Противогрибковые препараты системного действия. Производные имидазола
АТХ-код: J02AB02 (Кетоконазол)
Торговые названия
Низорал, Кетоконазол, Микозорал, Себозол, Перхотал
Блокирует фермент 14-альфа-деметилазу системы цитохрома P450 в клетках грибов. Это нарушает синтез эргостерола – основного компонента мембран грибковых клеток – и ведет к повышенной проницаемости и гибели гриба. Также подавляет цитохром P450 человека, особенно CYP3A4, что объясняет лекарственные взаимодействия и системные побочные эффекты. На синтез стероидных гормонов влияет через подавление 11-бета-гидроксилазы и 17-альфа-гидроксилазы, отсюда применение при синдроме Кушинга off-label.
Первая линия
Топический кетоконазол в форме шампуня 2 % или крема 2 % – препарат первой линии при себорейном дерматите и связанной с ним перхоти. Кокрейн-обзор 2015 года подтвердил эффективность шампуня по сравнению с плацебо при ремиссии перхоти и зуда. Шампунь применяют 2 раза в неделю в активную фазу, далее 1 раз в неделю поддерживающе. Системная абсорбция при наружном применении минимальна, гепатотоксических рисков нет.
Подходит беременным и кормящим женщинам в топической форме – системная абсорбция через неповрежденную кожу пренебрежимо мала. При выраженном воспалении кожи лица возможно сочетание с топическими ингибиторами кальциневрина короткими курсами.
В клинических рекомендациях Минздрава РФ по себорейному дерматиту топический кетоконазол включен как препарат первой линии. Уровень убедительности A.
Вторая линия
Системный кетоконазол применяют только при тяжелых системных микозах, когда альтернативные азолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол) и эхинокандины противопоказаны, недоступны или неэффективны. После пересмотра в 2013 году препарат лишился показаний как препарат первой линии из-за риска фульминантной печеночной недостаточности. в 2013 году рекомендовала отозвать пероральные формы для лечения грибковых инфекций. В международных гайдлайнах рассматривают как резервный вариант после исчерпания других опций.
Не применяют для лечения поверхностных микозов и онихомикоза из-за неприемлемого соотношения польза/риск. Контроль , и ЩФ обязателен перед началом и каждые 2 недели в первые 2 месяца.
В системный кетоконазол сохраняется как зарегистрированный препарат, но клиническое применение в РФ резко сократилось после рекомендаций и 2013 года. В клинических рекомендациях Минздрава по системным микозам кетоконазол не относят к препаратам первой линии.
Вторая линия
Кетоконазол применяют off-label при эндогенном синдроме Кушинга для подавления синтеза кортизола, когда хирургическое лечение невозможно или малоэффективно. Эффект развивается за 1–4 недели на дозе 400–1200 мг в сутки. В Европе с 2014 года зарегистрирован препарат Ketoconazole HRA по этому показанию, в США применение off-label. Лечение требует пожизненного контроля , , ЩФ и регулярной оценки уровня кортизола.
Off-label назначение возможно только при участии эндокринолога с опытом ведения синдрома Кушинга. Решение принимают на консилиуме.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Пероральный кетоконазол при поверхностных микозах кожи, ногтей и слизистых не применяют. в 2013 году и в том же году отозвали эти показания из-за риска фульминантной печеночной недостаточности. Соотношение польза/риск при кожных и ногтевых грибковых инфекциях отрицательное – препараты выбора: тербинафин при онихомикозе, итраконазол при распространенных дерматомикозах, флуконазол при кандидозе слизистых. Топическая форма кетоконазола (шампунь, крем) сохраняет свои показания и системных рисков не несет.
Если врач предлагает таблетки кетоконазола от грибка ногтей или молочницы – это противоречит международной практике и российской регуляторной позиции. Пациенту резонно обсудить альтернативы или второе мнение.
В клинических рекомендациях Минздрава РФ по микозам кожи и ногтей системный кетоконазол не выделяют как препарат выбора. Применение при поверхностных формах относится к не рекомендуемому.
