Метамизол натрия

Механизм

Клозапин и метамизол вызывают агранулоцитоз, резкое падение числа нейтрофилов с риском тяжелой и смертельной инфекции (инструкции обоих препаратов). У метамизола эта реакция не зависит от дозы и может начаться в любой момент лечения или вскоре после отмены, в том числе у тех, кто раньше принимал его без проблем (инструкция метамизола). Метамизол относится к пиразолоновым анальгетикам, а они стоят в списке препаратов, угнетающих костный мозг: вместе с клозапином они повышают риск и тяжесть этого угнетения (инструкция клозапина). Метамизол к тому же сбивает температуру, хотя именно лихорадка у пациента, который принимает клозапин, заставляет срочно проверить кровь. Метамизол индуцирует фермент CYP3A4 (инструкция метамизола), а индукторы цитохрома P450 могут снижать концентрацию клозапина (инструкция клозапина), но о самой паре в инструкциях ничего нет.

Симптомы

Агранулоцитоз начинается с лихорадки, озноба, боли в горле и болезненных язв на слизистой рта, носа, горла, половых органов или заднего прохода (инструкция метамизола). У пациента, который принимает клозапин, тревожный сигнал – любые признаки инфекции и состояние, похожее на грипп (инструкция клозапина). Метамизол сбивает температуру, поэтому часть ранних признаков может пройти незамеченной (инструкция метамизола). В общем анализе крови падает абсолютное число нейтрофилов.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция клозапина, разделы 4.3 и 4.5): клозапин не начинают вместе с веществами с известным серьезным потенциалом агранулоцитоза и не применяют вместе с препаратами, угнетающими костный мозг, а пиразолоновые анальгетики входят в этот список. Испанское агентство лекарственных средств и медицинских изделий (AEMPS) советует до назначения метамизола подробно расспросить пациента и не давать препарат тем, кто принимает лекарства, которые могут вызвать агранулоцитоз (нота AEMPS 15/2018). Поэтому пациенту, который принимает клозапин, метамизол от боли и температуры не назначают. Если пациент все же принимает оба препарата, обсуждают более частый контроль абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), чем по обычному графику (инструкция клозапина Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США, FDA). При лихорадке, ознобе, боли в горле или язвах во рту метамизол сразу отменяют, не дожидаясь анализа, и делают общий анализ крови с лейкоцитарной формулой (инструкция метамизола). При температуре 38,5 °C и выше прием клозапина прерывают и определяют АЧН (инструкция клозапина FDA). Если АЧН ниже 1000/мм³, клозапин немедленно отменяют, анализ повторяют каждый день и к клозапину пациента больше не возвращают (инструкция клозапина).

Механизм

Инструкция метамизола говорит дословно: при совместном приеме он может снижать антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, поэтому его применяют с осторожностью у пациентов на низких дозах АСК для кардиозащиты. Механизм тот же, что описан для ибупрофена, – конкуренция за доступ к тромбоцитарной циклооксигеназе, и бьет она по показанию, где потеря эффективности недопустима.

Симптомы

Потеря антиагрегации ничем себя не выдает: предупреждающего симптома нет. Видно только то событие, которое АСК должна была предотвратить, и лишь у пациентов с коронарной болезнью или перенесенным инсультом. У метамизола остаются собственные гематологические сигналы.

Тактика

Пациенту на 100 мг АСК для кардиозащиты обезболивающим выбора остается парацетамол: за тромбоцитарную циклооксигеназу он не конкурирует. Если метамизол нужен, его дают короткими курсами и не принимают прямо перед АСК.

Механизм

Ни в одной инструкции эту пару не называют, риски складываются из свойств каждого препарата. Метамизол может вызвать агранулоцитоз, который не зависит от дозы (инструкция метамизола), а в инструкции венлафаксина среди редких побочных реакций тоже есть агранулоцитоз, нейтропения и апластическая анемия, а среди очень редких – тромбоцитопения. Венлафаксин может ослаблять функцию тромбоцитов и повышает риск кровотечений, в том числе желудочно-кишечных (инструкция венлафаксина), а при лечении метамизолом сообщали о желудочно-кишечных кровотечениях, и многие из этих пациентов одновременно принимали другие препараты, связанные с такими кровотечениями, например нестероидные противовоспалительные (инструкция метамизола). Метамизол может действовать отчасти через центральную нервную систему (инструкция метамизола), а в инструкциях венлафаксина просят осторожности с другими веществами, активными в центральной нервной системе. Метамизол индуцирует ферменты CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию названных в его инструкции препаратов, но венлафаксина в этом списке нет, а в активный метаболит венлафаксин превращает в основном фермент CYP2D6 (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

При лечении венлафаксином бывают кровотечения от синяков, гематом, носовых кровотечений и точечных кровоизлияний на коже до опасных для жизни желудочно-кишечных (инструкция венлафаксина). Желудочно-кишечное кровотечение проявляется черным стулом, рвотой с кровью или «кофейной гущей», слабостью. Агранулоцитоз начинается с лихорадки, озноба, боли в горле и болезненных изменений слизистой рта, носа, горла, половых органов или заднего прохода, а метамизол сбивает температуру, и часть этих признаков может пройти незамеченной (инструкция метамизола). Другие признаки нарушений крови – синяки, кровоточивость, бледность, стойкая лихорадка, общее недомогание (инструкция метамизола).

