Целекоксиб

Механизм

Кеторолак сильнее прочих НПВС по антиагрегантному и ульцерогенному действию. Его инструкция держит прием аспирина и других НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в разделе противопоказаний, а в разделе взаимодействий сказано: с другими НПВС кеторолак не применяют из-за роста тяжелых нежелательных эффектов класса – кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, почечного повреждения, кровоточивости из-за подавленной функции тромбоцитов. Обезболивание от добавления второго препарата не улучшается: мишень у них общая – циклооксигеназа.

Симптомы

Черный или дегтеобразный стул, рвота кофейной гущей, боль в эпигастрии, внезапная слабость и бледность из-за анемии. Снижение диуреза и отеки как признак почечного повреждения. У пожилых и при язвенном анамнезе картина начинается прямо с кровотечения, без предшествующей боли.

Тактика

Сочетание снимают: остается один НПВС. При сильной боли это обычно кеторолак коротким курсом в пределах срока из инструкции, а остальное обезболивание закрывают парацетамолом, метамизолом или опиоидом. Гастропротекция ингибитором протонной помпы противопоказание не снимает. После введенного кеторолака второй НПВС не добавляют до конца его действия, а не до следующего планового приема.

Механизм

Целекоксиб и варфарин вместе сильнее влияют на кровотечение, чем каждый по отдельности (инструкция целекоксиба Управления по контролю качества лекарств США, FDA). На фоне сочетания сообщали о росте протромбинового времени (международного нормализованного отношения, МНО) и о тяжелых, в том числе смертельных, кровотечениях, чаще у пожилых (инструкция целекоксиба). Целекоксиб, как и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сам может вызывать язвы, перфорации и кровотечения в желудке и кишечнике (инструкция целекоксиба).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с варфарином противопоказаны (инструкция варфарина). В обычных дозах целекоксиб сочетают с варфарином с осторожностью (инструкция целекоксиба). Протромбиновое время (международное нормализованное отношение, МНО) тщательно контролируют, особенно в первые дни после начала целекоксиба и при смене его дозы (инструкция целекоксиба), и следят за признаками кровотечения (инструкция целекоксиба Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Риск кровотечения из желудка и кишечника выше у пожилых, при язве или кровотечении в анамнезе, при одновременном приеме аспирина, других НПВП или глюкокортикоидов и при употреблении алкоголя (инструкция целекоксиба). При активной язве или желудочно-кишечном кровотечении целекоксиб противопоказан (инструкция целекоксиба).

Механизм

Контрастное вещество (йопромид) и нестероидное противовоспалительное (целекоксиб) – оба нефротоксичны. Снижение почечного кровотока от НПВС усиливает риск контраст-индуцированной нефропатии, особенно при хронической болезни почек.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Целекоксиб отменяют за 48 часов до планового контрастного исследования и возобновляют через 48 часов после при стабильной функции почек. Контраст-протекцию обеспечивают адекватной гидратацией физиологическим раствором.

Механизм

Нестероидные противовоспалительные (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 как целекоксиб) снижают почечный клиренс лития. Уровень лития в крови растет.

Симптомы

Тремор, мышечные подергивания, тошнота, рвота, понос, нарушение координации, спутанность сознания, в тяжелых случаях судороги и кома. Токсичность ожидают при концентрации лития в крови около 1,5 ммоль/л и выше, но у части пациентов она развивается и при более низких значениях, в том числе в терапевтическом диапазоне.

Тактика

Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи Великобритании (NICE) советует по возможности не назначать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) пациентам на литии и предупреждать их, чтобы не принимали НПВП без рецепта (NICE CG185). Если целекоксиб все же нужен, его назначают для регулярного приема, а не по требованию, и концентрацию лития проверяют ежемесячно, пока она не стабилизируется, затем раз в 3 месяца (NICE CG185). При начале и отмене целекоксиба за пациентом тщательно наблюдают (инструкция целекоксиба), литий в это время измеряют чаще, переходя на еженедельный контроль (инструкция лития), и при необходимости снижают его дозу по концентрации и клинической картине (инструкция лития; инструкция лития Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Кровь на литий берут через 12 часов после последней дозы (инструкция лития). Пациента предупреждают о признаках отравления литием: понос, рвота, крупный тремор, нарушение координации, спутанность сознания, судороги (NICE NG222).

