Кетоконазол

Механизм

Кетоконазол сильно тормозит фермент CYP3A4, через который в печени разрушается алпразолам. Концентрация алпразолама в крови растет, и его седативное действие усиливается (инструкции обоих препаратов, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США, FDA).

Симптомы

Сонливость, глубокая седация, заторможенность, нарушение координации движений и речи, у пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание противопоказано: инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), запрещает его с сильными ингибиторами фермента CYP3A4, в том числе с кетоконазолом, а инструкция кетоконазола FDA прямо называет алпразолам среди противопоказанных препаратов. Испанская инструкция алпразолама не рекомендует его вместе с кетоконазолом и другими азольными противогрибковыми препаратами (инструкция алпразолама). Если пациенту на алпразоламе нужен системный противогрибковый препарат, выбирают средство, которое не тормозит фермент CYP3A4.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует P-гликопротеин – основной транспортер дабигатрана. Концентрация дабигатрана в крови удваивается, особенно при сниженной функции почек.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

По инструкции AEMPS к дабигатрану сочетание с системным кетоконазолом противопоказано. Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин (не использует P-гликопротеин) при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Кетоконазол ингибирует CYP3A4 (метаболизм дофетилида) и OCT2. Концентрация дофетилида растет в 4 раза. FDA Tikosyn Section 4.3.

Симптомы

Torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Кетоконазол – сильный ингибитор CYP3A4, основного пути выведения дронедарона. Концентрация дронедарона в крови вырастает в 17 раз. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает сильные ингибиторы CYP3A4.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) или флуконазол при кандидозе (более слабый CYP3A4-эффект). Альтернатива антиаритмика – амиодарон или катетерная абляция.

Механизм

Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма кветиапина. Концентрация кветиапина в крови растет в 6–7 раз. Появляются выраженная седация, ортостатическая гипотензия, удлинение QT.

Симптомы

Глубокая седация, ортостатическая гипотензия с обмороком, тахикардия, удлинение QT на ЭКГ. У пожилых – риск падений.

Тактика

По инструкции AEMPS к кветиапину сочетание с кетоконазолом противопоказано: концентрация кветиапина растет в 5–8 раз. FDA вместо запрета снижает дозу кветиапина в 6 раз с контролем ЭКГ. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика без зависимости от CYP3A4 – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Колхицин выводится через CYP3A4 и P-гликопротеин. Кетоконазол сильно блокирует оба пути. Концентрация колхицина в крови вырастает в несколько раз. FDA Colcrys содержит предупреждение в черной рамке о фатальной токсичности.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью – сочетание не назначают. При сохранной функции почек и печени – колхицин 0,3 мг через день и не более 5 дней. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины.

Механизм

Кетоконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Концентрация пимозида растет в 8 раз, QT удлиняется до 500+ мс. FDA Orap Section 4.

Симптомы

QT прогрессивно удлиняется в первые 5 дней, риск torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – тербинафин или флуконазол при ограниченных инфекциях (флуконазол слабее ингибирует CYP3A4, но все равно требует ЭКГ-контроля).

Механизм

Ранолазин – субстрат фермента CYP3A4, который разрушает его в кишечнике и печени, и транспортного белка P-гликопротеина (P-gp). Кетоконазол сильно подавляет и фермент CYP3A4, и P-gp. В дозе 200 мг два раза в день он увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) ранолазина в 3,0–3,9 раза. В Европейском союзе таблетки кетоконазола назначают при синдроме Кушинга по 400–1200 мг в сутки, а в инструкции кетоконазола предупреждают, что при дозе выше 200 мг взаимодействие может быть сильнее. Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме, и в инструкциях кетоконазола запрет объясняют риском тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, вплоть до опасных для жизни желудочковых аритмий.

