Метотрексат

Механизм

Ко-тримоксазол содержит триметоприм – ингибитор дигидрофолатредуктазы. Метотрексат блокирует ту же ферментативную систему. Совместный прием усиливает антифолатный эффект и подавляет кроветворение. Описаны случаи фатальной панцитопении и тяжелого мукозита, в том числе при низких ревматологических дозах метотрексата.

Симптомы

Стоматит, язвы во рту, тошнота. Затем – падение лейкоцитов и тромбоцитов в анализе крови: повышение восприимчивости к инфекциям, кровоточивость. В тяжелых случаях развивается фатальная панцитопения. Симптомы появляются через 1–2 недели сочетания.

Тактика

Сочетание не рекомендуют. Для лечения инфекций мочевых путей у пациента на метотрексате выбирают нитрофурантоин или фосфомицин. При Pneumocystis-инфекции и невозможности замены ко-тримоксазола – временная отмена метотрексата на курс антибиотика и контроль общего анализа крови каждые 3–5 дней. Дополнительное назначение фолиевой кислоты обязательно.

Механизм

Амоксициллин и другие пенициллины конкурируют с метотрексатом за тубулярную секрецию в почках. Клиренс метотрексата падает, концентрация в крови растет – риск миелосупрессии и токсичности при онкологических дозах.

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

При онкологических дозах метотрексата амоксициллин избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или макролид (азитромицин, доксициклин). При ревматологических низких дозах метотрексата короткий курс амоксициллина допустим с контролем общего анализа крови.

Механизм

Аспирин подавляет тубулярную секрецию метотрексата в почечных канальцах и вытесняет его из связи с альбумином. Концентрация метотрексата в крови растет – особенно опасно при онкологических дозах.

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность, гепатотоксичность.

Тактика

Инструкции аспирина, включая препараты по 100 мг, противопоказывают его при лечении метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и выше (инструкции аспирина 100 и 500 мг). При дозах метотрексата ниже 15 мг в неделю взаимодействие учитывают, особенно при сниженной функции почек; если сочетание нужно, следят за общим анализом крови и функцией почек, особенно в первые дни (инструкции аспирина). Инструкция метотрексата для ревматологических показаний допускает продолжать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и салицилаты при низких дозах метотрексата, но только под строгим наблюдением; при нарушении функции почек, даже легком, НПВП с метотрексатом не рекомендуют, а пока пациент их принимает, анализы крови и функцию почек проверяют чаще обычного графика (инструкция метотрексата 2,5 мг). При высоких онкологических дозах метотрексата НПВП не дают ни до, ни одновременно с ним (инструкция метотрексата 100 мг/мл). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует, если сочетания не избежать, внимательно следить за побочными реакциями метотрексата (инструкция метотрексата FDA).

Механизм

Диклофенак, как и другие НПВП, снижает почечный клиренс метотрексата. При высокодозной терапии – фатальная миелосупрессия и нефротоксичность. При низких дозах – повышение риска цитопении и поражения печени.

Симптомы

Те же что при сочетании с ибупрофеном: мукозит, цитопения, рост креатинина и трансаминаз.

Тактика

Тактика идентична связке метотрексат+ибупрофен. Если пациенту с ревматоидным артритом нужен НПВП – предпочтение парацетамолу либо короткий курс ибупрофена с лабораторным мониторингом.

Механизм

Ибупрофен снижает почечную элиминацию метотрексата через ингибирование секреции в проксимальных канальцах. При высокодозной терапии метотрексатом (онкология, высокая доза при псориазе) концентрация растет в 2–3 раза, развивается тяжелая миелосупрессия и мукозит. При низких дозах (ревматоидный артрит, 7.5–25 мг в неделю) риск меньше, но не отсутствует.

Симптомы

Через 7–14 дней: язвы во рту, лихорадка, инфекции, синяки, кровоточивость десен. В анализе крови – лейко-, тромбоцитопения, рост креатинина.

Тактика

При высоких дозах метотрексата комбинация противопоказана: НПВП отменяют за 48 часов до инфузии и не назначают раньше чем через 2–3 дня после. При низких дозах – выбирают парацетамол как анальгетик первой линии. Если НПВП необходим – мониторинг общего анализа крови, креатинина и трансаминаз каждые 2 недели первые 2 месяца.