Найдено 27 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Кетоконазол сильно блокирует CYP3A4 и P-гликопротеин – оба пути выведения апиксабана. Концентрация апиксабана в крови вырастает примерно в 2 раза. относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. На время приема кетоконазола апиксабан временно заменяют парентеральным антикоагулянтом.
Источники
Механизм
Кетоконазол ингибирует CYP3A4 (метаболизм дофетилида) и OCT2. Концентрация дофетилида растет в 4 раза. Tikosyn Section 4.3.
Симптомы
Torsades de pointes.
Тактика
Комбинация противопоказана.
Механизм
Кетоконазол – сильный ингибитор CYP3A4, основного пути выведения дронедарона. Концентрация дронедарона в крови вырастает в 17 раз. Multaq Section 4.3 поименно включает сильные ингибиторы CYP3A4.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) или флуконазол при кандидозе (более слабый CYP3A4-эффект). Альтернатива антиаритмика – амиодарон или катетерная абляция.
Механизм
Колхицин выводится через CYP3A4 и P-гликопротеин. Кетоконазол сильно блокирует оба пути. Концентрация колхицина в крови вырастает в несколько раз. Colcrys содержит предупреждение в черной рамке о фатальной токсичности.
Симптомы
Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.
Тактика
У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью – сочетание не назначают. При сохранной функции почек и печени – колхицин 0,3 мг через день и не более 5 дней. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины.
Механизм
Кетоконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Концентрация пимозида растет в 8 раз, QT удлиняется до 500+ мс. Orap Section 4.
Симптомы
QT прогрессивно удлиняется в первые 5 дней, риск torsades de pointes.
Тактика
Комбинация противопоказана. Альтернатива – тербинафин или флуконазол при ограниченных инфекциях (флуконазол слабее ингибирует CYP3A4, но все равно требует ЭКГ-контроля).
Механизм
Кетоконазол – сильный ингибитор печеночного фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина. Ривароксабан использует оба пути для выведения. Концентрация ривароксабана в крови вырастает в 2,6 раза. относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин (не использует CYP3A4) при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим коротким курсом, ривароксабан временно заменяют парентеральным антикоагулянтом.
Механизм
Симвастатин на 98% выводится через печеночный фермент CYP3A4. Кетоконазол – один из сильнейших ингибиторов CYP3A4. Концентрация симвастатина в крови вырастает в 10 и более раз. относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.
Симптомы
Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–2 недели сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. На время приема кетоконазола симвастатин временно отменяют либо переводят пациента на правастатин или розувастатин (не используют CYP3A4). Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины.
Механизм
Кетоконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Концентрация эрготамина растет в 15 раз, fatal ergotism.
Симптомы
Ишемия конечностей в первые сутки.
Тактика
Комбинация противопоказана.
Механизм
Кетоконазол мощно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 3–4 раза. Особенно опасно у пожилых пациентов: глубокая седация и риск падений.
Симптомы
Глубокая седация, заторможенность, выраженная атаксия, нарушение когнитивных функций. У пожилых – риск падений с переломами. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин (без CYP3A4-эффекта) при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам, оксазепам.
Механизм
Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – путь N-деэтилирования амиодарона. Концентрация амиодарона и его активного метаболита (N-деэтиламиодарон) в крови растет, QT-эффект усиливается.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин (без CYP3A4-эффекта) при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Кетоконазол – сильный блокатор фермента CYP3A4 – основного пути метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови растет в 2–3 раза, риск симптомной гипотензии и острого повреждения почек.
Симптомы
Снижение артериального давления: головокружение при вставании, обморок. Возможны отеки голеней (характерно для амлодипина), приливы крови к лицу, тахикардия (рефлекторная).
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим – дозу амлодипина снижают вдвое.
Механизм
Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет в 3–4 раза. Lipitor 2017 рекомендует избегать совместного приема.
Симптомы
Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.
Тактика
На время курса кетоконазола аторвастатин временно отменяют или переходят на правастатин/розувастатин (без CYP3A4-зависимости). Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма будесонида. Системная концентрация будесонида при пероральном или ингаляционном применении растет в 6–12 раз. Высокий риск синдрома Кушинга при длительном сочетании.
