Антикоагулянты непрямого действия (антагонисты витамина К)
АТХ-код: B01AA03 (Варфарин)
Торговые названия
Варфарин Никомед, Варфарекс, Мареван
Ингибирует витамин K-эпоксид-редуктазу (VKORC1) в гепатоцитах, нарушая γ-карбоксилирование факторов свертывания II, VII, IX, X и протеинов C/S. Антикоагулянтный эффект развивается за 36–72 часа. Узкое терапевтическое окно (МНО 2,0–3,0 при большинстве показаний) требует регулярного лабораторного контроля. Метаболизируется CYP2C9; полиморфизмы CYP2C9 и VKORC1 объясняют значительную межиндивидуальную вариабельность дозы.
Первая линия
Варфарин – проверенный антикоагулянт для лечения и вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА. Целевое МНО 2,0–3,0. Длительность терапии зависит от обстоятельств: 3 месяца при спровоцированной ВТЭ, длительно – при неспровоцированной или рецидивирующей. ПОАК – предпочтительная альтернатива, но варфарин остается опцией при антифосфолипидном синдроме и когда ПОАК недоступны.
Первая линия
Варфарин – единственный разрешенный антикоагулянт при механических протезах клапанов сердца. ПОАК противопоказаны – исследование RE-ALIGN (дабигатран) было прекращено досрочно из-за роста тромбоэмболий и кровотечений. Целевое МНО зависит от типа протеза и позиции: 2,5–3,5 для митральных и старых аортальных протезов, 2,0–3,0 для современных двустворчатых аортальных.
Первая линия
Варфарин снижает риск инсульта при фибрилляции предсердий на 64 % по сравнению с плацебо. Целевое МНО 2,0–3,0. В последние годы прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) вытеснили варфарин как препарат выбора при неклапанной ФП. Варфарин остается первой линией при клапанной ФП, особенно при митральном стенозе и механических протезах.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Варфарин – непрямой антикоагулянт, антагонист витамина K. Его выписывают при фибрилляции предсердий с риском инсульта, венозной тромбоэмболии (ТГВ/ТЭЛА), искусственных клапанах сердца ( 2024, 2023). В anti-aging-кругах варфарин принимают «для разжижения крови» вне этих показаний. У здоровых взрослых клинических исследований профилактического приема варфарина для первичной CV-профилактики нет, такое назначение опасно. У препарата серьезные риски: узкое терапевтическое окно (требует регулярного контроля МНО), множественные пищевые и лекарственные взаимодействия (особенно с витамином K и субстратами CYP2C9), высокий риск геморрагического инсульта у пожилых, кровотечения любой локализации. Если варфарин выписали для «разжижения крови» вне фибрилляции предсердий, тромбоза или клапанного протеза – обратитесь за вторым мнением.
Эффект на МНО непредсказуем: острая алкогольная интоксикация повышает МНО, хроническое злоупотребление через индукцию CYP – снижает. Запои – высокий риск кровотечений. Стабильное умеренное потребление допустимо при информировании пациента.
Источник: FDA: Coumadin (warfarin) prescribing information (2021)
Витамин K – антагонист варфарина: восстанавливает синтез витамин-K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Резкое увеличение поступления витамина K с пищей (зеленые листовые овощи) снижает МНО. Поддерживать стабильное потребление, без резких колебаний.
Источник: AHA/ACC: 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease (2020)
Найдено 37 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Варфарин действует двумя стереоизомерами: S-варфарин (в 5 раз активнее) и R-варфарин. Амиодарон сильно блокирует фермент CYP2C9, через который выводится S-варфарин, и в меньшей степени CYP3A4 – путь R-варфарина. Концентрация активной формы растет, МНО (международное нормализованное отношение, показатель свертываемости крови) повышается в 2–4 раза. Эффект развивается медленно: 1–7 недель – из-за длинного периода полувыведения амиодарона.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях развиваются желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения с летальным исходом – такие случаи описаны при МНО выше 10.