Механизм

Аналогично эналаприл + целекоксиб. Нестероидные противовоспалительные снижают почечный кровоток, блокатор рецепторов ангиотензина II (лозартан) снижает клубочковое давление. Сочетание – острое повреждение почек.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

При длительной терапии целекоксибом креатинин контролируют через 2–4 недели после старта и далее каждые 3 месяца. У пожилых и при хронической болезни почек предпочтительнее парацетамол.

Механизм

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут замедлять выведение метотрексата почками и повышать его токсичность для крови, желудочно-кишечного тракта и почек (инструкции метотрексата). Для самого целекоксиба значимого влияния на фармакокинетику метотрексата в ревматологических дозах не нашли (инструкция целекоксиба). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в инструкции целекоксиба тоже пишет, что целекоксиб не меняет фармакокинетику метотрексата, но предупреждает: сочетание НПВП с метотрексатом может повышать риск его токсичности – нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек.

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

При высоких онкологических дозах метотрексата нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не дают ни до, ни одновременно с ним (инструкция метотрексата 100 мг/мл). При низких ревматологических дозах НПВП можно продолжать только под строгим наблюдением, а при нарушении функции почек, даже легком, сочетание не рекомендуют (инструкция метотрексата 2,5 мг). Если НПВП и метотрексат принимают с интервалом меньше 24 часов, нужна осторожность: концентрация метотрексата может вырасти (инструкция метотрексата 2,5 мг). Пока пациент принимает НПВП, общий анализ крови и функцию почек проверяют чаще обычного графика контроля метотрексата (инструкция метотрексата 2,5 мг). Обе инструкции целекоксиба, испанская и американская (Управление по контролю качества лекарств США, FDA), просят следить за признаками токсичности метотрексата, а инструкция метотрексата FDA советует, если сочетания не избежать, внимательно отслеживать его побочные реакции.

Механизм

Целекоксиб (селективный ингибитор циклооксигеназы-2) снижает почечный кровоток через подавление простагландинов. Такролимус сам по себе нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек, особенно у пациентов с пограничной функцией почек.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, задержка жидкости, повышение давления. Риск выше у пожилых, при нарушенной функции почек или печени, сердечной недостаточности и на фоне мочегонных, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или сартанов.

Тактика

Одновременного приема такролимуса с препаратами, повреждающими почки, советуют избегать, в том числе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), к которым относится целекоксиб (инструкция такролимуса). Если без целекоксиба не обойтись, контролируют функцию почек и другие нежелательные эффекты и при необходимости корректируют дозу такролимуса (инструкция такролимуса); функцию почек при этом сочетании проверяют обязательно (инструкция целекоксиба). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) при сочетании такролимуса с нефротоксичными препаратами тоже советует следить за функцией почек и концентрацией такролимуса в крови (инструкция такролимуса FDA). НПВП активно связываются с белками плазмы, поэтому проверяют минимальную концентрацию такролимуса и при необходимости меняют дозу (инструкция такролимуса). Артериальное давление измеряют в начале и в ходе лечения целекоксибом (инструкция целекоксиба).

Механизм

Нестероидные противовоспалительные снижают почечный кровоток через блокаду простагландинов. Ингибитор АПФ (эналаприл) расширяет эфферентные артериолы клубочка. Сочетание – острое повреждение почек, особенно у пожилых, при хронической болезни почек и дегидратации.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

При длительной терапии целекоксибом креатинин контролируют через 2–4 недели после старта и далее каждые 3 месяца. У пожилых и при хронической болезни почек предпочтительнее парацетамол.

