Верапамил

Механизм

Верапамил ингибирует OCT2-транспортер почек, через который выводится дофетилид. Концентрация дофетилида удваивается, QT удлиняется. FDA Tikosyn Section 4.3 strict contraindication.

Симптомы

Torsades de pointes в первые часы.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Единственный путь обезвреживания ивабрадина – фермент CYP3A4 (цитохром P450 3A4). Верапамил этот фермент умеренно блокирует и одновременно сам замедляет синусовый ритм. В исследованиях взаимодействия верапамил и дилтиазем повышали экспозицию ивабрадина в 2–3 раза по AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и дополнительно снижали частоту сердечных сокращений на 5 ударов в минуту (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.5). Два эффекта складываются: ивабрадина в крови становится больше, и сверху действует второй препарат, который урежает пульс.

Симптомы

Выраженная брадикардия: пульс в покое ниже 50 в минуту, головокружение, усталость, гипотония (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.4). Нарушения проводимости: синоатриальная и атриовентрикулярная блокада, остановка синусового узла (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 5.3). Редкий ритм удлиняет интервал QT и может закончиться желудочковой аритмией, включая пируэтную тахикардию, особенно если пациент принимает еще и препараты, удлиняющие QT (инструкция ивабрадина EMA, 4.4; FDA, 5.3).

Тактика

Сочетание противопоказано, и это записано в обеих инструкциях: инструкция ивабрадина (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.3) называет верапамил и дилтиазем поименно, инструкция верапамила (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3) – ивабрадин. В инструкции ивабрадина противопоказание записано без оговорок о дозе, а в американской инструкции пролонгированного верапамила сочетания тоже избегают (инструкция верапамила пролонгированного, FDA). Если пациенту нужен ивабрадин, верапамил заменяют: с нитратами, дигидропиридиновыми антагонистами кальция (амлодипин) и бета-блокаторами инструкция ивабрадина проблем безопасности не видела (EMA, 4.4 и 4.5), при бета-блокаторах контролируют пульс (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA), 7.2). Если нужен именно верапамил, например при наджелудочковой тахикардии, ивабрадин отменяют. Перед стартом ивабрадина частоту сердечных сокращений в покое измеряют повторно, по ЭКГ (электрокардиограмме) или суточному мониторированию, и при пульсе ниже 70 в минуту препарат не начинают (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4). Если препараты все же принимали вместе, при пульсе ниже 50 в покое или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают или отменяют его (EMA, 4.4). Инструкции США мягче, но смотрят в ту же сторону: избегать сочетания требуют и инструкция ивабрадина (FDA, 5.3 и 7.1), и инструкция верапамила FDA (раздел «Взаимодействия»).

Механизм

Верапамил тормозит фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин (инструкция верапамила) – два пути выведения колхицина. С верапамилом площадь под фармакокинетической кривой (AUC) колхицина растет в 2 раза, максимальная концентрация – в 1,3 раза (инструкция верапамила). Растет риск миопатии, нейропатии и угнетения костного мозга; при таком сочетании описан случай тетрапареза, то есть паралича всех четырех конечностей (инструкция верапамила).

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них и в разделе о взаимодействиях называет верапамил (инструкция колхицина). Инструкция верапамила требует снизить дозу колхицина (инструкция верапамила). Американские инструкции допускают сочетание, только если замены нет и только со сниженной дозой колхицина: для профилактики приступов подагры 0,3 мг дважды в день или 0,6 мг один раз в день вместо 0,6 мг дважды в день, для лечения приступа 1,2 мг однократно с повтором не раньше чем через 3 дня (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При нарушении функции почек или печени такого сочетания избегают (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Аддитивное угнетение синусового узла и атриовентрикулярной (АВ) проводимости. Описаны случаи симптомной брадикардии, синоатриальной и АВ-блокады.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. При фибрилляции предсердий выбирают одну стратегию: амиодарон для контроля ритма, верапамил для контроля частоты. Альтернатива – бета-блокатор + дигоксин или катетерная абляция.

