Будесонид

Механизм

Будесонид в основном расщепляет фермент CYP3A4, а амиодарон и его метаболит этот фермент тормозят (инструкция амиодарона). Концентрация будесонида может расти, а с ней и риск системных эффектов глюкокортикоида; при ингаляции такие эффекты менее вероятны, чем при приеме внутрь (инструкция ингаляционного будесонида). Второй механизм связан с системными глюкокортикоидами: они могут снижать калий, а низкий калий на фоне амиодарона повышает риск аритмии типа «пируэт» (инструкция амиодарона). Амиодарон долго остается в организме, поэтому взаимодействия возможны еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

При длительном лечении – округление лица, прибавка массы тела с перераспределением жира, истончение кожи, акне, мышечная слабость, нарушения настроения, повышение глюкозы крови. При снижении калия на фоне амиодарона – перебои в работе сердца, обмороки, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), в тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Тактика

Будесонид для приема внутрь с ингибиторами фермента CYP3A4 не сочетают, если польза не перевешивает риск системных эффектов глюкокортикоида; если сочетание все же назначают, пациента наблюдают на эти эффекты (инструкция будесонида для приема внутрь). Амиодарон тормозит CYP3A4 (инструкция амиодарона), поэтому требование относится и к нему. Инструкция ингаляционного будесонида требует избегать сильных ингибиторов CYP3A и приводит в пример итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и препараты с кобицистатом; амиодарона среди них нет. При курсе 1–2 недели взаимодействие с ингаляционным будесонидом малозначимо, при длительном лечении его учитывают и наблюдают пациента на системные эффекты (инструкция ингаляционного будесонида). С системными глюкокортикоидами амиодарон назначают с осторожностью: низкий калий предупреждают и приводят в норму, интервал QT контролируют, а при аритмии типа «пируэт» антиаритмики не вводят (инструкция амиодарона). Взаимодействия с амиодароном возможны еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма будесонида. Системная концентрация будесонида при пероральном или ингаляционном применении растет в 6–12 раз. Высокий риск синдрома Кушинга при длительном сочетании.

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия. При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Альтернатива ингаляционного глюкокортикоида – флутиказон/мометазон с меньшей CYP3A4-зависимостью.

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 – основной путь печеночного метаболизма будесонида. Системная концентрация будесонида при пероральном или ингаляционном применении растет в 4–8 раз. Описаны случаи синдрома Кушинга и адреналовой недостаточности.

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия (синдром Кушинга). При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности с гипотензией и слабостью.

Тактика

При коротком курсе кларитромицина (5–7 дней) дозу будесонида временно снижают вдвое. При длительной терапии – альтернатива антибиотика (азитромицин, доксициклин) или замена будесонида на флутиказон/мометазон с меньшей CYP3A4-зависимостью.

Механизм

Ритонавир – самый мощный из доступных блокаторов фермента CYP3A4. Системная концентрация будесонида при ингаляционном или пероральном применении растет в 8–10 раз. Высокий риск ятрогенного синдрома Кушинга, особенно при длительной ингаляционной терапии бронхиальной астмы или ХОБЛ.

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия. При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива ингаляционного глюкокортикоида – беклометазон (меньше CYP3A4-зависимости) или короткодействующие β2-агонисты с ингаляционными антихолинергиками. При невозможности замены – минимальная эффективная доза будесонида и мониторинг гликемии и артериального давления.

Механизм

Будесонид в основном расщепляет фермент CYP3A4. Флувоксамин умеренно тормозит этот фермент (инструкция флувоксамина), поэтому концентрация будесонида может расти, а с ней и риск системных эффектов глюкокортикоида. При ингаляции такие эффекты менее вероятны, чем при приеме внутрь (инструкция ингаляционного будесонида), но не исключены: при высоких дозах ингаляционного будесонида итраконазол повышал его концентрацию в крови в среднем в 4 раза (инструкция ингаляционного будесонида).

Симптомы

При длительной терапии – круглое лицо, прибавка массы тела с перераспределением жира, истончение кожи, акне, мышечная слабость, нарушения настроения, гипергликемия.

Тактика

Инструкция флувоксамина требует, чтобы препараты, которые расщепляет фермент CYP3A4, при совместном приеме назначали или переводили на нижнюю границу их дозы, следили за их эффектами и нежелательными реакциями и при необходимости снижали дозу (инструкция флувоксамина). Будесонид для приема внутрь с ингибиторами CYP3A4 не сочетают, если польза не перевешивает риск системных эффектов глюкокортикоида; если сочетание все же назначают, пациента наблюдают на эти эффекты (инструкция будесонида для приема внутрь). Инструкция ингаляционного будесонида требует избегать сильных ингибиторов CYP3A и приводит в пример итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и препараты с кобицистатом. При курсе 1–2 недели взаимодействие с ингаляционным будесонидом малозначимо, при длительном лечении его учитывают, наблюдают пациента на системные эффекты и держат минимальную дозу ингаляционного глюкокортикоида, которая контролирует астму (инструкция ингаляционного будесонида).

