Эплеренон × Ритонавир

Эплеренон распадается в основном через фермент CYP3A4 (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 5.2), а ритонавир сильно подавляет этот фермент (инструкция ритонавира, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.3). Своих цифр по эплеренону с ритонавиром в инструкциях нет, ориентир – кетоконазол, другой сильный ингибитор CYP3A4: при 200 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) эплеренона выросла на 441%, то есть в 5,4 раза (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 12.3). Эплеренон блокирует минералокортикоидные рецепторы, поэтому избыток препарата усиливает задержку калия и снижение давления, а при передозировке скорее всего будут гипотензия или гиперкалиемия (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.9). В инструкциях Паксловида, где ритонавир 100 мг сочетают с нирматрелвиром, эплеренон противопоказан именно из-за риска гиперкалиемии (EMA, раздел 4.5; FDA, раздел 7.3). Эплеренон на ритонавир не влияет: по инструкции он не подавляет основные ферменты CYP и P-гликопротеин (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5).

Главная опасность – гиперкалиемия: в инструкциях Паксловида, где ритонавир сочетают с нирматрелвиром, эплеренон противопоказан именно из-за нее (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA); Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Высокий калий дает мышечную слабость, брадикардию и нарушения ритма вплоть до остановки сердца, а на электрокардиограмме (ЭКГ) – высокие зубцы T и широкий комплекс QRS. Низкое давление дает головокружение и обмороки, особенно при вставании (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.8 и 4.9). Риск гиперкалиемии выше у пожилых, при сниженной функции почек, диабете и одновременном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4).

Сочетание противопоказано: эплеренон не назначают пациентам, которые принимают сильные ингибиторы фермента CYP3A4, и ритонавир назван в этом списке прямо (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.3 и 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 4). Дозового условия в этих документах нет, поэтому запрет касается и малых доз ритонавира, которые добавляют к другим противовирусным препаратам, чтобы поднять их концентрацию. Паксловид – это ритонавир 100 мг вместе с нирматрелвиром каждые 12 часов 5 дней, и в его инструкциях эплеренон противопоказан из-за риска гиперкалиемии (инструкция Паксловида, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разделы 4.2, 4.3 и 4.5; FDA, раздел 4). Потолок эплеренона 25 мг в сутки касается только слабых и умеренных ингибиторов CYP3A4, поэтому снижение дозы запрет с ритонавиром не снимает (инструкция эплеренона, AEMPS, разделы 4.2 и 4.5). Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют, а калий и креатинин проверяют сразу: калий контролируют при любом изменении дозы эплеренона, а калий и креатинин после добавления даже умеренного ингибитора CYP3A4 – в течение 3–7 дней (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4; FDA, раздел 2.3). При калии 6,0 ммоль/л и выше эплеренон отменяют (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.2).