Итраконазол × Ивабрадин

Ивабрадин распадается в печени и кишечнике под действием только одного фермента, CYP3A4 (цитохром P450 3A4), а итраконазол сильно подавляет этот фермент (инструкции ивабрадина и итраконазола). При совместном приеме концентрация ивабрадина в крови растет, а высокая концентрация грозит чрезмерной брадикардией (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Своих цифр для итраконазола в документах нет, но кетоконазол, противогрибковый препарат той же группы азолов, в дозе 200 мг раз в день увеличивал среднюю экспозицию ивабрадина в плазме в 7–8 раз (инструкция ивабрадина, EMA). Итраконазол действует и после последней дозы: его концентрация в крови падает почти до неопределяемого уровня за 7–14 дней, а при циррозе печени и приеме других ингибиторов CYP3A4 еще медленнее (инструкция итраконазола). Второй риск касается самого сердца: итраконазол ослабляет сократимость сердечной мышцы и связан со случаями застойной сердечной недостаточности, а ивабрадин назначают в том числе при хронической сердечной недостаточности (инструкции итраконазола и ивабрадина).

Чрезмерная брадикардия: пульс в покое ниже 50 ударов в минуту, головокружение, усталость, низкое давление (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Возможны остановка синусового узла и блокада сердца, а выраженная брадикардия повышает риск удлинения интервала QT и тяжелой желудочковой аритмии, в том числе пируэтной тахикардии (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Признаки застойной сердечной недостаточности во время лечения итраконазолом: одышка, отеки стоп, лодыжек или голеней, внезапная прибавка веса, нарастающая усталость, кашель с белой или розовой мокротой, учащенное сердцебиение, ночные пробуждения чаще обычного (инструкция итраконазола, FDA).

Сочетание противопоказано с обеих сторон: в инструкции ивабрадина итраконазол стоит среди сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (цитохром P450 3A4), с которыми ивабрадин нельзя принимать (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разделы 4.3 и 4.5), а в инструкции итраконазола ивабрадин стоит среди противопоказанных препаратов (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3 и 4.5). По американским инструкциям обоих препаратов сочетание тоже противопоказано (Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Поэтому на время лечения итраконазолом ивабрадин прерывают или выбирают другое противогрибковое средство (вывод из противопоказания в обеих инструкциях). При выборе другого средства учитывают, что сильные ингибиторы CYP3A4 с ивабрадином противопоказаны (инструкция ивабрадина, FDA, 4), а с умеренными ивабрадин начинают только с 2,5 мг два раза в день при пульсе в покое выше 70 ударов в минуту и под контролем пульса (инструкция ивабрадина, EMA, 4.5) или вовсе их избегают (инструкция ивабрадина, FDA, 7.1). Запрет действует весь курс итраконазола и еще две недели после его последней дозы (инструкции итраконазола, AEMPS, 4.5, и FDA), поэтому ивабрадин возвращают не раньше этого срока и только если пульс в покое по нескольким измерениям, электрокардиограмме (ЭКГ) или суточному мониторированию не ниже 70 ударов в минуту (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4). Ивабрадин назначают и при хронической сердечной недостаточности (инструкция ивабрадина, EMA, 4.1), а итраконазол при сердечной недостаточности, сейчас или в анамнезе, противопоказан, кроме угрожающих жизни и других тяжелых инфекций, и при ее признаках во время лечения его отменяют (инструкция итраконазола, AEMPS, 4.3 и 4.4). Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют и следят за пульсом и ЭКГ: при пульсе в покое ниже 50 ударов в минуту или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают, а если брадикардия сохраняется, ивабрадин отменяют (инструкция ивабрадина, EMA, 4.2 и 4.4). Тяжелую брадикардию лечат в специализированном отделении: если она нарушает кровообращение, внутривенно вводят бета-стимуляторы, например изопреналин, а если этого мало, ставят временную электрокардиостимуляцию (инструкция ивабрадина, EMA, 4.9).