Механизм

Двойная блокада кальциевых каналов: амлодипин – дигидропиридиновый блокатор, верапамил – недигидропиридиновый. Аддитивная артериальная гипотензия, брадикардия, риск атриовентрикулярной (АВ) блокады.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение, обмороки. Брадикардия, на ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. При артериальной гипертензии выбирают один антагонист кальция (амлодипин или верапамил). Альтернатива при сложной гипертензии – ингибитор АПФ + амлодипин + диуретик (без верапамила) или ингибитор АПФ + верапамил.

Механизм

Верапамил подавляет фермент CYP3A4, разрушающий аторвастатин, и может повышать концентрацию аторвастатина в крови (инструкции обоих препаратов). Исследований именно этой пары не проводили, поэтому в инструкции аторвастатина величину роста не приводят. Взаимодействие идет и в обратную сторону: аторвастатин повышает системную экспозицию верапамила на 43% (инструкция верапамила). Чем выше концентрация аторвастатина, тем выше риск поражения мышц (инструкция аторвастатина).

Симптомы

Боль, судороги или слабость в мышцах, иногда с повышением температуры и недомоганием, рост креатинкиназы в анализе крови. При рабдомиолизе моча темнеет и может пострадать функция почек.

Тактика

Если пациент уже принимает верапамил, аторвастатин начинают с самой низкой дозы и повышают постепенно: инструкция верапамила требует этого прямо и называет аторвастатин. Если верапамил добавляют к уже назначенному аторвастатину, рассматривают снижение дозы статина и заново оценивают холестерин (инструкция верапамила). Инструкция аторвастатина для верапамила и других умеренных ингибиторов фермента CYP3A4 советует рассмотреть более низкую максимальную дозу аторвастатина и наблюдать пациента; конкретного потолка дозы для этой пары в инструкциях нет. Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах. При таких жалобах проверяют креатинкиназу, а если она выше верхней границы нормы более чем в 5 раз, аторвастатин отменяют (инструкция аторвастатина). Флувастатин, правастатин и розувастатин фермент CYP3A4 не разрушает, и с верапамилом они взаимодействуют реже (инструкция верапамила).

Механизм

Аддитивное замедление AV-проведения и снижение сократимости. Брадикардия, AV-блокада.

Симптомы

Брадикардия, AV-блокада.

Тактика

Избегают комбинации.

Механизм

Верапамил ингибирует P-гликопротеин, который выводит дигоксин через почки и кишечник. Концентрация дигоксина в плазме растет на 50–75%. Дигоксин – препарат с узким терапевтическим окном (целевой уровень 0.5–0.9 нг/мл, токсический выше 2). Дополнительно верапамил усиливает брадикардию и атриовентрикулярную блокаду от дигоксина.

Симптомы

Тошнота, рвота, нарушения зрения (желтые ореолы вокруг предметов), брадикардия ниже 50, атриовентрикулярные блокады, желудочковые аритмии.

Тактика

При старте верапамила дозу дигоксина снижают на 30–50% и контролируют уровень через 5–7 дней. Альтернативный антагонист кальция – амлодипин, у него нет ингибирующего действия на P-гликопротеин. У пожилых пациентов комбинации лучше избегать.

Механизм

Недигидропиридиновый антагонист кальция (верапамил) + бета-блокатор (карведилол) – аддитивная блокада АВ-узла + отрицательный инотропный эффект. Карведилол имеет дополнительный α1-блокирующий эффект, что усиливает гипотензию.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Если необходим контроль частоты при фибрилляции предсердий – выбирают карведилол с добавлением дигоксина (вместо верапамила) или верапамил с отменой карведилола. У пациентов с сердечной недостаточностью карведилол предпочтительнее (доказана польза в исследованиях COPERNICUS и CIBIS).