Симптомы

Избыток ранолазина вызывает головокружение, тошноту и рвоту, а при высокой концентрации – двоение в глазах, вялость, спутанность сознания и обмороки. При передозировке ранолазина внутрь наблюдали падение давления, редкий пульс, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сильную дрожь, шаткую походку и галлюцинации. Сочетание кетоконазола с препаратами, удлиняющими интервал QT, может вызвать желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию, опасную для жизни.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция кетоконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA; инструкция ранолазина, EMA; инструкции обоих препаратов, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Ранолазин не дают и в течение недели после отмены кетоконазола (инструкция кетоконазола FDA). Перед стартом кетоконазола сверяют все препараты, которые принимает пациент (инструкция кетоконазола, EMA). При врожденном или приобретенном удлинении интервала QT кетоконазол противопоказан, а электрокардиограмму снимают до начала лечения, в первую неделю и затем по показаниям (инструкция кетоконазола, EMA). Если пациент принимает и другие препараты, удлиняющие интервал QT, за электрокардиограммой продолжают следить (инструкция кетоконазола, EMA). Запрет касается кетоконазола внутрь. После нанесения геля с кетоконазолом на кожу или кожу головы взрослых препарат в плазме не находили (инструкция геля кетоконазола, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Если пациент все же принял оба препарата и появились головокружение, рвота, двоение в глазах или обморок, его внимательно наблюдают и лечат симптоматически (инструкция ранолазина, EMA), по показаниям – с непрерывной записью электрокардиограммы (инструкция ранолазина FDA).

Механизм

Симвастатин на 98% выводится через печеночный фермент CYP3A4. Кетоконазол – один из сильнейших ингибиторов CYP3A4. Концентрация симвастатина в крови вырастает в 10 и более раз. FDA относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–2 недели сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. На время приема кетоконазола симвастатин временно отменяют либо переводят пациента на правастатин или розувастатин (не используют CYP3A4). Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин, через которые выводится сиролимус. По ficha técnica сиролимуса (Rapamune) повторные дозы кетоконазола увеличили площадь под фармакокинетической кривой (AUC) сиролимуса в 10,9 раза, а пиковую концентрацию – в 4,4 раза. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в инструкции к кетоконазолу для приема внутрь (Ketoconazole Esteve) относит сиролимус к противопоказанным сочетаниям. В ficha técnica сиролимуса сочетание не рекомендуют. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в инструкции к сиролимусу требует его избегать.

Симптомы

Тяжелая иммуносупрессия.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4 – основного пути метаболизма тамсулозина. Концентрация тамсулозина в крови растет в 2–3 раза, появляется ортостатическая гипотензия и обмороки.

Симптомы

Резкое падение артериального давления при вставании, обмороки, головокружение. У пожилых – риск падений и переломов.

Тактика

По инструкции AEMPS к тамсулозину сочетание с сильными ингибиторами CYP3A4, включая кетоконазол, не назначают. Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Альтернатива при доброкачественной гиперплазии предстательной железы – ингибитор 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид).

Механизм

Кетоконазол ингибирует CYP3A4. Уровень тикагрелора растет в 7 раз – риск тяжелых кровотечений. FDA Brilinta Section 4.3 strict contraindication.

Симптомы

Спонтанные кровотечения, в том числе внутричерепные.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Печень разрушает элетриптан в основном ферментом CYP3A4, а кетоконазол сильно подавляет этот фермент. В исследовании кетоконазол 400 мг увеличил пиковую концентрацию элетриптана в 2,7 раза, площадь под кривой концентрации (AUC) – в 5,9 раза и удлинил период полувыведения с 4,8 до 8,3 часа. По инструкции кетоконазола Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), при более высокой дозе или более частом приеме кетоконазола его влияние на другие препараты может быть сильнее. Элетриптан, как другие триптаны, может вызвать спазм коронарных артерий, а в испытаниях с дозы 60 мг давление после него ненадолго поднималось. Элетриптан в обычных дозах не подавляет и не усиливает работу ферментов цитохрома P450, поэтому на кетоконазол не влияет.

