Бупропион

Механизм

Бупропион ингибирует обратный захват дофамина и норадреналина. Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Сочетание повышает уровень моноаминов – риск гипертонического криза и судорожного синдрома (бупропион сам по себе снижает порог судорог).

Симптомы

Артериальная гипертензия, тахикардия, тремор, ажитация, головная боль. Возможны судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения. Реже – серотониновый синдром при добавлении других серотонинергиков.

Тактика

Сочетание не назначают. Бупропион отменяют за 14 дней до старта линезолида. На время антибиотика как замена для отказа от курения – никотинзаместительная терапия или варениклин. Альтернатива антибиотика – ванкомицин, даптомицин.

Механизм

Метиленовый синий внутривенно – мощный обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А. Бупропион ингибирует обратный захват дофамина и норадреналина. Сочетание резко повышает моноамины – риск гипертонического криза и судорог.

Симптомы

Артериальная гипертензия, тахикардия, тремор, ажитация, головная боль. Возможны судороги (бупропион сам по себе снижает порог судорог). Реже – серотониновый синдром при сочетании с другими серотонинергиками.

Тактика

Сочетание избегают. Метиленовый синий внутривенно допустим только в экстренных ситуациях с предварительной отменой бупропиона за 14 дней. На фоне бупропиона при метгемоглобинемии – по жизненным показаниям с мониторингом артериального давления и готовностью к противосудорожной терапии.

Механизм

У сочетания две линии. Первая – кинетика: бупропион и его метаболит гидроксибупропион тормозят фермент CYP2D6 (инструкция бупропиона), один из главных ферментов, которыми печень перерабатывает амитриптилин. Инструкция амитриптилина называет бупропион сильным ингибитором CYP2D6, при котором концентрация трициклических антидепрессантов может сильно вырасти. С другим трициклическим антидепрессантом, дезипрамином, бупропион повышал пиковую концентрацию и площадь под кривой «концентрация – время» в 2–5 раз, и фермент оставался заторможенным не меньше 7 дней после последней дозы бупропиона (инструкция бупропиона). Вторая линия – судороги: их риск от бупропиона зависит от дозы и растет на фоне препаратов, снижающих судорожный порог, в том числе антидепрессантов (инструкции бупропиона).

Симптомы

Судорожный приступ: его риск растет, когда бупропион сочетают с антидепрессантами (инструкции бупропиона). Признаки избытка амитриптилина: сонливость, сухость во рту, запор, задержка мочи, расширение зрачков, учащенное сердцебиение, головокружение при вставании. При высокой концентрации амитриптилина возможны аритмии, удлинение интервала QT и выраженное падение давления (инструкция амитриптилина). Бупропион сам по себе может вызывать бессонницу и сухость во рту (инструкция бупропиона).

Тактика

Сочетание назначают, только если оно клинически обосновано. Инструкция бупропиона для отказа от курения не разрешает его пациентам, которые принимают антидепрессанты, без клинического обоснования, а если обоснование есть, советует рассмотреть потолок 150 мг бупропиона в сутки до конца курса. Инструкция бупропиона, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует крайней осторожности, низкой стартовой дозы бупропиона и постепенного повышения, не выше 300 мг в сутки. До старта у каждого пациента оценивают факторы риска судорог. При судорожном расстройстве сейчас или в анамнезе, опухоли центральной нервной системы, булимии или анорексии бупропион противопоказан. Если на лечении случился судорожный приступ, бупропион отменяют и больше не назначают (инструкции бупропиона). Если бупропион добавляют к амитриптилину, рассматривают снижение дозы амитриптилина по ответу пациента и контроль его концентрации в плазме (инструкция амитриптилина). Бупропион тормозит фермент еще не меньше 7 дней после отмены, это учитывают при смене доз (инструкция бупропиона).

Механизм

Аддитивное снижение порога судорог + повышение норадреналина в синапсе. Венлафаксин в высоких дозах удлиняет QT.

Симптомы

Тахикардия, артериальная гипертензия, тремор, ажитация. Возможны судороги (особенно при эпилепсии) и удлинение QT на ЭКГ при высоких дозах венлафаксина.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта. Дозу бупропиона ограничивают 300 мг, венлафаксина – 150 мг в сутки. ЭКГ снимают через 2 недели, контролируют артериальное давление и пульс. При эпилепсии в анамнезе избегают.