Механизм

Аддитивная брадикардия и атриовентрикулярная (АВ) блокада. Клонидин снижает симпатический тонус, верапамил напрямую блокирует АВ-узел.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых пациентов риск падений и переломов.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пожилых пациентов. Альтернатива антагонисту кальция – амлодипин или нифедипин (без АВ-эффекта). Альтернатива клонидину – ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II с диуретиком.

Механизм

Оба препарата замедляют проведение через атриовентрикулярный (АВ) узел и работу синусового узла, урежают пульс и снижают сократимость сердца, при сочетании эти эффекты складываются (инструкции метопролола и верапамила). Есть и фармакокинетическая составляющая: у пациентов со стенокардией верапамил увеличивал площадь под кривой «концентрация – время» метопролола на 32,5%, а его пиковую концентрацию на 41% (инструкция верапамила). Инструкция верапамила, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже описывает снижение клиренса метопролола.

Симптомы

Выраженная брадикардия, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени вплоть до полной, падение артериального давления с головокружением, появление или утяжеление сердечной недостаточности (инструкции верапамила и метопролола).

Тактика

Пациентам, которые принимают бета-блокаторы, в том числе метопролол, верапамил внутривенно не вводят (инструкции метопролола). Внутривенный верапамил противопоказан при внутривенном бета-блокаторе, эти препараты не вводят в пределах нескольких часов друг от друга (инструкции внутривенного верапамила в Испании и США). Верапамил в таблетках не назначают вместе с бета-блокатором при любой степени дисфункции желудочков, а при артериальной гипертонии риск такого сочетания может перевесить пользу (инструкция верапамила, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Если таблетки все же сочетают, пациента ведут осторожно, под тщательным контролем пульса и давления (инструкции метопролола и верапамила). При пульсе ниже 50–55 в минуту дозу метопролола постепенно снижают или плавно отменяют его (инструкция метопролола). Выраженная атриовентрикулярная (АВ) блокада первой степени или ее переход во вторую и третью степень требует снижения дозы верапамила, в редких случаях его отмены (инструкция верапамила FDA).

Механизм

Верапамил и пропранолол оба урежают пульс, замедляют проведение через атриовентрикулярный (АВ) узел и ослабляют сократимость миокарда; при совместном приеме эти эффекты складываются (инструкции верапамила и пропранолола). Инструкции верапамила и пропранолола, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), сообщают о случаях выраженной брадикардии, АВ-блокады вплоть до полной, сердечной недостаточности и сердечно-сосудистого коллапса при сочетании верапамила с бета-блокаторами. Риск выше при нарушенной функции желудочков и нарушениях синоатриальной или АВ-проводимости (инструкция пропранолола).

Симптомы

Редкий пульс, головокружение, слабость, обмороки, резкое падение артериального давления. Одышка и отеки, если развивается сердечная недостаточность. На электрокардиограмме (ЭКГ) – атриовентрикулярная блокада высокой степени (инструкции верапамила и пропранолола).

Тактика

Сочетания избегают, особенно при декомпенсированной сердечной недостаточности (инструкция пропранолола). Верапамила избегают у пациентов на бета-блокаторе с любой степенью дисфункции желудочков (инструкция верапамила, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Внутривенный верапамил противопоказан пациентам, которые получают бета-блокатор внутривенно, а внутривенные формы двух препаратов не вводят ближе чем через несколько часов друг после друга (инструкция верапамила для инъекций FDA). Если пациент получает один из препаратов, его отменяют за 48 часов до внутривенного введения другого и за 7 дней до начала приема другого внутрь (инструкция пропранолола). Если сочетание при артериальной гипертензии все же назначают, его ведут с осторожностью и под тщательным наблюдением (инструкция верапамила FDA); при атриовентрикулярной блокаде II–III степени следующие дозы верапамила не дают (инструкция верапамила).

Механизм

Верапамил ингибирует CYP3A4 и P-гликопротеин. Концентрация симвастатина растет в 2–3 раза, риск миопатии и рабдомиолиза. FDA Zocor Section 7 ограничивает дозу симвастатина 10 мг/сут при совместном приеме с верапамилом.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, рост КФК в первые 1–3 недели.