Механизм

Контраст-индуцированная нефропатия снижает почечный клиренс метотрексата. При высоких онкологических дозах метотрексата концентрация в крови растет, риск тяжелой токсичности (панцитопения, мукозит, нефротоксичность) повышается.

Симптомы

Стоматит, диарея, падение лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов в анализе крови. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, острое повреждение почек. Симптомы появляются через 3–7 дней после контрастного исследования.

Тактика

При онкологических дозах метотрексата контрастное исследование откладывают на 2–4 недели после введения метотрексата. Если контраст необходим срочно – обеспечивают адекватную гидратацию, общий анализ крови и креатинин контролируют ежедневно. Дополнительно фолинат кальция для спасения.

Механизм

Кеторолак снижает почечный клиренс метотрексата и подавляет тубулярную секрецию. При высоких онкологических дозах метотрексата – риск тяжелой токсичности (панцитопения, нефротоксичность, мукозит).

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

При онкологических дозах метотрексата сочетание не назначают. При ревматологических низких дозах кеторолак избегают; для анальгезии – парацетамол или короткий опиоидный курс. Курс кеторолака в любом контексте не превышает 5 дней.

Механизм

Нестероидные противовоспалительные снижают почечный клиренс метотрексата. При высоких онкологических дозах – миелосупрессия и мукозит. При ревматологических низких дозах риск меньше, но контроль необходим.

Симптомы

Стоматит, диарея, падение лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

При онкологических дозах метотрексата сочетание не назначают. При ревматологических низких дозах мелоксикам допустим коротким курсом с контролем общего анализа крови и креатинина каждые 1–3 месяца.

Механизм

Напроксен, как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, снижает клиренс метотрексата, и токсичность метотрексата может вырасти (инструкция напроксена). При высоких дозах метотрексата сочетание с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) давало высокие и затяжные концентрации метотрексата, вплоть до смертельной токсичности для крови и желудочно-кишечного тракта (инструкции метотрексата AEMPS и FDA). Период полувыведения напроксена 12–17 часов (инструкция FDA), поэтому его действие держится дольше, чем у НПВП с коротким периодом полувыведения.

Симптомы

Мукозит, лейкопения, тромбоцитопения, рост креатинина в первые 1–2 недели.

Тактика

При высоких дозах метотрексата (онкологические схемы, например при остеосаркоме) напроксен до и во время введения не дают. Этот запрет прямо записан в инструкциях метотрексата AEMPS и FDA, сроков отмены до инфузии инструкции не называют. При низких дозах метотрексата (ревматология, псориаз) сочетание допустимо с осторожностью. В этом случае следят за общим анализом крови и функцией почек, особенно если между приемами меньше 24 часов. При нарушенной функции почек, включая легкую, сочетание не рекомендуют (инструкции метотрексата, в том числе EMA).

Механизм

Омепразол блокирует почечный транспортер BCRP и снижает клиренс метотрексата. При онкологических дозах метотрексата концентрация в крови растет в 2–3 раза, описаны случаи тяжелой нефротоксичности и панцитопении.

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность, гепатотоксичность.

Тактика

Испанская инструкция метотрексата для высоких (онкологических) доз требует избегать ингибиторов протонной помпы, особенно при почечной недостаточности. На время курса омепразол временно отменяют, а для защиты желудка выбирают антагонист H2-рецепторов гистамина, например фамотидин. Ранитидин не подходит, в Евросоюзе его продажа приостановлена с 2020 года. При низких дозах (ревматология, псориаз) сочетание возможно. В инструкциях и для этих доз предупреждают о накоплении метотрексата, поэтому следят за общим анализом крови, креатинином и признаками токсичности: язвами во рту, диареей. Особенно осторожны при сниженной функции почек.

Механизм

Ингибиторы протонной помпы блокируют почечный транспортер BCRP, что снижает клиренс метотрексата. При высоких онкологических дозах – риск тяжелой отсроченной токсичности.

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

При онкологических дозах метотрексата пантопразол отменяют за 5 дней до и возобновляют через 5 дней после введения. Альтернатива – фамотидин (антагонист H2-рецепторов, без эффекта на BCRP). При ревматологических низких дозах пантопразол допустим.

Механизм

Двойная иммуносупрессия плюс аддитивная нефротоксичность. Сочетание используют у пациентов с ревматоидным артритом на метотрексате при добавлении такролимуса (например, при ANCA-васкулите), требует тщательного мониторинга.