Симптомы

Стеснение, боль или давление в груди, горле, шее и челюсти после элетриптана бывают часто и обычно не связаны с сердцем, но могут быть признаком спазма коронарных артерий. В первые часы после приема триптанов сообщали об инфаркте миокарда, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, иногда у людей без известной болезни сердца. Редко давление резко поднимается, вплоть до гипертонического криза. Спазм других артерий дает боль в животе с кровавым поносом при ишемии кишечника или синдром Рейно, а после триптанов описывали инсульт и кровоизлияние в мозг.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция элетриптана, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Элетриптан не применяют вместе с кетоконазолом и другими сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (инструкция элетриптана, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS), а по инструкции кетоконазола это сочетание тоже не рекомендуют (Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA). Элетриптан не принимают как минимум 72 часа после последней дозы кетоконазола (инструкции элетриптана и таблеток кетоконазола, FDA). Речь о кетоконазоле внутрь, в Европейском союзе его таблетки применяют для лечения эндогенного синдрома Кушинга (инструкция кетоконазола, EMA). После нанесения крема на кожу кетоконазол в плазме не обнаруживают, и системных эффектов не ждут (инструкция крема кетоконазола, AEMPS). Если элетриптан все же приняли во время лечения кетоконазолом и появились боль или стеснение в груди, похожие на ишемию сердца, новые дозы не принимают и сердце обследуют (инструкция элетриптана, AEMPS). При нарушениях ритма элетриптан отменяют, а давление во время лечения контролируют (инструкция элетриптана FDA). При признаках спазма других артерий, например боли в животе с кровью в стуле или побелевших холодных пальцах, следующую дозу дают только после того, как спазм исключили (инструкция элетриптана FDA).

Механизм

Эплеренон распадается в основном через фермент CYP3A4, а кетоконазол внутрь – один из самых сильных ингибиторов этого фермента. При кетоконазоле 200 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) эплеренона выросла на 441%, то есть в 5,4 раза, а пиковая концентрация – в 1,7 раза (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 12.3). Эплеренон блокирует минералокортикоидные рецепторы, поэтому такой рост концентрации усиливает задержку калия и снижение давления. Эплеренон на кетоконазол не влияет: он не ингибирует ферменты CYP и не взаимодействует с P-гликопротеином (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5).

Симптомы

Главная опасность – гиперкалиемия: инструкция таблеток кетоконазола Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прямо называет риск гиперкалиемии и гипотензии при росте концентрации эплеренона. Высокий калий дает мышечную слабость, брадикардию и нарушения ритма вплоть до остановки сердца, а на электрокардиограмме (ЭКГ) – высокие зубцы T и широкий комплекс QRS. Гипотензия дает головокружение, слабость и обмороки, особенно при вставании. Риск гиперкалиемии выше у пожилых, при сниженной функции почек, диабете и одновременном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 4.4).

Тактика

Сочетание противопоказано. По инструкции эплеренона его не назначают пациентам, которые принимают сильные ингибиторы фермента CYP3A4, и кетоконазол там назван прямо (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.3 и 4.5); то же в инструкции эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 4, и в инструкции таблеток кетоконазола FDA, раздел «Противопоказания». По инструкции кетоконазола запрет действует и в течение недели после его отмены (инструкция кетоконазола FDA, раздел «Меры предосторожности»). Речь о кетоконазоле внутрь: после нанесения крема или геля кетоконазол в плазме не обнаруживают, и системных эффектов от местных форм не ждут (инструкция крема кетоконазола, AEMPS, раздел 5.2). Если системный азол нужен, инструкция эплеренона относит флуконазол к слабым и умеренным ингибиторам CYP3A4 и допускает его при потолке эплеренона 25 мг в сутки (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5; FDA, разделы 2.4 и 7.1); итраконазол, как и кетоконазол, противопоказан. Если сочетание уже случилось, один из препаратов отменяют, а калий и креатинин проверяют сразу: по инструкции эплеренона калий контролируют при любом изменении схемы и в первые 3–7 дней после добавления даже умеренного ингибитора CYP3A4 (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4; FDA, раздел 2.3).

Механизм

Кетоконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Концентрация эрготамина растет в 15 раз, fatal ergotism.

Симптомы

Ишемия конечностей в первые сутки.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – путь N-деэтилирования амиодарона. Концентрация амиодарона и его активного метаболита (N-деэтиламиодарон) в крови растет, QT-эффект усиливается.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин (без CYP3A4-эффекта) при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Кетоконазол – сильный блокатор фермента CYP3A4 – основного пути метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови растет в 2–3 раза, риск симптомной гипотензии и острого повреждения почек.

Симптомы

Снижение артериального давления: головокружение при вставании, обморок. Возможны отеки голеней (характерно для амлодипина), приливы крови к лицу, тахикардия (рефлекторная).

