Теофиллин

Механизм

Теофиллин в токсических дозах сам по себе вызывает судороги. Бупропион снижает порог судорог. Высокий риск даже при терапевтических концентрациях теофиллина.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких или бронхиальной астмой. Альтернатива антидепрессанта – сертралин или эсциталопрам. Альтернатива бронходилататора – ингаляционные β2-агонисты с антихолинергиками.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP1A2, через который частично метаболизируется теофиллин. Концентрация теофиллина в крови падает на 25–50%, бронходилатирующий эффект ослабевает.

Симптомы

Возврат симптомов бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких: одышка, хрипы.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу теофиллина повышают на 50% с измерением концентрации через 1–2 недели. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Карведилол блокирует β2-адренорецепторы (неселективный бета-блокатор) и вызывает бронхоконстрикцию у пациентов с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких. Теофиллин в этих условиях становится менее эффективным.

Симптомы

Возврат симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ: одышка, хрипы, потребность в дополнительных дозах β2-агонистов короткого действия. У пациентов с тяжелой астмой – риск тяжелого бронхоспазма.

Тактика

Сочетание избегают у пациентов с бронхиальной астмой и тяжелой ХОБЛ. При сердечной недостаточности с легкой ХОБЛ предпочтительнее селективный бета-блокатор (бисопролол, метопролол). Альтернатива теофиллину – ингаляционные β2-агонисты длительного действия с антихолинергиками.

Механизм

Рифампицин индуцирует CYP1A2 и CYP3A4. Теофиллин падает на 50% – риск прорыва обструкции.

Симптомы

Возвращение одышки, бронхоспазма.

Тактика

Дозу теофиллина повышают в 2 раза с контролем уровня в крови.

Механизм

Фенитоин индуцирует CYP1A2. Теофиллин падает на 30-50%.

Симптомы

Возвращение симптомов обструкции.

Тактика

Контроль уровня теофиллина с коррекцией дозы.

Механизм

Флувоксамин подавляет фермент CYP1A2, главный путь выведения теофиллина. В исследовании из этикетки Управление по контролю качества лекарств США (FDA) флувоксамин по 50 мг дважды в день снизил клиренс теофиллина примерно в 3 раза. У теофиллина узкий терапевтический диапазон, поэтому такой рост концентрации может перейти в интоксикацию.

Симптомы

Признаки интоксикации теофиллином: рвота, возбуждение, многоречивость, спутанность, повышение температуры, учащенное сердцебиение и падение давления. У взрослых при тяжелой интоксикации бывают судороги и остановка сердца, так описывает передозировку испанская инструкция теофиллина.

Тактика

Если без сочетания не обойтись, дозу теофиллина снижают до трети обычной поддерживающей и контролируют его концентрацию в крови. Так пишут в этикетке Управление по контролю качества лекарств США (FDA). По испанской инструкции флувоксамина за теофиллином тоже внимательно наблюдают и при росте концентрации корректируют дозу. Антидепрессант без значимого влияния на CYP1A2 – сертралин. В испанской инструкции сказано, что он не подавляет этот фермент в клинически значимой степени.

Механизм

Ципрофлоксацин подавляет фермент печени CYP1A2, через который выводится теофиллин, и концентрация теофиллина в крови растет. В инструкции Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) к теофиллину прирост оценивают примерно в 40%. Запас прочности у теофиллина узкий: по той же инструкции выше 20 мкг/мл частота и тяжесть нежелательных реакций растут. В инструкции к ципрофлоксацину FDA описывает при этом сочетании тяжелые и смертельные реакции – остановку сердца, судороги, эпилептический статус, дыхательную недостаточность.

Симптомы

Тахикардия, тремор, тошнота, рвота, судороги, аритмии при уровне теофиллина выше 20 мкг/мл.