Механизм

Галоперидол – субстрат фермента CYP2D6; бупропион – мощный блокатор CYP2D6. Уровни галоперидола в крови растут в 2–3 раза. Появляется риск экстрапирамидных симптомов и удлинения QT. Дополнительно оба препарата снижают порог судорог.

Симптомы

Экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, акатизия), удлинение QT на ЭКГ, судороги. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антипсихотика без CYP2D6-зависимости – оланзапин или арипипразол. Альтернатива антидепрессанта без CYP2D6-блокады – сертралин или эсциталопрам.

Механизм

Дексаметазон – мощный индуктор фермента CYP3A4 и слабый индуктор CYP2B6 (метаболизирует бупропион). Уровни бупропиона в крови могут падать, давая частичный отказ от антидепрессивной терапии. Дополнительно глюкокортикоид сам по себе снижает порог судорог.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

При длительной терапии дексаметазоном дозу бупропиона можно повысить на 50% с контролем клинического эффекта. При коротком курсе обычно коррекция не нужна. После отмены дексаметазона индукция сохраняется еще 1–2 недели.

Механизм

Аддитивное снижение порога судорог + повышение норадреналина в синапсе (бупропион – ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина, дулоксетин – СИОЗСН). Возможны тахикардия и артериальная гипертензия.

Симптомы

Тахикардия, артериальная гипертензия, тремор, ажитация. Возможны судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта при тщательном мониторинге артериального давления и пульса. Дозу бупропиона ограничивают 300 мг, дулоксетина – 60 мг в сутки. При эпилепсии или нарушениях пищевого поведения избегают.

Механизм

Кветиапин снижает порог судорог (особенно в дозах выше 300 мг в сутки). Бупропион – мощный проконвульсант. Аддитивный риск судорог.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание избегают, особенно при дозе кветиапина выше 300 мг. Альтернатива антипсихотика – оланзапин или арипипразол (минимальный эффект на порог судорог). Альтернатива антидепрессанта – сертралин или эсциталопрам.

Механизм

Метилпреднизолон (системный глюкокортикоид) сам по себе слегка снижает порог судорог и индуцирует фермент CYP3A4. Бупропион тоже снижает порог судорог. Совместное действие повышает риск эпизодов, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные). У пациентов без эпилепсии в анамнезе – одиночные эпизоды; при эпилепсии – учащение приступов. Возможны ажитация, тревожность.

Тактика

Сочетание избегают у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения. При вынужденном применении – дозу бупропиона не повышают, метилпреднизолон отменяют как можно быстрее. Альтернатива антидепрессанта без снижения порога судорог – сертралин, эсциталопрам.

Механизм

Бупропион и его метаболит гидроксибупропион тормозят фермент CYP2D6 (инструкция бупропиона), а метопролол печень перерабатывает в основном этим ферментом (инструкции метопролола). Инструкция метопролола в Испании называет бупропион среди сильных ингибиторов CYP2D6, которые повышают концентрацию метопролола в плазме. Инструкция метопролола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), сообщает, что сильные ингибиторы CYP2D6 удваивали концентрацию метопролола; данных именно по бупропиону документы не приводят. Чем выше концентрация, тем слабее кардиоселективность метопролола (инструкция метопролола FDA). Бупропион тормозит фермент еще не меньше 7 дней после последней дозы (инструкция бупропиона).

Симптомы

Усиление действия метопролола: редкий пульс, головокружение, слабость, падение давления, в том числе при вставании, обмороки. При выраженном избытке метопролола возможны тяжелая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность и бронхоспазм (инструкция метопролола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США). Из-за потери кардиоселективности бронхоспазм особенно опасен при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.

Тактика

Если пациенту на бупропионе назначают метопролол, метопролол начинают с нижней границы дозового диапазона. Если бупропион добавляют к метопрололу, оценивают, нужно ли снизить дозу метопролола, и взвешивают ожидаемую пользу бупропиона против риска (инструкция бупропиона в Испании). Инструкция бупропиона, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже предупреждает, что дозу метопролола может понадобиться снизить. Инструкции метопролола FDA требуют тщательно наблюдать пациента, когда сочетания с ингибитором CYP2D6 избежать нельзя, прежде всего за пульсом и давлением. Бупропион тормозит фермент еще не меньше 7 дней после отмены, это учитывают при смене доз (инструкция бупропиона).

