Препарат второй линии при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса по 2023 у пациентов с симптомами II–IV класса NYHA, синусовым ритмом, ЧСС ≥75 в минуту, фракцией выброса ≤35%. Добавляют к стандартной терапии (ARNI/ИАПФ, β-блокаторы, антагонисты альдостерона, SGLT2 ингибиторы) у пациентов, у которых β-блокаторы противопоказаны или ЧСС остается высокой на максимальной переносимой дозе. По исследованию SHIFT снижает риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу на 18%. Стартовая доза 5 мг 2 раза в сутки с титрацией до 7,5 мг 2 раза в сутки.
Только у пациентов с со сниженной фракцией выброса, синусовым ритмом и ЧСС ≥75 в минуту на оптимальной базовой терапии.
Применяют при стабильной стенокардии напряжения у пациентов с синусовым ритмом, ЧСС покоя ≥70 в минуту при непереносимости или недостаточной эффективности β-блокаторов. В исследовании SIGNIFY у пациентов без повышал риск сердечно-сосудистой смерти и нефатального инфаркта на 18% – с тех пор показания при стенокардии без ХСН ограничены пациентами без альтернатив.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
F
Спортивная выносливость
Не рекомендуют
+
Ивабрадин – селективный ингибитор If-каналов синусового узла, снижающий частоту сердечных сокращений. Его выписывают при стабильной стенокардии и при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса ( 2024). В спортивных кругах ивабрадин иногда продвигают «для контроля пульса при кардио-нагрузках» у людей без сердечной недостаточности. У здоровых спортсменов клинических исследований профилактического приема нет, такое назначение может маскировать сердечно-сосудистые симптомы и опасно. У препарата есть конкретные риски: брадикардия, фосфены (мелькание светящихся точек в поле зрения, у 14% пациентов), фибрилляция предсердий, нарушения проводимости. Ивабрадин входит в Список запрещенных WADA при соревнованиях. Если ивабрадин выписали спортсмену для тренировок – обратитесь за вторым мнением.
AСильные данные – первая или вторая линия в международных руководствах
BРекомендуют в отдельных ситуациях
CДанные исследований противоречат друг другу
DПользу не подтвердили, данных о вреде нет
FЕсть данные о вреде или риск без пользы
Механизм действия
Селективный и специфичный ингибитор If-тока («funny current») в клетках пейсмекеров синоатриального узла. Снижает крутизну диастолической деполяризации – уменьшает частоту сердечных сокращений без влияния на сократимость миокарда, AV-проводимость, реполяризацию желудочков и . По данным мета-анализа BEAUTIFUL и SHIFT снижает ЧСС в покое на 8–10 ударов в минуту. Метаболизируется CYP3A4, период полувыведения 11 часов.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Практические заметки
Когда и как принимать
Принимают 2 раза в сутки с едой – еда повышает биодоступность на 20%. Контролируют ЧСС перед каждой титрацией: целевая ЧСС в покое 50–60 в минуту. При ЧСС менее 50 или симптомах брадикардии (головокружение, утомляемость) снижают дозу или отменяют. Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин, ритонавир) повышают концентрацию ивабрадина в 7–8 раз – сочетание противопоказано. Грейпфрутовый сок повышает экспозицию вдвое.
Взаимодействие с нутриентами
Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок угнетает фермент CYP3A4, и по испанской инструкции количество ивабрадина в крови с ним удваивалось. Избыток препарата слишком замедляет пульс: головокружение, усталость, обморок. Инструкция относит грейпфрутовый сок к нерекомендуемым сочетаниям и требует его избегать.
Единственный путь обезвреживания ивабрадина – фермент CYP3A4 (цитохром P450 3A4). Верапамил этот фермент умеренно блокирует и одновременно сам замедляет синусовый ритм. В исследованиях взаимодействия верапамил и дилтиазем повышали экспозицию ивабрадина в 2–3 раза по AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и дополнительно снижали частоту сердечных сокращений на 5 ударов в минуту (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (), раздел 4.5). Два эффекта складываются: ивабрадина в крови становится больше, и сверху действует второй препарат, который урежает пульс.
Симптомы
Выраженная брадикардия: пульс в покое ниже 50 в минуту, головокружение, усталость, гипотония (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (), раздел 4.4). Нарушения проводимости: синоатриальная и атриовентрикулярная блокада, остановка синусового узла (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (), раздел 5.3). Редкий ритм удлиняет интервал QT и может закончиться желудочковой аритмией, включая пируэтную тахикардию, особенно если пациент принимает еще и препараты, удлиняющие QT (инструкция ивабрадина EMA, 4.4; FDA, 5.3).
