовоспалительных. Подавляет агрегацию тромбоцитов и сильно повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск массивного желудочно-кишечного кровотечения возрастает многократно. FDA Toradol Section 4.3 включает антикоагулянты в список противопоказаний.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание не назначают. Для обезболивания у пациента на варфарине выбирают парацетамол (до 2 г в сутки), метамизол или короткий курс опиоида. Курс кеторолака в любом контексте не превышает 5 дней.

Механизм

Кларитромицин ингибирует CYP3A4 и CYP2C9. МНО растет на 25-50%.

Симптомы

Кровотечения из десен, носа, петехии, гематурия в первые 5-10 дней.

Тактика

Контроль МНО на 3 и 7 день. Альтернатива – азитромицин (минимальное действие на МНО).

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, клопидогрел подавляет агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание оправдано только при четких показаниях (например, фибрилляция предсердий плюс коронарный стент). Длительность двойной терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. МНО держат на нижней границе целевого диапазона (2,0–2,5), обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, клопидогрел подавляет агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание оправдано только при четких показаниях. Длительность двойной терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. МНО держат на нижней границе целевого диапазона (2,0–2,5), обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Триметоприм в составе ко-тримоксазола ингибирует CYP2C9. МНО растет на 50-100% за 3-5 дней. Высокий риск кровотечений у пожилых.

Симптомы

Кровотечения из десен, носа, петехии, гематурия в первые 5-10 дней.

Тактика

По возможности – альтернативный антибиотик. Если ко-тримоксазол необходим – дозу варфарина снижают на 30% и контролируют МНО на 3 и 7 день.

Механизм

Тиреоидные гормоны ускоряют катаболизм витамин K-зависимых факторов свертывания. При старте или повышении дозы левотироксина чувствительность к варфарину растет, и международное нормализованное отношение (МНО) повышается через 1–4 недели.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

При старте или эскалации левотироксина МНО контролируют через 1, 2 и 4 недели и подбирают дозу варфарина (обычно снижают на 10–25%). После стабилизации функции щитовидной железы потребность в варфарине стабилизируется.

Механизм

Мелоксикам (нестероидное противовоспалительное с преимущественной активностью к циклооксигеназе-2) подавляет агрегацию тромбоцитов меньше, чем неселективные нестероидные противовоспалительные, но все равно повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск кровотечения умеренно повышается.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При вынужденном применении – минимальная эффективная доза мелоксикама коротким курсом под прикрытием пантопразола. МНО контролируют через 1 неделю. При длительной потребности предпочтительнее целекоксиб или парацетамол.

Механизм

Метронидазол ингибирует CYP2C9 – S-варфарин (более активный изомер) накапливается. МНО удваивается за 5-7 дней.

Симптомы

Кровотечения из десен, носа, петехии, гематурия в первые 5-10 дней.

Тактика

Дозу варфарина снижают на 25-50% с первого дня. Контроль МНО через 3 и 7 дней. После отмены метронидазола – титрование обратно.

Механизм

Метронидазол стереоспецифически блокирует фермент CYP2C9, через который выводится S-варфарин. МНО может удвоиться через 3–7 дней совместного приема.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При коротком курсе метронидазола дозу варфарина эмпирически снижают на 20–30%, МНО контролируют через 3–4 дня после начала и через 7 дней после окончания антибиотика. При длительной терапии дозу варфарина подбирают по МНО.

Механизм

Напроксен (нестероидное противовоспалительное) подавляет агрегацию тромбоцитов и повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск желудочно-кишечного кровотечения возрастает многократно, особенно у пожилых пациентов и при язвенной болезни в анамнезе.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Длительный прием напроксена на фоне варфарина избегают. Для анальгезии выбирают парацетамол. При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием пантопразола.

Механизм

Преднизолон (системный глюкокортикоид) повышает уровень фибриногена и факторов свертывания, но также может изменять метаболизм варфарина через ферменты печени. Эффект непредсказуемый: международное нормализованное отношение (МНО) может как падать, так и расти.

Симптомы

При снижении МНО – риск тромбоэмболических событий (тромбоз глубоких вен, инсульт при фибрилляции предсердий). При повышении МНО – кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки, желудочно-кишечное кровотечение (усиленное эрозивным действием глюкокортикоида на слизистую желудка).

