Колхицин

Механизм

Амиодарон блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – два пути выведения колхицина. Концентрация колхицина в крови растет, риск миопатии и нейропатии возрастает.

Симптомы

Первые признаки отравления колхицином – тошнота, рвота, боль в животе и понос (инструкция колхицина). Затем возможны мышечная слабость и боль, периферическая нейропатия с онемением и покалыванием в стопах и кистях, рабдомиолиз, а при длительном приеме – угнетение костного мозга с падением лейкоцитов и тромбоцитов, вплоть до апластической анемии (инструкция колхицина).

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них (инструкция колхицина), а амиодарон тормозит оба пути (инструкция амиодарона). Американская инструкция колхицина 0,5 мг для профилактики сердечно-сосудистых событий, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже противопоказывает его вместе с ингибиторами P-гликопротеина (инструкция колхицина FDA). Взаимодействия амиодарона могут проявляться еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона). Другие производители колхицина при сочетании с ингибитором P-гликопротеина требуют снизить максимальную дозу колхицина и внимательно наблюдать за пациентом, а при нарушении функции почек или печени такого сочетания по возможности избегают (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Верапамил тормозит фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин (инструкция верапамила) – два пути выведения колхицина. С верапамилом площадь под фармакокинетической кривой (AUC) колхицина растет в 2 раза, максимальная концентрация – в 1,3 раза (инструкция верапамила). Растет риск миопатии, нейропатии и угнетения костного мозга; при таком сочетании описан случай тетрапареза, то есть паралича всех четырех конечностей (инструкция верапамила).

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них и в разделе о взаимодействиях называет верапамил (инструкция колхицина). Инструкция верапамила требует снизить дозу колхицина (инструкция верапамила). Американские инструкции допускают сочетание, только если замены нет и только со сниженной дозой колхицина: для профилактики приступов подагры 0,3 мг дважды в день или 0,6 мг один раз в день вместо 0,6 мг дважды в день, для лечения приступа 1,2 мг однократно с повтором не раньше чем через 3 дня (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При нарушении функции почек или печени такого сочетания избегают (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Дилтиазем – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и слабый ингибитор транспортера P-гликопротеина (инструкция дилтиазема). Колхицин выводится через оба пути и имеет узкий терапевтический диапазон (инструкция колхицина). Дилтиазем 240 мг в сутки увеличивал площадь под фармакокинетической кривой (AUC) колхицина на 93%, почти вдвое (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Вместе с концентрацией растет риск угнетения костного мозга и поражения нервов и мышц.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них и в разделе о взаимодействиях называет дилтиазем (инструкция колхицина). Инструкция дилтиазема сочетание с колхицином не рекомендует (инструкция дилтиазема). Американские инструкции допускают его, только если замены нет и только со сниженной дозой колхицина: для профилактики приступов подагры 0,3 мг дважды в день или 0,6 мг один раз в день вместо 0,6 мг дважды в день, для лечения приступа 1,2 мг однократно с повтором не раньше чем через 3 дня (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При нарушении функции почек или печени такого сочетания избегают, а с дилтиаземом описаны случаи нервно-мышечной токсичности колхицина (инструкция колхицина FDA). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Дронедарон – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и сильный ингибитор транспортера P-гликопротеина (инструкция дронедарона). Колхицин выводится через оба пути и имеет узкий терапевтический диапазон (инструкция колхицина), поэтому его концентрация в крови растет, а с ней риск миопатии, нейропатии и угнетения костного мозга.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов в анализе крови.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них (инструкция колхицина), а дронедарон тормозит оба пути (инструкция дронедарона). Американская инструкция колхицина 0,5 мг для профилактики сердечно-сосудистых событий, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже противопоказывает его вместе с ингибиторами P-гликопротеина (инструкция колхицина FDA). Другие производители колхицина при сочетании с ингибитором P-гликопротеина требуют снизить максимальную дозу колхицина и внимательно наблюдать за пациентом, а при нарушении функции почек или печени такого сочетания по возможности избегают (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Колхицин выводится через CYP3A4 и P-гликопротеин. Кетоконазол сильно блокирует оба пути. Концентрация колхицина в крови вырастает в несколько раз. FDA Colcrys содержит предупреждение в черной рамке о фатальной токсичности.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью – сочетание не назначают. При сохранной функции почек и печени – колхицин 0,3 мг через день и не более 5 дней. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины.

Механизм

Колхицин выводится через печеночный фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин. Кларитромицин блокирует и фермент, и транспортер. Концентрация колхицина в крови вырастает в несколько раз. Узкое терапевтическое окно делает любое повышение клинически опасным. FDA Colcrys содержит предупреждение в черной рамке о фатальной токсичности.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) или печеночной недостаточностью – сочетание не назначают. При сохранной функции почек и печени – колхицин 0,3 мг через день и не более 5 дней. Альтернатива антибиотика – азитромицин (минимальное взаимодействие).