Механизм

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, вызывают тендинит и разрыв сухожилий, чаще ахиллова. Риск выше у пожилых, при почечной недостаточности, после трансплантации солидных органов и у пациентов, которые одновременно получают глюкокортикоиды (инструкция ципрофлоксацина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) уточняет возраст старше 60 лет и добавляет к факторам риска сильную физическую нагрузку и болезни сухожилий в прошлом (инструкция ципрофлоксацина FDA).

Симптомы

Боль, отек и воспаление ахиллова или других сухожилий, иногда с двух сторон, вплоть до разрыва. Симптомы могут появиться уже в первые 48 часов после начала ципрофлоксацина и даже через несколько месяцев после окончания курса (инструкция ципрофлоксацина).

Тактика

Инструкция ципрофлоксацина требует избегать одновременного приема глюкокортикоидов из-за риска тендинита и разрыва сухожилий (инструкция ципрофлоксацина). Путь введения глюкокортикоида инструкция не уточняет; ингаляционный будесонид тоже может давать системные эффекты, особенно в высоких дозах и при длительном лечении (инструкция ингаляционного будесонида). Пациентам, у которых уже были поражения сухожилий на фоне хинолонов, ципрофлоксацин, как правило, не назначают (инструкция ципрофлоксацина). Пациента предупреждают о симптомах: при первых признаках тендинита, например болезненном отеке или воспалении сухожилия, ципрофлоксацин сразу отменяют, пораженную конечность иммобилизуют, а глюкокортикоиды при признаках тендинопатии не применяют (инструкция ципрофлоксацина).

Механизм

Аддитивный ульцерогенный эффект при пероральном будесониде (применяется при воспалительных заболеваниях кишечника). Ингаляционная форма системного эффекта почти не дает.

Симптомы

Боль в эпигастрии, тошнота, изжога. При длительной терапии – риск язвы желудка и желудочно-кишечного кровотечения (черный стул, рвота с примесью крови или «кофейной гущи»). У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше.

Тактика

Ингаляционный будесонид при бронхиальной астме или ХОБЛ не требует особых мер. При пероральной терапии (болезнь Крона, язвенный колит) – гастропротекция пантопразолом, кардиопротективная доза аспирина не выше 100 мг в сутки.

Механизм

Системный будесонид (пероральный) вызывает задержку натрия и снижает антигипертензивный эффект бета-блокатора. При ингаляционном применении системный эффект минимален, поэтому клинического значения нет.

Симптомы

Постепенный рост артериального давления через 2–4 недели после старта глюкокортикоида. У пациентов с сердечной недостаточностью – отеки, прибавка веса.

Тактика

Ингаляционный будесонид при бронхиальной астме или ХОБЛ не требует коррекции бисопролола. При пероральной терапии воспалительных заболеваний кишечника – контроль артериального давления каждые 2–4 недели.

Механизм

Глюкокортикоид плюс НПВС – аддитивный риск гастроинтестинальных язв и кровотечений при системном будесониде. Ингаляционный будесонид клинически на риск не влияет.

Симптомы

Боль в эпигастрии, изжога, черный или дегтеобразный стул, кровь в рвоте, синяки. У пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и сопутствующих антикоагулянтах риск выше.

Тактика

При системном будесониде диклофенак ограничивают короткими курсами (не более 5–7 дней) с пантопразолом 20 мг в сутки. Для длительной анальгезии – парацетамол до 2 г в сутки или локальные НПВС. Ингаляционный будесонид с диклофенаком безопасен. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск превышает пользу.

Механизм

Аддитивный риск гастроинтестинальных язв и кровотечений при системном будесониде. Ингаляционный будесонид клинически не влияет на риск.

Симптомы

Боль в эпигастрии, изжога, черный или дегтеобразный стул, кровь в рвоте, синяки. У пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и сопутствующих антикоагулянтах риск выше.

Тактика

При системном будесониде ибупрофен ограничивают короткими курсами (не более 5–7 дней) с пантопразолом 20 мг в сутки. Для длительной анальгезии – парацетамол до 2 г в сутки. Ингаляционный будесонид с ибупрофеном безопасен. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск превышает пользу – обсуждают парацетамол или локальные НПВС.

Механизм

Двойная иммуномодуляция. Изотретиноин – тератоген, влияет на функцию печени и кожный барьер. Системный будесонид подавляет иммунитет и повышает риск инфекций. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет.

Симптомы

При длительной комбинации – повышенная восприимчивость к инфекциям (бактериальный синусит, пневмония, кандидоз). Сухость кожи и слизистых усиливается. Описаны случаи изъязвлений слизистой кишечника при сочетании.

Тактика

Системный будесонид и изотретиноин одновременно не назначают без серьезных показаний. При воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона) у пациентов с тяжелым акне обсуждают: либо акне лечат местно и адапаленом, либо изотретиноин назначают после ремиссии воспаления и отмены глюкокортикоидов. Ингаляционный будесонид с изотретиноином безопасен.