Тактика
Сочетание допустимо при невозможности замены амиодарона на другой антиаритмик. Дозу варфарина эмпирически снижают на 30–50% сразу при добавлении амиодарона. МНО контролируют каждые 3–5 дней в первый месяц, далее каждые 2 недели. После отмены амиодарона взаимодействие сохраняется еще несколько недель – дозу варфарина в этот период возвращают к исходной постепенно.
Источники
Механизм
Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), апиксабан напрямую ингибирует фактор Xa. Два разных механизма антикоагуляции суммируются.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. При переводе с варфарина на апиксабан – варфарин отменяют, ждут снижения международного нормализованного отношения (МНО) ниже 2,0, начинают апиксабан. При обратном переключении – апиксабан и варфарин принимают вместе с контролем МНО, апиксабан отменяют при МНО выше 2,0.
Механизм
Аспирин необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов и снижает агрегацию. Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания. Два разных механизма антитромботического действия суммируются. Дополнительно аспирин повреждает слизистую желудка, что повышает риск кровотечения независимо от показателей свертываемости.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, черный или дегтеобразный стул (мелена), рвота с примесью крови или «кофейной гущи». В тяжелых случаях – внутричерепные кровотечения с летальным исходом. У пациентов старше 75 лет и с язвенной болезнью в анамнезе риск выше в разы.
Тактика
Сочетание допустимо только по строгим показаниям: после стентирования коронарных артерий, при механических клапанах сердца, при остром коронарном синдроме. Длительность тройной/двойной антитромботической терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. Доза аспирина – 75–100 мг в сутки. Обязательная гастропротекция пантопразолом. Контроль международного нормализованного отношения (МНО) каждые 2–4 недели.
Источники
Механизм
Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, дабигатран – прямой ингибитор тромбина. Два разных механизма антикоагуляции, аддитивный риск кровотечения.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. Перевод с варфарина на дабигатран: отменить варфарин, дождаться МНО ниже 2,0, начать дабигатран. Обратный переход: при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин начинают варфарин за 3 дня до отмены дабигатрана; при клиренсе 30–50 – за 2 дня; ниже 30 – за 1 день.
Механизм
Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, ривароксабан напрямую ингибирует фактор Xa. Аддитивный антикоагулянтный эффект, риск массивного кровотечения.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. При переходе с варфарина на ривароксабан – отменить варфарин, дождаться МНО ниже 3,0 и сразу начать ривароксабан. При обратном переходе – принимают вместе с контролем МНО, ривароксабан отменяют при МНО выше 2,0.
Механизм
Аторвастатин слабо блокирует ферменты CYP3A4 и CYP2C9 – путь выведения варфарина. У части пациентов международное нормализованное отношение (МНО) повышается на 20–30% через 2–4 недели совместного приема; в небольшой доле случаев эффект клинически значим.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание допустимо. После старта аторвастатина МНО контролируют через 2 и 4 недели, далее в обычном режиме. При повышении МНО выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 10–20%.
Источники
Механизм
Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу и снижает агрегацию тромбоцитов. Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания. Два разных механизма антитромботического действия суммируются. Дополнительно аспирин повреждает слизистую желудка.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание оправдано только при четких показаниях: после стентирования, при механических клапанах сердца, при остром коронарном синдроме. Длительность ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. Доза аспирина – 75–100 мг в сутки. Обязательна гастропротекция пантопразолом, МНО контролируют каждые 2–4 недели.
Механизм
Диклофенак (нестероидное противовоспалительное) подавляет агрегацию тромбоцитов, повреждает слизистую желудка и слабо вытесняет варфарин из связи с альбумином. Аддитивный риск желудочно-кишечного кровотечения независимо от международного нормализованного отношения (МНО).
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Длительный прием диклофенака на фоне варфарина избегают. Для анальгезии выбирают парацетамол (до 2 г в сутки коротким курсом). При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием пантопразола.
Механизм
Дулоксетин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (). Истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз. На фоне варфарина риск кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта возрастает примерно вдвое.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание допустимо. Обязательна гастропротекция пантопразолом. МНО контролируют через 2 и 4 недели после старта дулоксетина, далее ежемесячно. Альтернатива антидепрессанта с минимальным влиянием на тромбоциты – миртазапин или агомелатин.