Механизм

Целекоксиб – субстрат CYP2C9. Амиодарон слабо подавляет CYP2C9, AUC целекоксиба может умеренно расти. Клинически значимое усиление побочных эффектов целекоксиба маловероятно.

Симптомы

Возможны типичные побочные эффекты целекоксиба: диспепсия, периферические отеки, рост артериального давления. Гастроинтестинальные кровотечения редкие.

Тактика

Коррекция доз не требуется. При длительной терапии целекоксибом контролируют артериальное давление и функцию почек раз в 3 месяца. Альтернатива при ревматоидной боли – локальные НПВС, парацетамол до 2 г в сутки.

Механизм

Аддитивный антихолинергический эффект (амитриптилин – выраженный, целекоксиб – слабый). У пожилых пациентов выраженность побочных эффектов усиливается.

Симптомы

Сухость во рту, запор, задержка мочи, нарушения аккомодации, тахикардия. У пожилых – риск делирия и спутанности сознания.

Тактика

При сочетании оценивают объективную пользу целекоксиба – при остеоартрите альтернатива локальные НПВС или парацетамол до 2 г в сутки. У пожилых сочетание избегают. При неизбежной комбинации дозу амитриптилина ограничивают 25 мг в сутки. При запоре – клетчатка и адекватный питьевой режим (1,5 л в сутки).

Механизм

Апиксабан – прямой ингибитор фактора Ха, а нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая целекоксиб, обычно повышают риск кровотечения (инструкция апиксабана). Целекоксиб сам не подавляет тромбоциты, но может вызывать язвы и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, иногда со смертельным исходом (инструкция целекоксиба). На фоне антикоагулянта риски складываются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Желудочно-кишечные осложнения вероятнее у пожилых, при язве или желудочно-кишечном кровотечении в прошлом, при приеме алкоголя и глюкокортикоидов (инструкция целекоксиба).

Тактика

Сочетание возможно, но с осторожностью: этого требуют инструкция апиксабана, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), и испанская инструкция целекоксиба, которая прямо называет апиксабан (инструкция апиксабана, EMA; инструкция целекоксиба). Целекоксиб дают в наименьшей эффективной суточной дозе и самым коротким курсом, а потребность в нем периодически пересматривают (инструкция целекоксиба). Особой осторожности требуют пожилые, пациенты с язвой или желудочно-кишечным кровотечением в прошлом, а также те, кто принимает алкоголь, глюкокортикоиды или антиагреганты (инструкция целекоксиба). Американская инструкция апиксабана (Управление по контролю качества лекарств США, FDA) просит объяснить пациенту признаки кровопотери и то, что о них сообщают сразу, а при активном кровотечении апиксабан отменяют (инструкция апиксабана FDA).

Механизм

Целекоксиб – селективный ингибитор циклооксигеназы-2, не вытесняет аспирин с COX-1 (в отличие от ибупрофена/напроксена). Антиагрегантный эффект аспирина сохраняется. Но аддитивный риск желудочно-кишечного кровотечения остается.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо. Кардиопротективный эффект аспирина сохраняется. Обязательна гастропротекция пантопразолом при длительной терапии целекоксибом. Контроль артериального давления и креатинина каждые 3 месяца.

Механизм

Глюкокортикоид плюс НПВС – аддитивный риск гастроинтестинальных язв при системном будесониде. Целекоксиб как селективный COX-2 ингибитор дает меньший желудочный риск, чем неселективные НПВС, но эффект сохраняется.

Симптомы

Боль в эпигастрии, изжога, черный или дегтеобразный стул, кровь в рвоте, синяки. У пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и сопутствующих антикоагулянтах риск выше.

Тактика

При сочетании системного будесонида и целекоксиба у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и длительной терапии – пантопразол 20 мг в сутки. Альтернатива при остеоартрозе – локальные НПВС, парацетамол до 2 г в сутки. Ингаляционный будесонид с целекоксибом безопасен.