Механизм

Системный будесонид задерживает натрий и воду через минералокортикоидный эффект (хотя слабее, чем у преднизолона), что антагонизирует антигипертензивный эффект ингибитора АПФ. Ингаляционный будесонид клинически на артериальное давление не влияет.

Симптомы

При длительной терапии – возврат или рост артериального давления, отеки голеней. Возможна гиперкалиемия в сочетании со снижением функции почек.

Тактика

При коротких курсах системного будесонида (3–7 дней) специальной коррекции не требуется. При длительной терапии артериальное давление контролируют еженедельно первый месяц. При росте давления усиливают антигипертензивную терапию или переходят на пероральный кортикостероид с меньшей минералокортикоидной активностью (метилпреднизолон). Ингаляционный будесонид с каптоприлом проблем не создает.

Механизм

Системный будесонид задерживает натрий и воду, что снижает антигипертензивный эффект бета-блокатора. Ингаляционный будесонид клинически на артериальное давление не влияет.

Симптомы

При длительной системной терапии – возврат или рост артериального давления, отеки голеней.

Тактика

При коротких курсах системного будесонида специальной коррекции не требуется. При длительной терапии артериальное давление контролируют еженедельно первый месяц. При росте давления повышают дозу карведилола или добавляют ингибитор АПФ. Ингаляционный будесонид с карведилолом проблем не создает.

Механизм

Глюкокортикоид плюс НПВС – аддитивный риск гастроинтестинальных язв и кровотечений. Системный будесонид (Кортимент, Энтокорт) повышает риск, ингаляционный – нет.

Симптомы

Боль в эпигастрии, изжога, черный или дегтеобразный стул, кровь в рвоте, синяки. У пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и сопутствующих антикоагулянтах риск выше.

Тактика

Кеторолак при системном будесониде не назначают – риск превышает пользу. Альтернатива при острой боли – парацетамол до 3 г в сутки или метамизол. Если НПВС необходимы (короткий курс при онкологической или послеоперационной боли), добавляют пантопразол 20 мг в сутки и ограничивают курс кеторолака 5 днями. Ингаляционный будесонид с НПВС безопасен.

Механизм

Системный будесонид задерживает натрий и воду через минералокортикоидный эффект, что снижает антигипертензивный эффект клонидина. Ингаляционный будесонид клинически на артериальное давление не влияет.

Симптомы

При длительной системной терапии – возврат или рост артериального давления, отеки голеней.

Тактика

При коротких курсах системного будесонида специальной коррекции не требуется. При длительной терапии артериальное давление контролируют еженедельно первый месяц. При росте давления повышают дозу клонидина или добавляют диуретик. Ингаляционный будесонид с клонидином проблем не создает.

Механизм

Глюкокортикоид плюс НПВС – аддитивный риск гастроинтестинальных язв при системном будесониде. Целекоксиб как селективный COX-2 ингибитор дает меньший желудочный риск, чем неселективные НПВС, но эффект сохраняется.

Симптомы

Боль в эпигастрии, изжога, черный или дегтеобразный стул, кровь в рвоте, синяки. У пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и сопутствующих антикоагулянтах риск выше.

Тактика

При сочетании системного будесонида и целекоксиба у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и длительной терапии – пантопразол 20 мг в сутки. Альтернатива при остеоартрозе – локальные НПВС, парацетамол до 2 г в сутки. Ингаляционный будесонид с целекоксибом безопасен.

Механизм

Эстрадиол повышает уровень кортикостероид-связывающего глобулина, что увеличивает долю связанного будесонида. Свободная фракция меняется минимально. Клинически взаимодействие малозначимо.

Симптомы

Специфических клинических проявлений нет. При длительной системной терапии возможны побочные эффекты обоих препаратов.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У женщин на менопаузальной гормональной терапии и пероральном будесониде контролируют артериальное давление, массу тела и липидный профиль раз в 6 месяцев. При системном будесониде более 3 месяцев обсуждают переход на ингаляционные глюкокортикоиды.

Механизм

Эстрогены повышают уровень кортикостероид-связывающего глобулина, что увеличивает долю связанного будесонида, но эффективная свободная фракция меняется минимально. Клинически взаимодействие малозначимо.

Симптомы

Специфических клинических проявлений нет. При системной длительной терапии возможны побочные эффекты обоих препаратов.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У женщин на комбинированных оральных контрацептивах и пероральном будесониде контролируют артериальное давление и массу тела раз в 3 месяца. При выраженных побочных эффектах системного будесонида обсуждают переход на ингаляционные глюкокортикоиды или месалазин.

Механизм

Прямого клинически значимого взаимодействия нет. При длительной терапии пероральным будесонидом возможна слабая аддитивная задержка натрия, что незначительно снижает антигипертензивный эффект амлодипина. Ингаляционный будесонид клинически не влияет.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

При коротких курсах системного будесонида коррекция не требуется. При длительной терапии артериальное давление контролируют раз в месяц. При росте давления повышают дозу амлодипина или добавляют диуретик.