Источники
Механизм
Ибупрофен и варфарин конкурируют за связывание с белками плазмы (альбумином). Свободная фракция варфарина растет, и его антикоагулянтный эффект усиливается. Параллельно ибупрофен временно блокирует агрегацию тромбоцитов и повреждает слизистую желудка – два дополнительных механизма кровотечения. МНО (показатель свертываемости крови) может вырасти умеренно, но риск желудочно-кишечного кровотечения растет независимо от МНО.
Симптомы
Черный или дегтеобразный стул (мелена), рвота с примесью крови или «кофейной гущи», боль в эпигастрии. Из менее тяжелых: кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки. На фоне язвенной болезни в анамнезе риск выше в разы.
Тактика
При необходимости обезболивания у пациента на варфарине выбирают парацетамол (до 2 г в сутки коротким курсом). При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – переходят на селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием ингибитора протонной помпы и с частым контролем МНО. Топические формы (гели, мази) дают минимальное системное всасывание и допустимы.
Механизм
Карбамазепин – сильный индуктор ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Концентрация варфарина в крови падает на 50–70% за 2–4 недели совместного приема, антикоагулянтный эффект ослабевает.
Симптомы
Снижение МНО ниже целевого диапазона. Растет риск тромбоэмболических событий: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Тактика
После старта карбамазепина МНО контролируют каждые 1–2 недели в течение первого месяца и подбирают дозу варфарина по эффекту (обычно повышают в 1,5–2 раза). При отмене карбамазепина индукция сохраняется еще 2–4 недели, дозу варфарина возвращают постепенно. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.
Механизм
Кеторолак – самый мощный из доступных нестероидных противовоспалительных. Подавляет агрегацию тромбоцитов и сильно повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск массивного желудочно-кишечного кровотечения возрастает многократно. Toradol Section 4.3 включает антикоагулянты в список противопоказаний.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание не назначают. Для обезболивания у пациента на варфарине выбирают парацетамол (до 2 г в сутки), метамизол или короткий курс опиоида. Курс кеторолака в любом контексте не превышает 5 дней.
Механизм
Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 (минорный путь выведения варфарина) и подавляет кишечную флору, которая производит витамин K. МНО вырастает в 1,5–2 раза через 3–5 дней совместного приема.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
На время курса кларитромицина дозу варфарина эмпирически снижают на 20–30%, МНО контролируют через 3–4 дня после начала и через 7 дней после окончания антибиотика. Альтернатива – азитромицин (минимальное влияние на CYP3A4 и кишечную флору).
Механизм
Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, клопидогрел подавляет агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание оправдано только при четких показаниях (например, фибрилляция предсердий плюс коронарный стент). Длительность двойной терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. МНО держат на нижней границе целевого диапазона (2,0–2,5), обязательна гастропротекция пантопразолом.
Механизм
Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, клопидогрел подавляет агрегацию тромбоцитов через рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание оправдано только при четких показаниях. Длительность двойной терапии ограничивают 1–6 месяцами в зависимости от риска. МНО держат на нижней границе целевого диапазона (2,0–2,5), обязательна гастропротекция пантопразолом.
Механизм
Триметоприм и сульфаметоксазол (компоненты ко-тримоксазола) оба блокируют фермент CYP2C9 – основной путь выведения S-варфарина. Ко-тримоксазол дополнительно вытесняет варфарин из связи с белками плазмы. МНО может вырасти в 2–4 раза через 3–7 дней.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
При коротком курсе ко-тримоксазола (до 7 дней) дозу варфарина эмпирически снижают на 30–50%, МНО контролируют каждые 3 дня. Для инфекций мочевых путей у пациента на варфарине – альтернатива в виде нитрофурантоина или фосфомицина (минимальное влияние на CYP2C9).
Механизм
Тиреоидные гормоны ускоряют катаболизм витамин K-зависимых факторов свертывания. При старте или повышении дозы левотироксина чувствительность к варфарину растет, и международное нормализованное отношение (МНО) повышается через 1–4 недели.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.