Симптомы
Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия. При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Альтернатива ингаляционного глюкокортикоида – флутиказон/мометазон с меньшей CYP3A4-зависимостью.
Механизм
Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4 – основного пути метаболизма галоперидола. Концентрация галоперидола в крови растет в 2–3 раза. Кетоконазол сам удлиняет QT, и эффекты суммируются.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Кетоконазол сильно блокирует P-гликопротеин – основной транспортер дабигатрана. Концентрация дабигатрана в крови удваивается, особенно при сниженной функции почек.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин (не использует P-гликопротеин) при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма кветиапина. Концентрация кветиапина в крови растет в 6–7 раз. Появляются выраженная седация, ортостатическая гипотензия, удлинение QT.
Симптомы
Глубокая седация, ортостатическая гипотензия с обмороком, тахикардия, удлинение QT на ЭКГ. У пожилых – риск падений.
Тактика
На время курса кетоконазола дозу кветиапина снижают в 4–6 раз и контролируют ЭКГ и артериальное давление. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма метилпреднизолона. Концентрация метилпреднизолона в крови растет в 2–3 раза. Появляется риск ятрогенного синдрома Кушинга и адреналовой недостаточности при отмене.
Симптомы
Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия (синдром Кушинга). При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности с гипотензией и слабостью.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим – дозу метилпреднизолона снижают вдвое.
Механизм
Двойной мощный блокатор фермента CYP3A4. Концентрация кетоконазола в крови может расти в 3 раза. Усиливаются гепатотоксичность и подавление коры надпочечников.
Симптомы
Тошнота, рост печеночных ферментов (, ) в анализе крови. Длительное применение – риск адреналовой недостаточности с гипотензией, гипогликемией, гипонатриемией. Кардиальные симптомы при удлинении QT.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии у пациента на ритонавире – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Двойной механизм. Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется кетоконазол. Концентрация кетоконазола в крови падает на 50–80%, эффективность противогрибковой терапии теряется.
Симптомы
Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин; устойчивы к индукции CYP3A4) или тербинафин при дерматомикозах.
Механизм
Кетоконазол мощно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма силденафила. Концентрация силденафила в крови растет в 4–8 раз. Резко усиливается гипотензивный эффект, высокий риск приапизма и ишемической оптической нейропатии.
Симптомы
Резкое падение артериального давления: головокружение, обморок. Приапизм – болезненная эрекция длительностью более 4 часов. Зрительные нарушения, шум в ушах. Симптомы появляются в первые часы после совместного приема.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим – дозу силденафила ограничивают 25 мг и не чаще одного раза в 24 часа.
Механизм
Кетоконазол – самый мощный из доступных блокаторов фермента CYP3A4, основного пути метаболизма такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 3–5 раз. Узкое терапевтическое окно делает любое повышение клинически опасным.
Симптомы
Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. При вынужденном применении – дозу такролимуса снижают в 2–3 раза, концентрацию в крови (C0) измеряют ежедневно.
Механизм
Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4 – основного пути метаболизма тамсулозина. Концентрация тамсулозина в крови растет в 2–3 раза, появляется ортостатическая гипотензия и обмороки.
Симптомы
Резкое падение артериального давления при вставании, обмороки, головокружение. У пожилых – риск падений и переломов.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Альтернатива при доброкачественной гиперплазии предстательной железы – ингибитор 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид).
Механизм
Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина – двух основных путей выведения циклоспорина. Концентрация циклоспорина в крови растет в 2–3 раза, риск нефротоксичности и нейротоксичности.
Симптомы
Острая нефротоксичность: рост креатинина, артериальная гипертензия, тремор, головная боль. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.
Тактика
При вынужденном сочетании дозу циклоспорина снижают на 50–66%, концентрацию (C0) измеряют ежедневно. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4. Влияние на циталопрам умеренное (CYP3A4 – минорный путь), но кетоконазол сам удлиняет QT, поэтому аддитивный риск torsades de pointes сохраняется.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически – головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим – ЭКГ снимают до старта и через 3 дня курса.
Механизм
Аддитивное удлинение интервала QT.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива антимикотика – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или доксициклин (без QT-эффекта).