Механизм

Миртазапин слабее, чем бупропион, снижает порог судорог, но эффект аддитивен. Также оба препарата могут вызывать бессонницу и тревожность при сочетании.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта. Дозы держат на минимуме: бупропион 300 мг, миртазапин 30 мг в сутки. При эпилепсии в анамнезе избегают.

Механизм

Высокие дозы морфина вызывают опиоид-индуцированный миоклонус, что повышает риск судорог. Бупропион снижает порог судорог. Эффект особенно опасен у пациентов с хронической болью на высоких дозах опиоида.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

При длительной опиоидной терапии бупропион избегают. Альтернатива антидепрессанта при хронической боли – дулоксетин или сертралин (без проконвульсивного эффекта). Для отказа от курения у пациентов на морфине – никотинзаместительная терапия или варениклин.

Механизм

Преднизолон (системный глюкокортикоид) слегка снижает порог судорог; бупропион тоже снижает порог. Эффект клинически значим при длительном применении высоких доз преднизолона, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные). Возможны ажитация, тревожность, бессонница на фоне обоих препаратов.

Тактика

Сочетание избегают у пациентов с эпилепсией в анамнезе. При вынужденном применении – дозу бупропиона не повышают, преднизолон используют в минимальной эффективной дозе. Альтернатива антидепрессанта без снижения порога судорог – сертралин, эсциталопрам.

Механизм

Аддитивное снижение порога судорог. Сертралин – слабый блокатор фермента CYP2D6, минимальное влияние на бупропион. Реальный риск ограничен пациентами с факторами риска (эпилепсия в анамнезе, нарушения пищевого поведения).

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание широко используется для усиления антидепрессивного эффекта. При отсутствии факторов риска особых мер не требуется. Дозы стандартные. При эпилепсии или нарушениях пищевого поведения избегают.

Механизм

Бупропион – strong CYP2D6 inhibitor. Эндоксифен падает на 60%.

Симптомы

Прогрессирование опухоли.

Тактика

При необходимости отказа от курения – никотин-замещающая терапия или варениклин (не CYP2D6 inhibitor).

Механизм

Теофиллин в токсических дозах сам по себе вызывает судороги. Бупропион снижает порог судорог. Высокий риск даже при терапевтических концентрациях теофиллина.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких или бронхиальной астмой. Альтернатива антидепрессанта – сертралин или эсциталопрам. Альтернатива бронходилататора – ингаляционные β2-агонисты с антихолинергиками.

Механизм

Бупропион блокирует фермент CYP2D6 – путь превращения трамадола в активный метаболит M1. Анальгезия падает, но материнский трамадол накапливается, и возрастает риск судорог. Дополнительно оба препарата снижают порог судорог.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на бупропионе выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Флувоксамин – слабый блокатор фермента CYP2D6, но мощный CYP2C19 и CYP1A2. Концентрация бупропиона в крови может расти. Оба препарата снижают порог судорог.

Симптомы

Судороги (особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения), тревожность, бессонница. Возможна ажитация.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта. Дозы держат на минимуме: бупропион ≤300 мг, флувоксамин ≤100 мг в сутки. При эпилепсии или нарушениях пищевого поведения избегают.

Механизм

Бупропион и его метаболит гидроксибупропион тормозят фермент CYP2D6, а флуоксетин распадается именно по этому пути, поэтому его концентрация может вырасти. Обратного эффекта нет. Гидроксибупропион образуется через фермент CYP2B6, и флуоксетин его уровень не повышает. Оба препарата снижают порог судорог, а вместе они могут вызвать серотониновый синдром.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание применяют для усиления антидепрессивного эффекта, но бупропион противопоказан при судорогах в анамнезе, булимии и анорексии (по инструкции). Бупропион начинают с низкой дозы и повышают постепенно. Если пациент уже принимает бупропион, флуоксетин начинают с нижней границы дозового диапазона. Если бупропион добавляют к флуоксетину, решают, не снизить ли дозу флуоксетина. Когда бупропион назначают для отказа от курения, в инструкции советуют не превышать 150 мг в сутки у человека, который принимает антидепрессант. В первые недели и после повышения дозы следят за ажитацией, тремором, миоклониями и лихорадкой.