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим – дозу амлодипина снижают вдвое.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент печени CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин, оба пути выведения апиксабана. По ficha técnica апиксабана кетоконазол 400 мг в сутки увеличил площадь под фармакокинетической кривой (AUC) апиксабана в 2 раза, а пиковую концентрацию – в 1,6 раза. Ни в одной инструкции пара не стоит в противопоказаниях. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не рекомендует сочетание в текстах обоих препаратов. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) требует снизить дозу апиксабана или отказаться от пары.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не рекомендуют. В Евросоюзе EMA зарегистрировало кетоконазол для приема внутрь только для лечения эндогенного синдрома Кушинга. Крем с кетоконазолом, по его ficha técnica, не дает у взрослых измеримой концентрации в плазме и пару не образует. Если кетоконазол внутрь нужен, на время курса апиксабан заменяют парентеральным антикоагулянтом, например низкомолекулярным гепарином. FDA допускает другой путь: дозу апиксабана 5 или 10 мг дважды в день снижают вдвое, а при дозе 2,5 мг дважды в день от сочетания отказываются. При любой схеме пациенту объясняют признаки кровотечения: черный стул, кровь в моче, синяки без травмы.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет в 3–4 раза. FDA Lipitor 2017 рекомендует избегать совместного приема.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

На время курса кетоконазола аторвастатин временно отменяют или переходят на правастатин/розувастатин (без CYP3A4-зависимости). Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма будесонида. Системная концентрация будесонида при пероральном или ингаляционном применении растет в 6–12 раз. Высокий риск синдрома Кушинга при длительном сочетании.

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия. При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Альтернатива ингаляционного глюкокортикоида – флутиказон/мометазон с меньшей CYP3A4-зависимостью.

Механизм

Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4 – основного пути метаболизма галоперидола. Концентрация галоперидола в крови растет в 2–3 раза. Кетоконазол сам удлиняет QT, и эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма метилпреднизолона. Концентрация метилпреднизолона в крови растет в 2–3 раза. Появляется риск ятрогенного синдрома Кушинга и адреналовой недостаточности при отмене.

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия (синдром Кушинга). При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности с гипотензией и слабостью.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим – дозу метилпреднизолона снижают вдвое.

Механизм

Кетоконазол сильно подавляет фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин, оба пути выведения ривароксабана. Кетоконазол по 400 мг в день увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) ривароксабана в 2,6 раза, пиковую концентрацию – в 1,7 раза. В европейских инструкциях ривароксабана и кетоконазола для приема внутрь сочетание не рекомендуют, в этикетках Управление по контролю качества лекарств США (FDA) велят его избегать. В противопоказаниях пары нет.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетания избегают. При дерматомикозе вместо кетоконазола внутрь обычно выбирают тербинафин, при системном микозе – эхинокандины. Если кетоконазол внутрь нужен коротким курсом, ривароксабан на это время заменяют парентеральным антикоагулянтом.

Механизм

Двойной мощный блокатор фермента CYP3A4. Концентрация кетоконазола в крови может расти в 3 раза. Усиливаются гепатотоксичность и подавление коры надпочечников.

Симптомы

Тошнота, рвота, боль в животе, рост печеночных ферментов – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), в тяжелых случаях желтуха и темная моча. Признаки надпочечниковой недостаточности: слабость, усталость, потеря аппетита и веса, низкое давление, низкий натрий и высокий калий в крови, низкий сахар. Кетоконазол сам удлиняет интервал QT на электрокардиограмме.

Тактика

Таблетки кетоконазола, которые одобрило Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), показаны при синдроме Кушинга. С самим ритонавиром сочетание не запрещено, но дозу кетоконазола держат ниже обычной. В инструкции ритонавира, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), дозы кетоконазола выше 200 мг в сутки не рекомендуют, а европейские инструкции ритонавира и кетоконазола советуют рассмотреть снижение дозы. Пока пациент принимает оба препарата, внимательно следят за признаками надпочечниковой недостаточности и меняют дозу кетоконазола по уровню кортизола (инструкция кетоконазола, EMA). Печеночные ферменты и билирубин проверяют до старта, каждую неделю в первый месяц, затем ежемесячно полгода и снова еженедельно в течение месяца после каждого повышения дозы. Электрокардиограмму снимают до старта кетоконазола и в течение первой недели (инструкция кетоконазола, EMA). Если ритонавир усиливает саквинавир или входит в схему паритапревир/омбитасвир, кетоконазол с такой схемой противопоказан (инструкция кетоконазола, EMA).