Симптомы

Стоматит, диарея, падение лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

Сочетание возможно при ревматических заболеваниях с тщательным мониторингом. Общий анализ крови, креатинин и печеночные ферменты проверяют каждые 2 недели первые 3 месяца, далее ежемесячно. Концентрацию такролимуса (C0) поддерживают в нижней части целевого диапазона.

Механизм

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут замедлять выведение метотрексата почками и повышать его токсичность для крови, желудочно-кишечного тракта и почек (инструкции метотрексата). Для самого целекоксиба значимого влияния на фармакокинетику метотрексата в ревматологических дозах не нашли (инструкция целекоксиба). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в инструкции целекоксиба тоже пишет, что целекоксиб не меняет фармакокинетику метотрексата, но предупреждает: сочетание НПВП с метотрексатом может повышать риск его токсичности – нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек.

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

При высоких онкологических дозах метотрексата нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не дают ни до, ни одновременно с ним (инструкция метотрексата 100 мг/мл). При низких ревматологических дозах НПВП можно продолжать только под строгим наблюдением, а при нарушении функции почек, даже легком, сочетание не рекомендуют (инструкция метотрексата 2,5 мг). Если НПВП и метотрексат принимают с интервалом меньше 24 часов, нужна осторожность: концентрация метотрексата может вырасти (инструкция метотрексата 2,5 мг). Пока пациент принимает НПВП, общий анализ крови и функцию почек проверяют чаще обычного графика контроля метотрексата (инструкция метотрексата 2,5 мг). Обе инструкции целекоксиба, испанская и американская (Управление по контролю качества лекарств США, FDA), просят следить за признаками токсичности метотрексата, а инструкция метотрексата FDA советует, если сочетания не избежать, внимательно отслеживать его побочные реакции.

Механизм

Ингибиторы протонной помпы блокируют почечный транспортер BCRP и снижают клиренс метотрексата. При высоких онкологических дозах – риск отсроченной элиминации и тяжелой токсичности.

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

Испанская инструкция метотрексата для высоких (онкологических) доз требует избегать ингибиторов протонной помпы, особенно при почечной недостаточности. На время курса эзомепразол временно отменяют, а для защиты желудка выбирают антагонист H2-рецепторов гистамина, например фамотидин. При низких дозах (ревматология, псориаз) сочетание возможно. В инструкциях и для этих доз предупреждают о накоплении метотрексата. Поэтому следят за общим анализом крови, креатинином и признаками токсичности, в первую очередь за язвами во рту и диареей. Особенно осторожны при сниженной функции почек.

Механизм

Антибиотики могут влиять на кишечную абсорбцию метотрексата. Клиническая значимость низкая при ревматологических дозах метотрексата (5–25 мг в неделю).

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. При высоких онкологических дозах метотрексата – риск повышения концентрации с симптомами токсичности (стоматит, диарея, падение лейкоцитов).

Тактика

При ревматологических низких дозах метотрексата сочетание допустимо без коррекции. При онкологических высоких дозах метотрексата – азитромицин избегают, альтернатива антибиотика (цефалоспорин, нитрофурантоин при инфекции мочевых путей).

Механизм

Прямого фармакокинетического взаимодействия нет. Описаны случаи усиления гепатотоксичности при длительном сочетании, поскольку оба препарата могут вызвать стеатогепатит и фиброз печени.

Симптомы

Утомляемость, тошнота, желтушность кожи и склер, повышение уровня печеночных ферментов в крови. Симптомы появляются при длительной терапии (более 6 месяцев).

Тактика

При сочетании АЛТ, АСТ и щелочную фосфатазу контролируют раз в 3 месяца. При росте ферментов в 2–3 раза от верхней границы нормы – повторное измерение через 2 недели, при стойком повышении обсуждают временную отмену метотрексата. У пациентов с ревматоидным артритом альтернатива – лефлуномид (при отсутствии фиброза печени).

Механизм

Аторвастатин блокирует транспортер OATP1B1 – путь печеночного захвата метотрексата. Концентрация метотрексата в крови может расти. Эффект клинически значим при высоких онкологических дозах метотрексата.

Симптомы

Стоматит, диарея, падение лейкоцитов и тромбоцитов. У пациентов с пограничной функцией почек – риск тяжелой токсичности.

Тактика

При ревматологических низких дозах метотрексата (5–25 мг в неделю) сочетание допустимо без коррекции. При онкологических высоких дозах метотрексата – аторвастатин временно отменяют на 24–48 часов после введения метотрексата.