Метопролол

Механизм

Двойной механизм. Амиодарон неконкурентно блокирует β-адренорецепторы и подавляет атриовентрикулярную (АВ) проводимость; метопролол – конкурентный β-блокатор. Эффекты суммируются: замедление частоты сердечных сокращений и АВ-проводимости. Дополнительно амиодарон блокирует фермент CYP2D6 и концентрация метопролола в крови растет.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени, удлинение интервала PR. У пациентов с сердечной недостаточностью – нарастание одышки и отеков.

Тактика

Сочетание оправдано в кардиологии (фибрилляция предсердий, постинфарктное лечение). Дозу метопролола снижают вдвое при старте амиодарона. Пульс и ЭКГ контролируют через 1 и 4 недели. При пульсе ниже 50 или АВ-блокаде II степени дозу метопролола корректируют дополнительно.

Механизм

Бупропион и его метаболит гидроксибупропион тормозят фермент CYP2D6 (инструкция бупропиона), а метопролол печень перерабатывает в основном этим ферментом (инструкции метопролола). Инструкция метопролола в Испании называет бупропион среди сильных ингибиторов CYP2D6, которые повышают концентрацию метопролола в плазме. Инструкция метопролола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), сообщает, что сильные ингибиторы CYP2D6 удваивали концентрацию метопролола; данных именно по бупропиону документы не приводят. Чем выше концентрация, тем слабее кардиоселективность метопролола (инструкция метопролола FDA). Бупропион тормозит фермент еще не меньше 7 дней после последней дозы (инструкция бупропиона).

Симптомы

Усиление действия метопролола: редкий пульс, головокружение, слабость, падение давления, в том числе при вставании, обмороки. При выраженном избытке метопролола возможны тяжелая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность и бронхоспазм (инструкция метопролола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США). Из-за потери кардиоселективности бронхоспазм особенно опасен при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.

Тактика

Если пациенту на бупропионе назначают метопролол, метопролол начинают с нижней границы дозового диапазона. Если бупропион добавляют к метопрололу, оценивают, нужно ли снизить дозу метопролола, и взвешивают ожидаемую пользу бупропиона против риска (инструкция бупропиона в Испании). Инструкция бупропиона, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже предупреждает, что дозу метопролола может понадобиться снизить. Инструкции метопролола FDA требуют тщательно наблюдать пациента, когда сочетания с ингибитором CYP2D6 избежать нельзя, прежде всего за пульсом и давлением. Бупропион тормозит фермент еще не меньше 7 дней после отмены, это учитывают при смене доз (инструкция бупропиона).

Механизм

Оба препарата замедляют проведение через атриовентрикулярный (АВ) узел и работу синусового узла, урежают пульс и снижают сократимость сердца, при сочетании эти эффекты складываются (инструкции метопролола и верапамила). Есть и фармакокинетическая составляющая: у пациентов со стенокардией верапамил увеличивал площадь под кривой «концентрация – время» метопролола на 32,5%, а его пиковую концентрацию на 41% (инструкция верапамила). Инструкция верапамила, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже описывает снижение клиренса метопролола.

Симптомы

Выраженная брадикардия, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени вплоть до полной, падение артериального давления с головокружением, появление или утяжеление сердечной недостаточности (инструкции верапамила и метопролола).

Тактика

Пациентам, которые принимают бета-блокаторы, в том числе метопролол, верапамил внутривенно не вводят (инструкции метопролола). Внутривенный верапамил противопоказан при внутривенном бета-блокаторе, эти препараты не вводят в пределах нескольких часов друг от друга (инструкции внутривенного верапамила в Испании и США). Верапамил в таблетках не назначают вместе с бета-блокатором при любой степени дисфункции желудочков, а при артериальной гипертонии риск такого сочетания может перевесить пользу (инструкция верапамила, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Если таблетки все же сочетают, пациента ведут осторожно, под тщательным контролем пульса и давления (инструкции метопролола и верапамила). При пульсе ниже 50–55 в минуту дозу метопролола постепенно снижают или плавно отменяют его (инструкция метопролола). Выраженная атриовентрикулярная (АВ) блокада первой степени или ее переход во вторую и третью степень требует снижения дозы верапамила, в редких случаях его отмены (инструкция верапамила FDA).