Тактика

Доза симвастатина не выше 10 мг/сут. Альтернатива – правастатин или розувастатин.

Механизм

Верапамил блокирует фермент CYP3A4 (один из путей метаболизма амитриптилина). Концентрация трициклического антидепрессанта в крови может незначительно расти. Дополнительно – аддитивная брадикардия и удлинение PR-интервала.

Симптомы

Брадикардия, головокружение при вставании, обмороки. На ЭКГ – удлинение PR-интервала. У пожилых – риск делирия.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль пульса и ЭКГ через 1–2 недели после старта амитриптилина. Альтернатива антагониста кальция без CYP-эффекта – амлодипин (с α1-блокадой амитриптилина – см. соответствующую пару). При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Верапамил тормозит фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин (инструкция верапамила), а апиксабан выводится через оба пути. Поэтому концентрация апиксабана в крови может вырасти, а с ней и риск кровотечения. Насколько, неизвестно: фармакокинетических данных по этой паре нет (практическое руководство Европейской ассоциации сердечного ритма, EHRA 2021). Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) относит верапамил к ингибиторам, которые повышают концентрацию апиксабана в меньшей степени, чем сильные.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допускают с осторожностью. Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным, и прямо называет среди них верапамил (инструкция апиксабана, EMA). Инструкция верапамила отмечает возможный рост риска кровотечения с прямыми пероральными антикоагулянтами, особенно у пациентов с факторами риска, и при необходимости советует снизить дозу антикоагулянта по его инструкции (инструкция верапамила). При фибрилляции предсердий апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки только по его собственным критериям: при двух признаках из трех (возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше) или при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин (инструкция апиксабана, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует осторожность, особенно при многих лекарствах. Если к сочетанию добавляется хотя бы один фактор риска (возраст 75 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом, анемия или низкие тромбоциты, старческая астения или частые падения), EHRA предлагает рассмотреть антикоагулант с меньшим числом взаимодействий или замену второго препарата (EHRA 2021).

Механизм

В высоких дозах аспирин ослабляет антигипертензивный эффект верапамила через подавление вазодилатирующих простагландинов. В кардиопротективной дозе – клинически значимого эффекта нет.

Симптомы

Постепенный рост артериального давления при высоких дозах аспирина. В кардиопротективных дозах – без значимых изменений.

Тактика

Кардиопротективные дозы аспирина (75–100 мг) допустимы без коррекции. При высоких дозах – контроль артериального давления и при необходимости повышение дозы верапамила. Альтернатива анальгетика – парацетамол.

Механизм

Верапамил тормозит фермент CYP3A4, главный путь обмена карбамазепина (инструкции верапамила и карбамазепина). У пациентов с эпилепсией площадь под кривой «концентрация – время» карбамазепина выросла на 46%, что может дать его побочные эффекты (инструкция верапамила). Обратное направление тоже возможно: карбамазепин сильно индуцирует CYP3A4 (инструкция карбамазепина), а индукторы этого фермента снижают концентрацию верапамила (инструкции верапамила).

Симптомы

Двоение в глазах, головная боль, атаксия, головокружение, сонливость, тошнота (инструкции верапамила и карбамазепина). В тяжелых случаях – нарушения проводимости сердца и атриовентрикулярная (АВ) блокада (инструкция карбамазепина).

Тактика

Сочетание допустимо, его ведут по концентрации карбамазепина. После добавления верапамила концентрацию карбамазепина в крови измеряют и при необходимости корректируют его дозу (инструкция карбамазепина). Обычный терапевтический диапазон карбамазепина у взрослых – 4–12 мкг/мл (инструкция карбамазепина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Пациента предупреждают о признаках избытка карбамазепина: двоении в глазах, головной боли, шаткости походки и головокружении (инструкции верапамила). За действием верапамила тоже следят, так как индукторы фермента CYP3A4 снижают его концентрацию (инструкция верапамила).