Механизм

Ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 и сам по себе снижает порог судорог. Бупропион – мощный проконвульсант. Дополнительно ципрофлоксацин слабо блокирует CYP2B6 (минорный путь метаболизма бупропиона).

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин, нитрофурантоин или фосфомицин (без эффекта на порог судорог).

Механизм

Аддитивное снижение порога судорог (оба препарата это делают). Дополнительно слабый серотонинергический риск (бупропион имеет минимальный серотонинергический компонент). Циталопрам сам удлиняет QT.

Симптомы

Судороги (особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения), удлинение QT на ЭКГ, головокружение. Серотониновый синдром при сочетании с другими серотонинергиками.

Тактика

Бупропион начинают с низкой дозы и повышают постепенно (инструкция FDA). Он повышает концентрацию циталопрама: площадь под кривой на 40%, пиковую концентрацию на 30%. Поэтому при добавлении бупропиона к циталопраму по испанской инструкции бупропиона пересматривают дозу циталопрама в сторону снижения. Если бупропион назначают для отказа от курения человеку, который принимает антидепрессант, в инструкции Zyntabac предлагают рассмотреть потолок 150 мг в сутки. При судорогах в анамнезе, булимии или анорексии бупропион противопоказан.

Механизм

Эсциталопрам – энантиомер циталопрама с теми же эффектами. Аддитивное снижение порога судорог (бупропион + эсциталопрам). Эсциталопрам в высоких дозах удлиняет QT.

Симптомы

Судороги (особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения), удлинение QT на ЭКГ, головокружение.

Тактика

Сочетание применяют для усиления антидепрессивного эффекта, но бупропион противопоказан при судорогах в анамнезе (по инструкции). Бупропион начинают с низкой дозы и повышают постепенно. Если пациент уже принимает бупропион, эсциталопрам начинают с нижней границы дозового диапазона. Если бупропион добавляют к уже подобранному эсциталопраму, решают, не снизить ли дозу эсциталопрама. Когда бупропион назначают для отказа от курения человеку, который принимает антидепрессант, в инструкции советуют не превышать 150 мг бупропиона в сутки. В первые недели и после повышения дозы следят за ажитацией, тремором, миоклониями и лихорадкой – так проявляется серотониновый синдром.

Механизм

Бупропион снижает порог судорожной активности, особенно в высоких дозах (более 300 мг в сутки) или при предрасположенности. Резкая отмена алпразолама дополнительно повышает риск судорог через рикошет ГАМК-эргического дефицита.

Симптомы

Тремор, дрожь, при выраженном эффекте – судороги. Симптомы появляются при повышении дозы бупропиона или резкой отмене алпразолама. У пациентов с эпилепсией или травмой головы в анамнезе риск максимальный.

Тактика

Сочетание у пациентов с эпилепсией и травмой головы в анамнезе избегают. При вынужденной комбинации (никотиновая зависимость с тревогой) бупропион начинают с 150 мг утром, не повышают дозу выше 300 мг в сутки. Алпразолам не отменяют резко – титруют в течение 4–8 недель.

Механизм

Бупропион – блокатор фермента CYP2D6. Амлодипин минорно метаболизируется через CYP2D6 (основной путь – CYP3A4). Эффект слабый – возможно легкое повышение уровней амлодипина без клинически значимого эффекта.

Симптомы

Минимальные изменения. У части пациентов – слабая дополнительная гипотензия или отеки голеней.

Тактика

Дополнительной коррекции дозы обычно не требуется. У пожилых пациентов и при сниженной фракции выброса – контроль артериального давления и пульса через 2 недели после старта бупропиона.

Механизм

Бупропион блокирует фермент CYP2D6. Бисопролол метаболизируется на 50% через CYP3A4 и на 50% через почечную экскрецию, поэтому эффект клинически малозначим в отличие от метопролола (полностью CYP2D6).

Симптомы

Минимальные изменения: возможна слабая дополнительная брадикардия. У пожилых пациентов – редкие случаи симптомной гипотензии.

Тактика

Дополнительной коррекции дозы обычно не требуется. У пожилых пациентов и при низкой фракции выброса контроль пульса и артериального давления через 2 недели после старта.