Механизм

Аддитивное замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости и снижение частоты сердечных сокращений. У пациентов с фибрилляцией предсердий это синергический контроль желудочкового ответа (часть стандарта), у пациентов без фибрилляции – риск брадикардии и АВ-блокады.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени, удлинение интервала PR. У пожилых – быстрая утомляемость, слабость.

Тактика

Сочетание оправдано у пациентов с фибрилляцией предсердий и сохранной/сниженной фракцией выброса. Пульс и ЭКГ контролируют через 1 и 4 недели. При пульсе ниже 50 или АВ-блокаде II степени дозу метопролола снижают; при сохранении симптомов – дигоксин временно отменяют.

Механизм

Дилтиазем замедляет AV-проведение + ингибирует CYP3A4 (метаболизм метопролола). Аддитивная брадикардия и AV-блокада.

Симптомы

Брадикардия, AV-блокада.

Тактика

Избегают комбинации. Альтернатива – амлодипин.

Механизм

При резкой отмене клонидина на фоне бета-блокатора возникает гипертонический криз: уходит α2-агонизм, но β-блокада сохраняется – развивается «оставленный без оппонента» α1-эффект с резким повышением артериального давления. Дополнительно – аддитивная брадикардия.

Симптомы

При резкой отмене клонидина – гипертонический криз: резкое повышение артериального давления, головная боль, тахикардия, тревожность, потливость. Симптомы появляются через 18–24 часа после пропущенной дозы клонидина.

Тактика

При плановой отмене клонидина сначала за 3–7 дней отменяют метопролол, затем постепенно снижают клонидин в течение 1–2 недель. Альтернатива антигипертензивной терапии – ингибитор АПФ (эналаприл) и амлодипин без клонидина.

Механизм

Флуоксетин – сильный ингибитор фермента CYP2D6 (инструкция флуоксетина), а метопролол – субстрат этого фермента (инструкция метопролола). Сильные ингибиторы CYP2D6, включая флуоксетин, примерно вдвое повышают концентрацию метопролола, и он теряет кардиоселективность (инструкция метопролола Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Растет риск выраженной брадикардии, падения артериального давления и атриовентрикулярной блокады.

Симптомы

Брадикардия, головокружение, обмороки, падение давления при вставании. Инструкция метопролола считает значимой частоту пульса ниже 50–55 в минуту. У пациентов с сердечной недостаточностью – нарастание одышки и отеков.

Тактика

При сердечной недостаточности сочетание противопоказано: испанская инструкция флуоксетина запрещает его, если метопролол применяют по этому показанию, из-за риска чрезмерной брадикардии (инструкция флуоксетина). При других показаниях Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует сочетать метопролол с ингибитором фермента CYP2D6, только если этого нельзя избежать, и тогда внимательно наблюдать пациента (инструкция метопролола FDA). Препараты, которые метаболизирует CYP2D6, на фоне флуоксетина начинают или подбирают с минимальной дозы; правило действует и 5 недель после отмены флуоксетина (инструкция флуоксетина). Если пациент уже получает метопролол, при старте флуоксетина дозу метопролола может понадобиться снизить (инструкция метопролола). Если пульс падает ниже 50–55 в минуту, дозу метопролола постепенно снижают или препарат медленно отменяют (инструкция метопролола).

Механизм

Аддитивная брадикардия и седация. Риск падений у пожилых пациентов.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль пульса и артериального давления через 1–2 недели после старта алпразолама. Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

Амитриптилин – субстрат фермента CYP2D6, метопролол – тоже. Конкуренция за фермент повышает концентрации обоих препаратов. Дополнительно – аддитивный антихолинергический эффект на сердце (брадикардия, удлинение PR-интервала).