Тактика
Сочетание противопоказано, и это записано в обеих инструкциях: инструкция ивабрадина (Европейское агентство по лекарственным средствам (), раздел 4.3) называет верапамил и дилтиазем поименно, инструкция верапамила (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3) – ивабрадин. В инструкции ивабрадина противопоказание записано без оговорок о дозе, а в американской инструкции пролонгированного верапамила сочетания тоже избегают (инструкция верапамила пролонгированного, ). Если пациенту нужен ивабрадин, верапамил заменяют: с нитратами, дигидропиридиновыми антагонистами кальция (амлодипин) и бета-блокаторами инструкция ивабрадина проблем безопасности не видела (EMA, 4.4 и 4.5), при бета-блокаторах контролируют пульс (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA), 7.2). Если нужен именно верапамил, например при наджелудочковой тахикардии, ивабрадин отменяют. Перед стартом ивабрадина частоту сердечных сокращений в покое измеряют повторно, по ЭКГ (электрокардиограмме) или суточному мониторированию, и при пульсе ниже 70 в минуту препарат не начинают (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4). Если препараты все же принимали вместе, при пульсе ниже 50 в покое или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают или отменяют его (EMA, 4.4). Инструкции США мягче, но смотрят в ту же сторону: избегать сочетания требуют и инструкция ивабрадина (FDA, 5.3 и 7.1), и инструкция верапамила FDA (раздел «Взаимодействия»).
Дилтиазем – умеренный ингибитор фермента CYP3A4, который выводит ивабрадин: при совместном приеме экспозиция ивабрадина (площадь под кривой концентрации, AUC) растет в 2–3 раза (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам ()). Оба препарата урежают пульс: ивабрадин тормозит синусовый узел, дилтиазем удлиняет рефрактерные периоды атриовентрикулярного узла и может вызвать брадикардию или атриовентрикулярную блокаду второй или третьей степени (инструкция дилтиазема). Вместе они снижают частоту сердечных сокращений еще на 5 ударов в минуту сверх эффекта ивабрадина и усиливают нарушения проводимости (инструкция ивабрадина, EMA; инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США ()).
Симптомы
Брадикардия: пульс в покое ниже 50 ударов в минуту, головокружение, усталость, низкое давление (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам ()). Возможны остановка синусового узла и атриовентрикулярная блокада с обмороками (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (); инструкция дилтиазема). Выраженная брадикардия повышает риск удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт», особенно вместе с другими препаратами, удлиняющими QT (инструкция ивабрадина, FDA).
Тактика
Сочетание противопоказано с обеих сторон: инструкция ивабрадина (Европейское агентство по лекарственным средствам, ) запрещает комбинацию с дилтиаземом и верапамилом, инструкция дилтиазема – комбинацию с ивабрадином (раздел 4.3 обеих). По этикеткам Управления по контролю качества лекарств США () совместного приема избегают (инструкции ивабрадина и дилтиазема, FDA). Если нужен антагонист кальция, по инструкции ивабрадина проблем безопасности с дигидропиридинами, например амлодипином, не наблюдали (инструкция ивабрадина, EMA). Если пациент уже принимает оба препарата, один из них отменяют и контролируют пульс и ЭКГ (электрокардиограмму); при пульсе в покое ниже 50 ударов в минуту или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают, а если брадикардия сохраняется, ивабрадин отменяют (инструкция ивабрадина, EMA). Ивабрадин не начинают при пульсе в покое ниже 70 ударов в минуту (инструкция ивабрадина, EMA).
Ивабрадин распадается в печени и кишечнике под действием только одного фермента, CYP3A4 (цитохром P450 3A4), а итраконазол сильно подавляет этот фермент (инструкции ивабрадина и итраконазола). При совместном приеме концентрация ивабрадина в крови растет, а высокая концентрация грозит чрезмерной брадикардией (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам ()). Своих цифр для итраконазола в документах нет, но кетоконазол, противогрибковый препарат той же группы азолов, в дозе 200 мг раз в день увеличивал среднюю экспозицию ивабрадина в плазме в 7–8 раз (инструкция ивабрадина, EMA). Итраконазол действует и после последней дозы: его концентрация в крови падает почти до неопределяемого уровня за 7–14 дней, а при циррозе печени и приеме других ингибиторов CYP3A4 еще медленнее (инструкция итраконазола). Второй риск касается самого сердца: итраконазол ослабляет сократимость сердечной мышцы и связан со случаями застойной сердечной недостаточности, а ивабрадин назначают в том числе при хронической сердечной недостаточности (инструкции итраконазола и ивабрадина).
