Кларитромицин × Ивабрадин

Ивабрадин распадается в печени и кишечнике под действием только одного фермента, CYP3A4 (цитохром P450 3A4), а кларитромицин сильно подавляет этот фермент (инструкции ивабрадина и кларитромицина). При совместном приеме концентрация ивабрадина в крови растет, а высокая концентрация грозит чрезмерной брадикардией (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Своих цифр для кларитромицина в документах нет. Известны цифры для других сильных ингибиторов: кетоконазол в дозе 200 мг раз в день и макролидный антибиотик джозамицин в дозе 1 г два раза в день увеличивали среднюю экспозицию ивабрадина в плазме в 7–8 раз (инструкция ивабрадина, EMA). Второй механизм связан с интервалом QT: кларитромицин сам удлиняет QT, а урежение пульса ивабрадином может усилить это удлинение и привести к тяжелой аритмии (инструкции кларитромицина и ивабрадина, EMA).

Чрезмерная брадикардия: пульс в покое ниже 50 ударов в минуту, головокружение, усталость, низкое давление (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Возможны остановка синусового узла и блокада сердца (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) может стать длиннее, и тогда возможна тяжелая желудочковая аритмия, в том числе пируэтная тахикардия (инструкции ивабрадина и кларитромицина). Риск выше у тех, кто принимает и другие препараты, удлиняющие QT (инструкция ивабрадина, FDA).

Сочетание противопоказано с обеих сторон: в инструкции ивабрадина кларитромицин стоит среди сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (цитохром P450 3A4), с которыми ивабрадин нельзя принимать (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разделы 4.3 и 4.5), а в инструкции кларитромицина ивабрадин стоит среди противопоказанных препаратов (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3 и 4.5). По американской инструкции ивабрадина сильные ингибиторы CYP3A4 тоже противопоказаны, и кларитромицин там в числе примеров (Управление по контролю качества лекарств США (FDA), разделы 4 и 7.1). Поэтому на время курса кларитромицина выбирают другой антибиотик или прерывают ивабрадин (вывод из противопоказания в обеих инструкциях), а срока возврата ивабрадина после кларитромицина в документах нет. При выборе антибиотика учитывают, что эритромицин внутрь, джозамицин и телитромицин с ивабрадином тоже противопоказаны, а препаратов, удлиняющих интервал QT, с ним избегают (инструкция ивабрадина, EMA, разделы 4.3–4.5). Сам кларитромицин противопоказан при удлинении QT в анамнезе и при низком калии или магнии (инструкция кларитромицина, AEMPS, 4.3), а при клинически значимой брадикардии его избегают (инструкция кларитромицина, FDA, 5.2). Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют и следят за пульсом и электрокардиограммой (ЭКГ): при пульсе в покое ниже 50 ударов в минуту или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают, а если брадикардия сохраняется, ивабрадин отменяют (инструкция ивабрадина, EMA, 4.2 и 4.4). Тяжелую брадикардию лечат в специализированном отделении: если она нарушает кровообращение, внутривенно вводят бета-стимуляторы, например изопреналин, а если этого мало, ставят временную электрокардиостимуляцию (инструкция ивабрадина, EMA, 4.9). Перед повторным стартом ивабрадина пульс в покое измеряют несколько раз, по ЭКГ или суточному мониторированию, и при пульсе ниже 70 ударов в минуту препарат не начинают (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4).