Тактика

При старте, эскалации или отмене преднизолона МНО контролируют через 1 неделю и далее каждые 2 недели до стабилизации. Дозу варфарина подбирают по МНО. Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Пропафенон ингибирует CYP2C9 (метаболизм S-варфарина). МНО растет на 25-50%.

Симптомы

Кровотечения из десен, носа, петехии, гематурия в первые 5-10 дней.

Тактика

Контроль МНО через 5-7 дней после старта пропафенона. Доза варфарина обычно снижается на 25%.

Механизм

Сложный механизм. Ритонавир блокирует фермент CYP3A4, но одновременно индуцирует CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19 (длительный эффект). Чистый эффект на варфарин варьирует: у части пациентов международное нормализованное отношение (МНО) растет, у других – падает.

Симптомы

При повышении МНО – кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле. При снижении МНО – риск тромбоэмболических событий (тромбоз глубоких вен, инсульт при фибрилляции предсердий).

Тактика

При старте, эскалации или отмене ритонавира МНО контролируют через 1, 2 и 4 недели и подбирают дозу варфарина по эффекту. Альтернатива антикоагулянта у ВИЧ-позитивного пациента – низкомолекулярный гепарин при коротком курсе (без CYP-взаимодействий).

Механизм

Рифампицин индуцирует CYP2C9, CYP3A4 и CYP1A2 – все основные пути метаболизма варфарина. Потребность в варфарине растет в 2–3 раза. После отмены рифампицина чувствительность восстанавливается через 2–4 недели, в это время – риск кровотечения если дозу не снизить обратно.

Симптомы

На фоне приема: МНО ниже терапевтического, рост риска тромбоза. После отмены рифампицина: МНО внезапно растет, риск кровотечения.

Тактика

МНО контролируют 2 раза в неделю первые 4 недели после старта рифампицина, дозу варфарина повышают на 25–100% по результату. После отмены рифампицина – частый контроль МНО и обратное снижение дозы.

Механизм

Сертралин (СИОЗС) блокирует обратный захват серотонина в тромбоциты, и тромбоцитарный пул серотонина истощается. Первичный гемостаз страдает: даже при стабильном МНО риск желудочно-кишечных кровотечений на варфарине вырастает примерно в 2 раза.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание допустимо. Целесообразна гастропротекция пантопразолом и более частый контроль МНО (каждые 2–4 недели первый месяц). Альтернатива СИОЗС с минимальным влиянием на тромбоциты – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Флувоксамин блокирует ферменты CYP2C19 и CYP1A2 – минорные пути выведения варфарина. Международное нормализованное отношение (МНО) повышается через 1–2 недели сочетания. Дополнительно флувоксамин (как СИОЗС) истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При старте флувоксамина МНО контролируют через 1 и 2 недели, далее ежемесячно. При повышении выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 10–20%. Альтернатива антидепрессанта без CYP1A2/CYP2C19-эффекта – сертралин или эсциталопрам с гастропротекцией пантопразолом.

Механизм

Флуконазол ингибирует CYP2C9 – основной фермент S-варфарина (более активного изомера). МНО растет до 8–12, риск тяжелых кровотечений: желудочно-кишечных, внутричерепных, забрюшинных.

Симптомы

На 3–5 день: кровотечения из десен и носа, петехии, гематурия, кровавый стул. МНО выше 6 без клинических симптомов уже требует вмешательства.

Тактика

Если флуконазол необходим – дозу варфарина уменьшают на 25–50% с первого дня и контролируют МНО на 3 и 7 день. При коротком курсе (3 дня) однократно – мониторинг МНО на 5 день. После отмены флуконазола – обратное титрование варфарина.

Механизм

Целекоксиб метаболизируется через фермент CYP2C9 – тот же путь, что у S-варфарина (более активной формы). Конкуренция за фермент повышает международное нормализованное отношение (МНО). Дополнительно целекоксиб умеренно повреждает слизистую желудка.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание допустимо при необходимости длительного нестероидного противовоспалительного. МНО контролируют через 1 и 2 недели после старта целекоксиба, далее ежемесячно. Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 и в меньшей степени CYP3A4 – пути выведения варфарина. Дополнительно ципрофлоксацин подавляет кишечную флору, которая производит витамин K. МНО вырастает в 1,5–2 раза через 5–7 дней совместного приема.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

На время курса ципрофлоксацина дозу варфарина эмпирически снижают на 20%, МНО контролируют через 3–5 дней после начала и через 7 дней после окончания антибиотика. Альтернатива – цефалоспорин или нитрофурантоин (минимальное влияние на CYP).