Механизм

Двойной механизм. Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется кетоконазол. Концентрация кетоконазола в крови падает на 50–80%, эффективность противогрибковой терапии теряется.

Симптомы

Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин; устойчивы к индукции CYP3A4) или тербинафин при дерматомикозах.

Механизм

Кетоконазол мощно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма силденафила. Концентрация силденафила в крови растет в 4–8 раз. Резко усиливается гипотензивный эффект, высокий риск приапизма и ишемической оптической нейропатии.

Симптомы

Резкое падение артериального давления: головокружение, обморок. Приапизм – болезненная эрекция длительностью более 4 часов. Зрительные нарушения, шум в ушах. Симптомы появляются в первые часы после совместного приема.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим – дозу силденафила ограничивают 25 мг и не чаще одного раза в 24 часа.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor – такролимус растет в 4-5 раз.

Симптомы

Нефротоксичность.

Тактика

Дозу такролимуса снижают на 75%.

Механизм

Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина – двух основных путей выведения циклоспорина. Концентрация циклоспорина в крови растет в 2–3 раза, риск нефротоксичности и нейротоксичности.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина, артериальная гипертензия, тремор, головная боль. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При вынужденном сочетании дозу циклоспорина снижают на 50–66%, концентрацию (C0) измеряют ежедневно. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4. Влияние на циталопрам умеренное (CYP3A4 – минорный путь), но кетоконазол сам удлиняет QT, поэтому аддитивный риск torsades de pointes сохраняется.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически – головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. Если кетоконазол необходим – ЭКГ снимают до старта и через 3 дня курса.

Механизм

Кетоконазол удлиняет интервал QT и вдобавок сильно ингибирует CYP3A4 – один из путей метаболизма эсциталопрама. Инструкция эсциталопрама запрещает совместное назначение с препаратами, удлиняющими QT, и это главный довод пары; рост концентрации по метаболическому пути только добавляет. К местному кетоконазолу – шампуню, крему – с минимальным системным всасыванием пара не относится.

Симптомы

Сердцебиение, головокружение, обморок, на ЭКГ удлиненный QTc. Со стороны эсциталопрама – тошнота, бессонница, тремор и потливость как признаки высокой концентрации.

Тактика

Сочетания избегают. При дерматомикозах подойдет тербинафин или местное лечение, при системных микозах – другой азол или эхинокандин по возбудителю. Если альтернативы нет, ЭКГ до старта и через несколько дней, калий и магний скорректированы заранее, доза эсциталопрама – по нижней границе.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT.

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, головокружение, обмороки, ощущение частого или неровного сердцебиения. Редко – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с риском остановки сердца. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии, значимой брадикардии, аритмиях, тяжелой сердечной недостаточности, у женщин и пожилых (инструкция азитромицина).

Тактика

Оба препарата удлиняют интервал QT (инструкция азитромицина; инструкция кетоконазола Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Азитромицин назначают с осторожностью тем, кто получает другие препараты, удлиняющие QT, а также при удлиненном QT, гипокалиемии, гипомагниемии, значимой брадикардии, аритмиях и тяжелой сердечной недостаточности (инструкция азитромицина). Кетоконазол внутрь в Евросоюзе применяют только при синдроме Кушинга. Его инструкция, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), требует электрокардиограмму (ЭКГ) до старта и в течение первой недели лечения, а если добавляют препарат, удлиняющий QT, – контроль ЭКГ (инструкция кетоконазола, EMA). Врожденное или приобретенное удлинение QT – противопоказание к кетоконазолу (инструкция кетоконазола, EMA). Пациента предупреждают, что об обмороке, головокружении или частом неровном сердцебиении нужно сразу сообщить врачу (инструкция кетоконазола FDA).

Механизм

Кетоконазол блокирует фермент CYP3A4 (один из путей метаболизма амитриптилина). Концентрация трициклического антидепрессанта в крови может расти.

Симптомы

Усиление антихолинергических симптомов, сонливость, тахикардия. У пожилых – риск делирия и падений.

Тактика

При коротком курсе кетоконазола дозу амитриптилина временно снижают на 25%. Альтернатива противогрибковой терапии без CYP3A4-эффекта – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.