Ивабрадин × Верапамил

Единственный путь обезвреживания ивабрадина – фермент CYP3A4 (цитохром P450 3A4). Верапамил этот фермент умеренно блокирует и одновременно сам замедляет синусовый ритм. В исследованиях взаимодействия верапамил и дилтиазем повышали экспозицию ивабрадина в 2–3 раза по AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и дополнительно снижали частоту сердечных сокращений на 5 ударов в минуту (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.5). Два эффекта складываются: ивабрадина в крови становится больше, и сверху действует второй препарат, который урежает пульс.

Выраженная брадикардия: пульс в покое ниже 50 в минуту, головокружение, усталость, гипотония (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.4). Нарушения проводимости: синоатриальная и атриовентрикулярная блокада, остановка синусового узла (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 5.3). Редкий ритм удлиняет интервал QT и может закончиться желудочковой аритмией, включая пируэтную тахикардию, особенно если пациент принимает еще и препараты, удлиняющие QT (инструкция ивабрадина EMA, 4.4; FDA, 5.3).

Сочетание противопоказано, и это записано в обеих инструкциях: инструкция ивабрадина (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.3) называет верапамил и дилтиазем поименно, инструкция верапамила (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3) – ивабрадин. В инструкции ивабрадина противопоказание записано без оговорок о дозе, а в американской инструкции пролонгированного верапамила сочетания тоже избегают (инструкция верапамила пролонгированного, FDA). Если пациенту нужен ивабрадин, верапамил заменяют: с нитратами, дигидропиридиновыми антагонистами кальция (амлодипин) и бета-блокаторами инструкция ивабрадина проблем безопасности не видела (EMA, 4.4 и 4.5), при бета-блокаторах контролируют пульс (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA), 7.2). Если нужен именно верапамил, например при наджелудочковой тахикардии, ивабрадин отменяют. Перед стартом ивабрадина частоту сердечных сокращений в покое измеряют повторно, по ЭКГ (электрокардиограмме) или суточному мониторированию, и при пульсе ниже 70 в минуту препарат не начинают (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4). Если препараты все же принимали вместе, при пульсе ниже 50 в покое или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают или отменяют его (EMA, 4.4). Инструкции США мягче, но смотрят в ту же сторону: избегать сочетания требуют и инструкция ивабрадина (FDA, 5.3 и 7.1), и инструкция верапамила FDA (раздел «Взаимодействия»).