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – удлинение PR-интервала. У пожилых – риск делирия и падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль пульса и ЭКГ через 1–2 недели после старта амитриптилина. Альтернатива бета-блокатора без CYP2D6-зависимости – бисопролол или карведилол. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Целевая комбинация при стенокардии и артериальной гипертензии. Амлодипин расширяет сосуды, метопролол урежает частоту сердечных сокращений. Препараты компенсируют рефлекторные эффекты друг друга.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание стандартное при ишемической болезни сердца с гипертензией. Пульс и артериальное давление контролируют через 1–2 недели после старта. У пациентов с фракцией выброса ниже 40% – особое внимание к декомпенсации сердечной недостаточности.

Механизм

Метопролол метаболизируется преимущественно CYP2D6, кларитромицин клинически значимо CYP2D6 не блокирует. Эффект на концентрацию метопролола минимальный. Аддитивная брадикардия возможна за счет прямого действия кларитромицина на проводящую систему сердца.

Симптомы

Брадикардия, головокружение, утомляемость. Симптомы появляются при курсе кларитромицина у пожилых и при сопутствующей хронической сердечной недостаточности.

Тактика

При коротком курсе кларитромицина (7–14 дней) у пациентов с нормальной частотой сердечных сокращений коррекция не требуется. У пожилых и при AV-блокаде I степени в анамнезе ЭКГ контролируют через неделю. При длительной терапии кларитромицином (например, при инфекции Mycobacterium avium complex) альтернатива антибиотика – азитромицин (минимальный эффект на ЧСС).

Механизм

Целевая комбинация при хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. Синергическое снижение артериального давления. Сартан не маскирует адренергическую реакцию на гипогликемию.

Симптомы

У пожилых при старте – симптомная гипотензия, головокружение. Брадикардия от метопролола усиливается при снижении симпатической активации.

Тактика

Старт с минимальных доз обоих с титрованием раз в 2 недели до целевой. Контроль артериального давления стоя и сидя, ЧСС, креатинина и калия через 2 недели. При сахарном диабете – контроль за гипогликемией, поскольку метопролол кардиоселективен и слабо маскирует адренергические симптомы.

Механизм

Метопролол кардиоселективен, но в высоких дозах антагонизирует бронходилатирующий эффект теофиллина. У пациентов с бронхиальной астмой возможно ухудшение контроля.

Симптомы

Одышка при физической нагрузке, свистящие хрипы, учащение приступов астмы. У пациентов с ХОБЛ – обострение симптомов.

Тактика

При бронхиальной астме и ХОБЛ с фибрилляцией предсердий или артериальной гипертензией метопролол предпочтителен ходимы кардиоселективным дозам (до 100 мг в сутки) и под контролем легочной функции. У пациентов с тяжелой астмой обсуждают альтернативу – дилтиазем или верапамил для контроля частоты при фибрилляции предсердий. Теофиллин – препарат второй линии при ХОБЛ, обсуждают переход на длительно действующие бета-2-агонисты (формотерол).

Механизм

Целевая комбинация при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса и при артериальной гипертензии. Синергическое снижение артериального давления, пред- и постнагрузки на миокард.

Симптомы

При старте у пожилых и пациентов с гиповолемией – симптомная гипотензия, головокружение, утомляемость. Брадикардия от метопролола усиливается на фоне снижения симпатической активации.

Тактика

Старт с минимальных доз обоих препаратов с титрованием раз в 2 недели до целевой. Контроль артериального давления стоя и сидя, ЧСС, креатинина и калия через 2 недели. У пациентов с ХСН цель – максимально переносимая доза, доказательная база (RCT) обширная.

Механизм

Парацетамол метаболизируется CYP2E1 (5%) и преимущественно глюкуронированием; метопролол – CYP2D6. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

Коррекция доз не требуется. Парацетамол остается препаратом выбора для обезболивания у пациентов на метопрололе.