Тактика
При старте или эскалации левотироксина МНО контролируют через 1, 2 и 4 недели и подбирают дозу варфарина (обычно снижают на 10–25%). После стабилизации функции щитовидной железы потребность в варфарине стабилизируется.
Источники
Механизм
Мелоксикам (нестероидное противовоспалительное с преимущественной активностью к циклооксигеназе-2) подавляет агрегацию тромбоцитов меньше, чем неселективные нестероидные противовоспалительные, но все равно повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск кровотечения умеренно повышается.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
При вынужденном применении – минимальная эффективная доза мелоксикама коротким курсом под прикрытием пантопразола. МНО контролируют через 1 неделю. При длительной потребности предпочтительнее целекоксиб или парацетамол.
Механизм
Метронидазол стереоспецифически блокирует фермент CYP2C9, через который выводится S-варфарин (более активный стереоизомер). МНО может удвоиться через 3–7 дней совместного приема.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
При коротком курсе метронидазола (5–7 дней) дозу варфарина эмпирически снижают на 20–30%, МНО контролируют через 3–4 дня после начала и через 7 дней после окончания антибиотика. При длительной терапии метронидазолом дозу варфарина подбирают по МНО.
Механизм
Метронидазол стереоспецифически блокирует фермент CYP2C9, через который выводится S-варфарин. МНО может удвоиться через 3–7 дней совместного приема.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
При коротком курсе метронидазола дозу варфарина эмпирически снижают на 20–30%, МНО контролируют через 3–4 дня после начала и через 7 дней после окончания антибиотика. При длительной терапии дозу варфарина подбирают по МНО.
Механизм
Напроксен (нестероидное противовоспалительное) подавляет агрегацию тромбоцитов и повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск желудочно-кишечного кровотечения возрастает многократно, особенно у пожилых пациентов и при язвенной болезни в анамнезе.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Длительный прием напроксена на фоне варфарина избегают. Для анальгезии выбирают парацетамол. При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием пантопразола.
Механизм
Преднизолон (системный глюкокортикоид) повышает уровень фибриногена и факторов свертывания, но также может изменять метаболизм варфарина через ферменты печени. Эффект непредсказуемый: международное нормализованное отношение (МНО) может как падать, так и расти.
Симптомы
При снижении МНО – риск тромбоэмболических событий (тромбоз глубоких вен, инсульт при фибрилляции предсердий). При повышении МНО – кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки, желудочно-кишечное кровотечение (усиленное эрозивным действием глюкокортикоида на слизистую желудка).
Тактика
При старте, эскалации или отмене преднизолона МНО контролируют через 1 неделю и далее каждые 2 недели до стабилизации. Дозу варфарина подбирают по МНО. Обязательна гастропротекция пантопразолом.
Механизм
Сложный механизм. Ритонавир блокирует фермент CYP3A4, но одновременно индуцирует CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19 (длительный эффект). Чистый эффект на варфарин варьирует: у части пациентов международное нормализованное отношение (МНО) растет, у других – падает.
Симптомы
При повышении МНО – кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле. При снижении МНО – риск тромбоэмболических событий (тромбоз глубоких вен, инсульт при фибрилляции предсердий).
Тактика
При старте, эскалации или отмене ритонавира МНО контролируют через 1, 2 и 4 недели и подбирают дозу варфарина по эффекту. Альтернатива антикоагулянта у ВИЧ-позитивного пациента – низкомолекулярный гепарин при коротком курсе (без CYP-взаимодействий).
Механизм
Рифампицин индуцирует CYP2C9, CYP3A4 и CYP1A2 – все основные пути метаболизма варфарина. Потребность в варфарине растет в 2–3 раза. После отмены рифампицина чувствительность восстанавливается через 2–4 недели, в это время – риск кровотечения если дозу не снизить обратно.
Симптомы
На фоне приема: МНО ниже терапевтического, рост риска тромбоза. После отмены рифампицина: МНО внезапно растет, риск кровотечения.