Симптомы
Чрезмерная брадикардия: пульс в покое ниже 50 ударов в минуту, головокружение, усталость, низкое давление (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам ()). Возможны остановка синусового узла и блокада сердца, а выраженная брадикардия повышает риск удлинения интервала QT и тяжелой желудочковой аритмии, в том числе пируэтной тахикардии (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США ()). Признаки застойной сердечной недостаточности во время лечения итраконазолом: одышка, отеки стоп, лодыжек или голеней, внезапная прибавка веса, нарастающая усталость, кашель с белой или розовой мокротой, учащенное сердцебиение, ночные пробуждения чаще обычного (инструкция итраконазола, FDA).
Тактика
Сочетание противопоказано с обеих сторон: в инструкции ивабрадина итраконазол стоит среди сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (цитохром P450 3A4), с которыми ивабрадин нельзя принимать (Европейское агентство по лекарственным средствам (), разделы 4.3 и 4.5), а в инструкции итраконазола ивабрадин стоит среди противопоказанных препаратов (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3 и 4.5). По американским инструкциям обоих препаратов сочетание тоже противопоказано (Управление по контролю качества лекарств США ()). Поэтому на время лечения итраконазолом ивабрадин прерывают или выбирают другое противогрибковое средство (вывод из противопоказания в обеих инструкциях). При выборе другого средства учитывают, что сильные ингибиторы CYP3A4 с ивабрадином противопоказаны (инструкция ивабрадина, FDA, 4), а с умеренными ивабрадин начинают только с 2,5 мг два раза в день при пульсе в покое выше 70 ударов в минуту и под контролем пульса (инструкция ивабрадина, EMA, 4.5) или вовсе их избегают (инструкция ивабрадина, FDA, 7.1). Запрет действует весь курс итраконазола и еще две недели после его последней дозы (инструкции итраконазола, AEMPS, 4.5, и FDA), поэтому ивабрадин возвращают не раньше этого срока и только если пульс в покое по нескольким измерениям, электрокардиограмме (ЭКГ) или суточному мониторированию не ниже 70 ударов в минуту (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4). Ивабрадин назначают и при хронической сердечной недостаточности (инструкция ивабрадина, EMA, 4.1), а итраконазол при сердечной недостаточности, сейчас или в анамнезе, противопоказан, кроме угрожающих жизни и других тяжелых инфекций, и при ее признаках во время лечения его отменяют (инструкция итраконазола, AEMPS, 4.3 и 4.4). Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют и следят за пульсом и ЭКГ: при пульсе в покое ниже 50 ударов в минуту или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают, а если брадикардия сохраняется, ивабрадин отменяют (инструкция ивабрадина, EMA, 4.2 и 4.4). Тяжелую брадикардию лечат в специализированном отделении: если она нарушает кровообращение, внутривенно вводят бета-стимуляторы, например изопреналин, а если этого мало, ставят временную электрокардиостимуляцию (инструкция ивабрадина, EMA, 4.9).
Ивабрадин распадается в печени и кишечнике под действием только одного фермента, CYP3A4 (цитохром P450 3A4), а кларитромицин сильно подавляет этот фермент (инструкции ивабрадина и кларитромицина). При совместном приеме концентрация ивабрадина в крови растет, а высокая концентрация грозит чрезмерной брадикардией (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам ()). Своих цифр для кларитромицина в документах нет. Известны цифры для других сильных ингибиторов: кетоконазол в дозе 200 мг раз в день и макролидный антибиотик джозамицин в дозе 1 г два раза в день увеличивали среднюю экспозицию ивабрадина в плазме в 7–8 раз (инструкция ивабрадина, EMA). Второй механизм связан с интервалом QT: кларитромицин сам удлиняет QT, а урежение пульса ивабрадином может усилить это удлинение и привести к тяжелой аритмии (инструкции кларитромицина и ивабрадина, EMA).
Симптомы
Чрезмерная брадикардия: пульс в покое ниже 50 ударов в минуту, головокружение, усталость, низкое давление (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам ()). Возможны остановка синусового узла и блокада сердца (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США ()). Интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) может стать длиннее, и тогда возможна тяжелая желудочковая аритмия, в том числе пируэтная тахикардия (инструкции ивабрадина и кларитромицина). Риск выше у тех, кто принимает и другие препараты, удлиняющие QT (инструкция ивабрадина, FDA).