Тактика

Сочетание допустимо под контролем: запрета нет ни в одной инструкции, и саму пару в них не называют. В инструкциях венлафаксина просят осторожности при его приеме с другими веществами, активными в центральной нервной системе (Испанское агентство лекарственных средств и медицинских изделий, AEMPS, раздел 4.5, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA, раздел 7.2), а у пациентов со склонностью к кровотечениям венлафаксин применяют с осторожностью (AEMPS, 4.4). Пациента предупреждают: при лихорадке, боли в горле, язвах во рту, синяках, кровоточивости или бледности он прекращает метамизол и сразу связывается с врачом (инструкция метамизола, 4.4). При признаках агранулоцитоза делают общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и отменяют метамизол, не дожидаясь результата. При подтвержденном агранулоцитозе метамизол больше не назначают (инструкция метамизола, 4.4). Пожилым и пациентам с нарушением функции почек или печени метамизол дают только после оценки пользы и риска (инструкция метамизола, 4.4). Венлафаксина нет в списке препаратов, концентрацию которых метамизол снижает через индукцию ферментов, и других указаний о кинетике этой пары в инструкциях нет (инструкция метамизола, 4.5).

Механизм

Метамизол относится к пиразолонам, обезболивает центрально и снимает спазм, классическим НПВС не считается, поэтому запрет складывать НПВС его не касается, и прямое повреждение желудка у него меньше. Зато он приносит собственный риск: европейский пересмотр, который излагает AEMPS, подтвердил агранулоцитоз как редкую и непредсказуемую реакцию и предписал короткие курсы в минимальной дозе. Нейтральной в метаболическом смысле пара тоже не выходит, потому что метамизол индуцирует CYP2B6 и CYP3A4.

Симптомы

Сигнал, который нельзя пропустить, принадлежит метамизолу: возвращающаяся лихорадка, боль в горле, язвочки во рту, инфекция, которая не проходит. Любой из них в дни приема означает отмену и общий анализ крови. От ибупрофена сохраняются желудочный и почечный риски, сочетание их не меняет.

Тактика

Их чередуют при сильной острой боли, когда одного мало, курсом в несколько дней. Метамизол не продлевают без контроля и отменяют при новой лихорадке или инфекции. У тех, кто принимает бупропион, метадон, вальпроат, циклоспорин, такролимус или сертралин, метамизол снижает их уровни, и обезболивающее лучше выбрать другое.

Механизм

У кеторолака самый высокий желудочный риск в группе, и его инструкция запрещает применение у пациентов, получающих аспирин или другие НПВС. Метамизол в эту категорию не попадает, поэтому пара не противопоказана, но складывает на одного человека два разных риска: желудочно-кишечное кровотечение от кеторолака и агранулоцитоз от метамизола. Прибавка в обезболивании на этом фоне скромная.

Симптомы

От кеторолака: черный стул, рвота кофейной гущей, боль под ложечкой, уменьшение мочи. От метамизола: возвращающаяся лихорадка, боль в горле, язвочки во рту. После 65 лет или при язве в анамнезе сочетание собирает оба сценария вместе.

Тактика

Курс кеторолака по инструкции короткий и другого НПВС рядом не допускает; метамизол сопровождать его при сильной острой боли может, но сначала стоит проверить, закрывает ли промежуток парацетамол. Пока идет кеторолак, держат защиту желудка, а при продолжении метамизола следят за анализом крови.

Механизм

Ни один из них не относится к НПВС, механизмы не совпадают, поэтому пару используют, чтобы перекрывать пики боли или лихорадки, чередуя приемы. Метамизол индуцирует CYP2B6 и CYP3A4, а метаболизм парацетамола идет не по этим путям, так что друг друга они не меняют.

Симптомы

Своей картины сочетание не создает. Потолок парацетамола остается на 4 г в сутки, а метамизол ограничен гематологическим риском: возвращающаяся лихорадка, боль в горле или язвочки во рту во время лечения говорят об агранулоцитозе, а не об инфекции, которую лечили.

Тактика

Их чередуют каждые 4-6 часов, считая суточную дозу каждого отдельно. Метамизол дают короткими курсами из-за гематологического профиля, парацетамол держат ниже 4 г, а при болезни печени, низком весе или регулярном алкоголе еще ниже.