Эплеренон × Итраконазол

Эплеренон распадается в основном через фермент CYP3A4 (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 5.2), а итраконазол – сильный ингибитор этого фермента (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.5). Пару отдельно не изучали, но по инструкции итраконазола концентрация эплеренона, вероятно, вырастет (раздел 4.5), а ориентир – кетоконазол, другой сильный ингибитор CYP3A4: при 200 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) эплеренона выросла на 441%, то есть в 5,4 раза (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 12.3). Эплеренон блокирует минералокортикоидные рецепторы, поэтому избыток препарата усиливает задержку калия и снижение давления, а при передозировке скорее всего будут гипотензия или гиперкалиемия (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.9). Итраконазол уходит из крови медленно: после отмены его концентрация падает почти до неопределяемой за 7–14 дней, в зависимости от дозы и длительности курса (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.5). Сам итраконазол ослабляет сократимость сердца, и с ним связаны случаи застойной сердечной недостаточности (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.4).

Главная опасность – гиперкалиемия: по инструкции эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA) ее риск растет даже с умеренными ингибиторами фермента CYP3A4, а итраконазол в той же инструкции стоит среди сильных (разделы 4 и 5.1). Высокий калий дает мышечную слабость, брадикардию и нарушения ритма вплоть до остановки сердца, на электрокардиограмме (ЭКГ) – высокие зубцы T и широкий комплекс QRS, а низкое давление – головокружение и обмороки, особенно при вставании (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.8 и 4.9). Риск гиперкалиемии выше у пожилых, при сниженной функции почек, диабете и одновременном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4). С итраконазолом связаны случаи застойной сердечной недостаточности (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.4): одышка, отеки стоп, лодыжек и голеней, быстрый набор веса, нарастающая усталость, кашель с белой или розовой мокротой, учащенное сердцебиение, ночные пробуждения чаще обычного (инструкция итраконазола FDA, руководство для пациента).

Сочетание противопоказано в инструкциях обоих препаратов. Эплеренон не назначают с сильными ингибиторами фермента CYP3A4, и итраконазол назван в этом списке прямо (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.3 и 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 4), а в инструкциях итраконазола эплеренон стоит в списке противопоказанных препаратов (AEMPS, разделы 4.3 и 4.5; FDA, «Противопоказания»). Запрет действует и две недели после отмены итраконазола (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.5; FDA, таблица взаимодействий). В Испании эплеренон назначают только при сердечной недостаточности (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.1), а при ней итраконазол дают лишь при угрожающих жизни и других тяжелых инфекциях и отменяют, если появились признаки сердечной недостаточности (инструкция итраконазола, AEMPS, разделы 4.3 и 4.4). Если системный азол нужен, по инструкции эплеренона флуконазол относится к слабым и умеренным ингибиторам CYP3A4, и с ним доза эплеренона не выше 25 мг в сутки (инструкция эплеренона, AEMPS, разделы 4.2 и 4.5; FDA, разделы 2.4 и 7.1); кетоконазол, как и итраконазол, противопоказан. Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют, а калий и креатинин проверяют сразу: калий контролируют при любом изменении дозы эплеренона, а калий и креатинин после добавления даже умеренного ингибитора CYP3A4 – в течение 3–7 дней (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4; FDA, раздел 2.3). При калии 6,0 ммоль/л и выше эплеренон отменяют (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.2).