Механизм
Кетоконазол блокирует фермент CYP3A4 (один из путей метаболизма амитриптилина). Концентрация трициклического антидепрессанта в крови может расти.
Симптомы
Усиление антихолинергических симптомов, сонливость, тахикардия. У пожилых – риск делирия и падений.
Тактика
При коротком курсе кетоконазола дозу амитриптилина временно снижают на 25%. Альтернатива противогрибковой терапии без CYP3A4-эффекта – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Эсциталопрам метаболизируется CYP2C19 преимущественно и CYP3A4 частично. Кетоконазол – мощный блокатор CYP3A4, повышает AUC эсциталопрама умеренно (на 20–40%) без выраженного клинического эффекта. Аддитивный QT-риск умеренный.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца. Возможны типичные побочные эффекты эсциталопрама: тошнота, бессонница, снижение либидо.
Тактика
При коротком курсе кетоконазола (системного 7–14 дней) дозу эсциталопрама ограничивают 10 мг в сутки. Местный кетоконазол (шампунь, крем) не влияет. При длительной системной терапии (например, при инвазивных микозах) альтернатива антидепрессанта – сертралин (минимальное взаимодействие с CYP3A4).
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning: системный кетоконазол вызывает тяжелое поражение печени, в том числе фульминантную печеночную недостаточность с летальным исходом и потребностью в трансплантации. Препарат не применяют для лечения поверхностных грибковых инфекций. Также boxed warning по поводу клинически значимых лекарственных взаимодействий и удлинения интервала QT.
Категория C по FDA. В исследованиях на животных – эмбриотоксичность и тератогенность при системном введении высоких доз. У человека достаточных данных нет. При беременности системные формы не применяют; при необходимости лечения системного микоза применяют альтернативные азолы или эхинокандины. Топические формы (шампунь) – допустимы.
Системные формы при кормлении грудью не применяют – кетоконазол проникает в грудное молоко. Топическое нанесение шампуня и крема на участки кожи, не контактирующие с ребенком, безопасно.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Кетоконазол рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Себорейный дерматит (уровень доказательности A), Рефрактерные системные микозы (уровень доказательности B), Синдром Кушинга (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Кетоконазол (≥ 1 из 100): Тошнота, рвота, абдоминальный дискомфорт, Сыпь, зуд, Головная боль, головокружение, Повышение АЛТ и АСТ в пределах 2 норм. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория C. Категория C по FDA. В исследованиях на животных – эмбриотоксичность и тератогенность при системном введении высоких доз. У человека достаточных данных нет. При беременности системные формы не применяют; при необходимости лечения системного микоза применяют альтернативные азолы или эхинокандины. Топические формы (шампунь) – допустимы.
Системные формы при кормлении грудью не применяют – кетоконазол проникает в грудное молоко. Топическое нанесение шампуня и крема на участки кожи, не контактирующие с ребенком, безопасно.
Кетоконазол противопоказан при следующих состояниях: Острое или хроническое заболевание печени; Повышение АЛТ или АСТ выше 2 норм перед стартом терапии; Удлинение интервала QT, желудочковые аритмии в анамнезе; Совместный прием с препаратами, удлиняющими QT: цизаприд, пимозид, хинидин, дофетилид; Совместный прием с симвастатином, ловастатином, триазоламом, мидазоламом перорально, эрготаминами. Полный список в разделе «Безопасность».
FDA boxed warning: системный кетоконазол вызывает тяжелое поражение печени, в том числе фульминантную печеночную недостаточность с летальным исходом и потребностью в трансплантации. Препарат не применяют для лечения поверхностных грибковых инфекций. Также boxed warning по поводу клинически значимых лекарственных взаимодействий и удлинения интервала QT.
FDA в 2013 году ограничил эти показания, для онихомикоза применяют тербинафин и итраконазол.
системная абсорбция шампуня минимальна, гепатотоксических рисков нет. Топические и системные формы – разные категории безопасности.
фульминантная печеночная недостаточность регистрируется примерно у 1 из 15 000 пациентов, что и стало основанием для ограничений FDA и EMA.