Тактика

Сочетания избегают, так требует FDA в инструкции к ципрофлоксацину, хотя ни в одной инструкции пара не стоит в противопоказаниях. Пациенту, который принимает теофиллин, антибиотик подбирают без этого взаимодействия, например амоксициллин с клавулановой кислотой при пневмонии. Левофлоксацин, по его ficha técnica, уровень теофиллина не меняет, но вместе с теофиллином заметно снижает судорожный порог. Если ципрофлоксацин все же нужен, по ficha técnica теофиллина его дозу уменьшают так, чтобы она не превышала 60% рекомендованной. Концентрацию теофиллина в сыворотке измеряют во время курса и после отмены ципрофлоксацина и подбирают дозу по результату. При тошноте, рвоте, треморе и сердцебиении уровень проверяют в тот же день.

Механизм

Метаболит эритромицина тормозит фермент печени CYP3A (в инструкции – CYP3A3), и печень медленнее выводит теофиллин: по инструкции теофиллина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), его концентрация растет примерно на 35%. На высоких дозах теофиллина такой прирост может довести его до токсической концентрации (инструкция эритромицина). Влияние есть и в обратную сторону: при приеме эритромицина внутрь вместе с теофиллином концентрация эритромицина падает примерно на столько же и может оказаться ниже лечебной (инструкции эритромицина и теофиллина FDA).

Симптомы

Ранние признаки избытка теофиллина: тошнота, рвота, особенно повторная, головная боль, бессонница. При высокой концентрации – упорная рвота, нарушения ритма сердца и судороги, которые трудно купировать и которые могут закончиться смертью. Если эритромицин принимают внутрь, его концентрация может упасть ниже лечебной, и инфекция поддается лечению хуже.

Тактика

Запрета на сочетание нет, но дозу теофиллина ведут по концентрации в крови. Когда эритромицин добавляют, концентрацию теофиллина отслеживают и снижают дозу, чтобы не допустить токсического уровня (инструкция эритромицина). По инструкции теофиллина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), если суточную дозу вовремя не снизить, возможна тяжелая, вплоть до смертельной, интоксикация; концентрацию измеряют и при добавлении, и при отмене взаимодействующего препарата. У большинства пациентов равновесная концентрация наступает примерно через 3 дня приема без пропусков (инструкция теофиллина FDA). При тошноте или рвоте следующую дозу теофиллина пропускают и сразу измеряют концентрацию (инструкция теофиллина FDA). После отмены эритромицина концентрация теофиллина падает, и дозу повышают обратно (инструкция теофиллина FDA).

Механизм

Азитромицин – слабый блокатор фермента CYP1A2 (теофиллин – субстрат). Концентрация теофиллина в крови может слабо расти. Эффект существенно меньше, чем у эритромицина или кларитромицина.

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. У пациентов с пограничной концентрацией теофиллина – редкие случаи тошноты, тахикардии, бессонницы.

Тактика

При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) специальной коррекции не требуется. У пациентов на высокой дозе теофиллина (или с почечной/печеночной недостаточностью) – контроль концентрации теофиллина через 3–5 дней.

Механизм

Амиодарон подавляет CYP1A2 и CYP3A4 – ключевые ферменты метаболизма теофиллина. Концентрация теофиллина может расти на 30–50%, что повышает риск токсичности.

Симптомы

Тошнота, тахикардия, тремор, бессонница, в тяжелых случаях – судороги. Симптомы появляются при концентрации теофиллина выше 20 мкг/мл.

Тактика

При старте амиодарона у пациента на теофиллине дозу теофиллина снижают на 30% и контролируют концентрацию через 1–2 недели (целевой уровень 10–15 мкг/мл). При сочетании альтернатива бронходилататора – тиотропий или другой длительно действующий М-холинолитик.

Механизм

Бисопролол кардиоселективен, но в высоких дозах (выше 10 мг в сутки) частично блокирует β2-рецепторы и может ослаблять бронходилатирующий эффект теофиллина у пациентов с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких.

Симптомы

Возврат одышки, хрипов, ночных приступов кашля. У пациентов с тяжелой астмой возможен бронхоспазм.

Тактика

При легкой бронхиальной астме или ХОБЛ бисопролол в дозе до 10 мг допустим с контролем функции внешнего дыхания. При тяжелой бронхиальной обструкции – бисопролол заменяют на сердечно-сосудистую альтернативу без β2-блокады (амлодипин, ивабрадин при сердечной недостаточности с тахикардией).