Тактика
МНО контролируют 2 раза в неделю первые 4 недели после старта рифампицина, дозу варфарина повышают на 25–100% по результату. После отмены рифампицина – частый контроль МНО и обратное снижение дозы.
Источники
Механизм
Сертралин () блокирует обратный захват серотонина в тромбоциты, и тромбоцитарный пул серотонина истощается. Первичный гемостаз страдает: даже при стабильном МНО риск желудочно-кишечных кровотечений на варфарине вырастает примерно в 2 раза.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание допустимо. Целесообразна гастропротекция пантопразолом и более частый контроль МНО (каждые 2–4 недели первый месяц). Альтернатива с минимальным влиянием на тромбоциты – миртазапин или агомелатин.
Механизм
Флувоксамин блокирует ферменты CYP2C19 и CYP1A2 – минорные пути выведения варфарина. Международное нормализованное отношение (МНО) повышается через 1–2 недели сочетания. Дополнительно флувоксамин (как ) истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
При старте флувоксамина МНО контролируют через 1 и 2 недели, далее ежемесячно. При повышении выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 10–20%. Альтернатива антидепрессанта без CYP1A2/CYP2C19-эффекта – сертралин или эсциталопрам с гастропротекцией пантопразолом.
Источники
Механизм
Флуконазол ингибирует CYP2C9 – основной фермент S-варфарина (более активного изомера). МНО растет до 8–12, риск тяжелых кровотечений: желудочно-кишечных, внутричерепных, забрюшинных.
Симптомы
На 3–5 день: кровотечения из десен и носа, петехии, гематурия, кровавый стул. МНО выше 6 без клинических симптомов уже требует вмешательства.
Тактика
Если флуконазол необходим – дозу варфарина уменьшают на 25–50% с первого дня и контролируют МНО на 3 и 7 день. При коротком курсе (3 дня) однократно – мониторинг МНО на 5 день. После отмены флуконазола – обратное титрование варфарина.
Источники
Механизм
Целекоксиб метаболизируется через фермент CYP2C9 – тот же путь, что у S-варфарина (более активной формы). Конкуренция за фермент повышает международное нормализованное отношение (МНО). Дополнительно целекоксиб умеренно повреждает слизистую желудка.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание допустимо при необходимости длительного нестероидного противовоспалительного. МНО контролируют через 1 и 2 недели после старта целекоксиба, далее ежемесячно. Обязательна гастропротекция пантопразолом.
Источники
Механизм
Ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 и в меньшей степени CYP3A4 – пути выведения варфарина. Дополнительно ципрофлоксацин подавляет кишечную флору, которая производит витамин K. МНО вырастает в 1,5–2 раза через 5–7 дней совместного приема.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
На время курса ципрофлоксацина дозу варфарина эмпирически снижают на 20%, МНО контролируют через 3–5 дней после начала и через 7 дней после окончания антибиотика. Альтернатива – цефалоспорин или нитрофурантоин (минимальное влияние на CYP).
Механизм
Азитромицин подавляет кишечную микрофлору, синтезирующую витамин K, что повышает международное нормализованное отношение (МНО). Описаны случаи кровотечений.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше.
Тактика
При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) МНО контролируют через 3–5 дней после начала и через 5 дней после окончания антибиотика. При повышении МНО выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 10–20%. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (минимальное влияние на кишечную флору).
Механизм
Аллопуринол слабо подавляет CYP2C9 и снижает метаболизм S-варфарина (более активного энантиомера). МНО может вырасти на 0,5–1.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
При старте аллопуринола или повышении его дозы МНО контролируют через 1 и 2 недели. При выходе за целевой диапазон варфарин снижают на 10%.
Механизм
Амитриптилин метаболизируется через фермент CYP2C9 (минорный путь) – возможна слабая конкуренция с варфарином. Описаны случаи незначительного повышения международного нормализованного отношения (МНО) при добавлении трициклического антидепрессанта.
Симптомы
В большинстве случаев изменений нет. У части пациентов – незначительное повышение МНО на 10–15% через 2–4 недели после старта амитриптилина.
