Эплеренон × Кетоконазол

Эплеренон распадается в основном через фермент CYP3A4, а кетоконазол внутрь – один из самых сильных ингибиторов этого фермента. При кетоконазоле 200 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) эплеренона выросла на 441%, то есть в 5,4 раза, а пиковая концентрация – в 1,7 раза (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 12.3). Эплеренон блокирует минералокортикоидные рецепторы, поэтому такой рост концентрации усиливает задержку калия и снижение давления. Эплеренон на кетоконазол не влияет: он не ингибирует ферменты CYP и не взаимодействует с P-гликопротеином (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5).

Главная опасность – гиперкалиемия: инструкция таблеток кетоконазола Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прямо называет риск гиперкалиемии и гипотензии при росте концентрации эплеренона. Высокий калий дает мышечную слабость, брадикардию и нарушения ритма вплоть до остановки сердца, а на электрокардиограмме (ЭКГ) – высокие зубцы T и широкий комплекс QRS. Гипотензия дает головокружение, слабость и обмороки, особенно при вставании. Риск гиперкалиемии выше у пожилых, при сниженной функции почек, диабете и одновременном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 4.4).

Сочетание противопоказано. По инструкции эплеренона его не назначают пациентам, которые принимают сильные ингибиторы фермента CYP3A4, и кетоконазол там назван прямо (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.3 и 4.5); то же в инструкции эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 4, и в инструкции таблеток кетоконазола FDA, раздел «Противопоказания». По инструкции кетоконазола запрет действует и в течение недели после его отмены (инструкция кетоконазола FDA, раздел «Меры предосторожности»). Речь о кетоконазоле внутрь: после нанесения крема или геля кетоконазол в плазме не обнаруживают, и системных эффектов от местных форм не ждут (инструкция крема кетоконазола, AEMPS, раздел 5.2). Если системный азол нужен, инструкция эплеренона относит флуконазол к слабым и умеренным ингибиторам CYP3A4 и допускает его при потолке эплеренона 25 мг в сутки (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5; FDA, разделы 2.4 и 7.1); итраконазол, как и кетоконазол, противопоказан. Если сочетание уже случилось, один из препаратов отменяют, а калий и креатинин проверяют сразу: по инструкции эплеренона калий контролируют при любом изменении схемы и в первые 3–7 дней после добавления даже умеренного ингибитора CYP3A4 (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4; FDA, раздел 2.3).