Тактика
Сочетание противопоказано с обеих сторон: в инструкции ивабрадина кларитромицин стоит среди сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (цитохром P450 3A4), с которыми ивабрадин нельзя принимать (Европейское агентство по лекарственным средствам (), разделы 4.3 и 4.5), а в инструкции кларитромицина ивабрадин стоит среди противопоказанных препаратов (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3 и 4.5). По американской инструкции ивабрадина сильные ингибиторы CYP3A4 тоже противопоказаны, и кларитромицин там в числе примеров (Управление по контролю качества лекарств США (), разделы 4 и 7.1). Поэтому на время курса кларитромицина выбирают другой антибиотик или прерывают ивабрадин (вывод из противопоказания в обеих инструкциях), а срока возврата ивабрадина после кларитромицина в документах нет. При выборе антибиотика учитывают, что эритромицин внутрь, джозамицин и телитромицин с ивабрадином тоже противопоказаны, а препаратов, удлиняющих интервал QT, с ним избегают (инструкция ивабрадина, EMA, разделы 4.3–4.5). Сам кларитромицин противопоказан при удлинении QT в анамнезе и при низком калии или магнии (инструкция кларитромицина, AEMPS, 4.3), а при клинически значимой брадикардии его избегают (инструкция кларитромицина, FDA, 5.2). Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют и следят за пульсом и электрокардиограммой (ЭКГ): при пульсе в покое ниже 50 ударов в минуту или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают, а если брадикардия сохраняется, ивабрадин отменяют (инструкция ивабрадина, EMA, 4.2 и 4.4). Тяжелую брадикардию лечат в специализированном отделении: если она нарушает кровообращение, внутривенно вводят бета-стимуляторы, например изопреналин, а если этого мало, ставят временную электрокардиостимуляцию (инструкция ивабрадина, EMA, 4.9). Перед повторным стартом ивабрадина пульс в покое измеряют несколько раз, по ЭКГ или суточному мониторированию, и при пульсе ниже 70 ударов в минуту препарат не начинают (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4).
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«moderados del CYP3A4 (ej. fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2,5 mg, dos veces al día, siempre que la frecuencia cardíaca en reposo sea superior a 70 lpm y con monitorización de la…»
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«Cytochrome P450-Based Interactions: Ivabradine is primarily metabolized by CYP3A4. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors increases ivabradine plasma concentrations and use of CYP3A4 inducers decreases…»
«Negative Chronotropes: Most patients receiving ivabradine will also be treated with a beta-blocker. The risk of bradycardia increases with concomitant administration of drugs that slow heart rate…»
«Negative Chronotropes: Most patients receiving ivabradine will also be treated with a beta-blocker. The risk of bradycardia increases with concomitant administration of drugs that slow heart rate…»
«CONTRAINDICATIONS: Coadministration of pimozide, quinidine or ivabradine with voriconazole tablets is contraindicated because increased plasma concentrations of these drugs can lead to QT…»
«Ivabradina: el uso concomitante con ivabradina está contraindicado debido al descenso adicional en la frecuencia cardíaca de diltiazem con ivabradina (ver sección 4.3).»
«Drug Interactions:: Ivabradine: Concurrent use of verapamil increases exposure to ivabradine and may exacerbate bradycardia and conduction disturbances. Avoid coadministration of verapamil and…»
«Drug Interactions: Ivabradine: Concurrent use of diltiazem increases exposure to ivabradine and may exacerbate bradycardia and conduction disturbances. Avoid concomitant use of ivabradine and…»
Ивабрадин рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Хроническая сердечная недостаточность (уровень доказательности A), Стабильная стенокардия напряжения (уровень доказательности B), Спортивная выносливость (уровень доказательности F). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Какие побочные эффекты у Ивабрадин?+
Частые побочные эффекты Ивабрадин (≥ 1 из 100): Светящиеся явления в зрении (фосфены) – 14%, обратимые, Брадикардия, Головная боль, Головокружение, Атриовентрикулярная экстрасистолия. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
Можно ли Ивабрадин при беременности?+
Противопоказан. В исследованиях на животных описаны эмбриофетальные пороки. У женщин репродуктивного возраста обязательна надежная контрацепция.
Можно ли Ивабрадин при грудном вскармливании?+
Противопоказан при лактации.
Кому Ивабрадин противопоказан?+
Ивабрадин противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к ивабрадину; ЧСС в покое менее 70 в минуту до старта; Кардиогенный шок; Острый инфаркт миокарда; Тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50). Полный список в разделе «Безопасность».
Официальные источники
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.