Тактика
После старта амитриптилина МНО контролируют через 2 и 4 недели, далее в обычном режиме. При повышении МНО выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 5–10%. Альтернатива антидепрессанта без CYP2C9-зависимости – сертралин или агомелатин.
Механизм
Амоксициллин подавляет кишечную микрофлору, производящую витамин K, и усиливает антикоагулянтный эффект варфарина. Влияние непредсказуемо: у одних пациентов МНО не меняется, у других растет на 1–2.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
При курсе амоксициллина 5–7 дней МНО проверяют через 3–5 дней после старта антибиотика и через неделю после окончания. При выходе МНО за целевой диапазон варфарин корректируют на 10–20%. Сами антибиотики не отменяют – инфекцию лечат полным курсом.
Источники
Механизм
Дексаметазон – слабый индуктор CYP3A4 и потенциально слабый блокатор CYP2C9. Влияние на МНО непредсказуемое, обычно слабое: у части пациентов МНО снижается, у части растет.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
При коротких курсах дексаметазона (3–5 дней) специального контроля не требуется. При длительной терапии МНО проверяют через неделю и далее раз в 2 недели. Помимо влияния на МНО, глюкокортикоиды дополнительно повышают риск гастроинтестинального кровотечения через ульцерогенный эффект.
Механизм
Парацетамол в дозах выше 3 г в сутки более 7 дней повышает МНО на 1–1,5 через подавление функции гепатоцитов и слабое влияние на метаболизм варфарина. Однократный прием 0,5–1 г безопасен.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
Парацетамол остается препаратом выбора для обезболивания и снижения температуры на варфарине, но при длительном применении дозу ограничивают 2 г в сутки. При курсах более 4 дней в полной дозе МНО проверяют через неделю и при повышении выше целевого диапазона варфарин снижают на 10%.
Механизм
Симвастатин слабо подавляет CYP3A4 и частично вытесняет варфарин из связи с белками. МНО может вырасти на 0,5–1 в первые 2 недели терапии.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
При старте симвастатина МНО контролируют через 1 и 2 недели, далее по обычному графику. При повышении МНО варфарин снижают на 10%. Альтернатива – правастатин или розувастатин (минимальное влияние на варфарин).
Источники
Механизм
Трамадол через CYP2D6 косвенно влияет на CYP2C9-метаболизм варфарина. Описаны случаи роста МНО на 1–2 пункта при добавлении трамадола, особенно у пожилых.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
При старте трамадола МНО контролируют через 5–7 дней. При выраженной боли альтернатива – парацетамол до 2 г в сутки или короткий курс трамадола 50 мг на ночь. Опиоиды в высоких дозах и менее предпочтительны.
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Категория X по FDA. Варфарин проникает через плаценту и вызывает варфариновую эмбриопатию: гипоплазия носа, точечная хондродисплазия, поражение ЦНС. Особенно опасен в 6–12 неделе. При необходимости антикоагуляции во время беременности переходят на низкомолекулярные гепарины.
Варфарин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. По данным AAP, грудное вскармливание допустимо на фоне приема варфарина. Ребенку рекомендован контроль МНО в первые недели.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Варфарин рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Венозная тромбоэмболия (уровень доказательности A), Механический клапан сердца (уровень доказательности A), Фибрилляция предсердий (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Варфарин (≥ 1 из 100): Кровоточивость (носовые, десневые кровотечения, экхимозы, гематурия), Повышенная чувствительность дозы к диете и лекарственным взаимодействиям. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория X. Категория X по FDA. Варфарин проникает через плаценту и вызывает варфариновую эмбриопатию: гипоплазия носа, точечная хондродисплазия, поражение ЦНС. Особенно опасен в 6–12 неделе. При необходимости антикоагуляции во время беременности переходят на низкомолекулярные гепарины.
Варфарин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. По данным AAP, грудное вскармливание допустимо на фоне приема варфарина. Ребенку рекомендован контроль МНО в первые недели.
Варфарин противопоказан при следующих состояниях: Активное кровотечение; Беременность (тератогенен – категория X); Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; Недавняя операция на ЦНС или глазах; Невозможность регулярного контроля МНО. Полный список в разделе «Безопасность».