Механизм

Кларитромицин тормозит выведение теофиллина ферментами печени, и концентрация теофиллина в крови растет (инструкция теофиллина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) оценивает прирост в среднем в 25% (инструкция теофиллина FDA), инструкция кларитромицина называет его умеренным, но статистически значимым (инструкция кларитромицина). У теофиллина узкий терапевтический диапазон: при концентрации выше 20 мкг/мл нежелательные реакции учащаются и становятся тяжелее (инструкция теофиллина FDA).

Симптомы

Тошнота, тахикардия, тремор, бессонница, ажитация. При концентрации выше 30 мг/л – судороги и желудочковые аритмии.

Тактика

Сочетание допустимо под контролем. Инструкция теофиллина относит кларитромицин к препаратам, при которых растет риск передозировки теофиллина, и требует наблюдать таких пациентов (инструкция теофиллина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует измерять концентрацию теофиллина в крови, когда кларитромицин добавляют или отменяют (инструкция теофиллина FDA), особенно при высоких дозах теофиллина или исходной концентрации у верхней границы терапевтического диапазона (инструкция кларитромицина FDA). Терапевтический диапазон – 10–20 мкг/мл (инструкция теофиллина). При необходимости дозу теофиллина снижают (инструкция кларитромицина). Пациента просят сообщить о тошноте, рвоте, стойкой головной боли, бессоннице или учащенном сердцебиении (инструкция теофиллина FDA). Если дозу теофиллина снижали, после отмены кларитромицина ее возвращают, иначе концентрация теофиллина упадет (инструкция теофиллина FDA).

Механизм

Метопролол кардиоселективен, но в высоких дозах антагонизирует бронходилатирующий эффект теофиллина. У пациентов с бронхиальной астмой возможно ухудшение контроля.

Симптомы

Одышка при физической нагрузке, свистящие хрипы, учащение приступов астмы. У пациентов с ХОБЛ – обострение симптомов.

Тактика

При бронхиальной астме и ХОБЛ с фибрилляцией предсердий или артериальной гипертензией метопролол предпочтителен ходимы кардиоселективным дозам (до 100 мг в сутки) и под контролем легочной функции. У пациентов с тяжелой астмой обсуждают альтернативу – дилтиазем или верапамил для контроля частоты при фибрилляции предсердий. Теофиллин – препарат второй линии при ХОБЛ, обсуждают переход на длительно действующие бета-2-агонисты (формотерол).

Механизм

Пропранолол неселективен, блокирует β2-рецепторы в бронхах и антагонизирует бронходилатирующий эффект теофиллина. Провоцирует бронхоспазм у пациентов с ХОБЛ или бронхиальной астмой.

Симптомы

Свистящие хрипы, одышка, кашель, обострение приступов астмы. Симптомы появляются в первые часы или дни после старта пропранолола.

Тактика

Пропранолол при бронхиальной астме и ХОБЛ не назначают. При фибрилляции предсердий, артериальной гипертензии или эссенциальном треморе у пациентов с обструктивными заболеваниями легких альтернатива – кардиоселективные бета-блокаторы (бисопролол, метопролол, небиволол) в низких дозах под контролем легочной функции. При мигренозной профилактике альтернатива пропранолола – топирамат или кандесартан.

Механизм

Оба препарата снижают порог судорожной активности. Аддитивный риск, особенно при передозировке теофиллина или у пациентов с эпилепсией и травмой головы в анамнезе.

Симптомы

Тремор, дрожь, тревожность, при выраженном эффекте – судороги. Симптомы появляются при повышении дозы теофиллина или трамадола.

Тактика

Сочетание у пациентов с эпилепсией или травмой головы в анамнезе избегают. При обычных терапевтических дозах теофиллина и коротком курсе трамадола (3–5 дней) сочетание допустимо у молодых пациентов. Концентрацию теофиллина поддерживают в нижней половине нормального диапазона (10–15 мкг/мл). Альтернатива анальгетика – парацетамол с кодеином, или габапентин при нейропатической боли.