Механизм

Колхицин – субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина с узким терапевтическим окном. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4 и заметно блокирует P-гликопротеин. Концентрация колхицина может вырасти в 4 раза и более. FDA содержит предупреждение в черной рамке.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

Сочетание не назначают. Для острого приступа подагры у пациента на ритонавире выбирают глюкокортикоиды (внутрисуставно или коротким системным курсом) или нестероидные противовоспалительные. Для длительной профилактики – аллопуринол.

Механизм

Флуконазол – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 (инструкция флуконазола), а колхицин выводится через CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин и имеет узкий терапевтический диапазон (инструкция колхицина). В исследовании флуконазол 200 мг в сутки увеличил площадь под фармакокинетической кривой (AUC) колхицина на 40% (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При длительном приеме колхицина растет риск поражения нервов и мышц, вплоть до рабдомиолиза (инструкция колхицина).

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них (инструкция колхицина), а флуконазол – умеренный ингибитор CYP3A4 (инструкция флуконазола). Американские инструкции мягче: если замены нет, при сочетании с умеренным ингибитором CYP3A4 дозу колхицина снижают – для профилактики приступов подагры 0,3 мг дважды в день или 0,6 мг один раз в день вместо 0,6 мг дважды в день, для лечения приступа 1,2 мг однократно с повтором не раньше чем через 3 дня (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При нарушении функции почек или печени такого сочетания избегают (инструкция колхицина FDA). Инструкция флуконазола требует наблюдать за пациентами, если вместе с ним они получают препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые организм выводит через CYP3A4 (инструкция флуконазола). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Циклоспорин блокирует и CYP3A4, и P-гликопротеин – оба пути выведения колхицина. Описаны случаи фатальной миопатии, нейропатии и панцитопении у пациентов после трансплантации, получавших оба препарата одновременно.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

В Испании ficha técnica колхицина противопоказывает его во время приема ингибиторов CYP3A4 или P-гликопротеина и еще 14 дней после, а циклоспорин блокирует оба пути. Поэтому пациенту, который принимает циклоспорин, колхицин не назначают. Острый приступ подагры после трансплантации снимают глюкокортикоидом – внутрисуставно или коротким курсом в таблетках. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) запрещает пару при почечной или печеночной недостаточности. Если почки и печень работают нормально, FDA допускает колхицин в сниженной дозе, например для профилактики приступов 0,3 мг раз в день вместо 0,6 мг дважды в день.

Механизм

Колхицин выводится через фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин и имеет узкий терапевтический диапазон (инструкция колхицина). Ципрофлоксацин в собственных инструкциях описан как ингибитор фермента CYP1A2, а Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в своем перечне относит его и к умеренным ингибиторам CYP3A4. Торможение CYP3A4 может поднимать концентрацию колхицина в крови, а вместе с ней риск отравления.

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, мышечная слабость, парестезии. При выраженной токсичности – миопатия, нейропатия, угнетение костного мозга.

Тактика

Сочетание противопоказано по испанской инструкции колхицина: она запрещает колхицин во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них (инструкция колхицина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит ципрофлоксацин к умеренным ингибиторам CYP3A4 (перечень FDA), поэтому на время курса ципрофлоксацина и 14 дней после него колхицин не назначают. Инструкции других производителей колхицина при сочетании с умеренным ингибитором CYP3A4 требуют снизить максимальную дозу колхицина и внимательно наблюдать за пациентом (инструкция колхицина), а американская инструкция колхицина для профилактики сердечно-сосудистых событий советует избегать таких препаратов при нарушении функции почек или печени (инструкция колхицина FDA). При тяжелой почечной или печеночной недостаточности колхицин противопоказан сам по себе (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Колхицин выводят из организма транспортер Р-гликопротеин и фермент CYP3A4 (инструкция колхицина). Азитромицин тормозит Р-гликопротеин и повышает экспозицию колхицина: площадь под кривой концентрации (AUC) растет на 57%, максимальная концентрация – на 22% (инструкция азитромицина). У колхицина узкий терапевтический диапазон, а азитромицин долго остается в организме, поэтому его влияние сохраняется и после окончания курса (инструкция азитромицина).

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. При длительном сочетании присоединяются мышечная слабость, периферическая нейропатия и панцитопения.

Тактика

За пациентом наблюдают во время курса азитромицина и после его окончания (инструкция азитромицина) и, где это возможно, контролируют концентрацию колхицина в крови (инструкция колхицина). Азитромицин тормозит Р-гликопротеин, а при нарушении функции почек или печени сочетания колхицина с такими препаратами по возможности избегают; если колхицин все же продолжают, его дозу заметно снижают и наблюдают за пациентом особенно тщательно (инструкция колхицина). При тяжелой почечной или печеночной недостаточности колхицин противопоказан сам по себе (инструкция колхицина). Пожилым и при нарушении функции почек суммарная доза колхицина за 4 дня приступа подагры не больше 3 мг (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Аддитивный риск миопатии и рабдомиолиза. Аторвастатин повреждает мышечное волокно через подавление синтеза убихинона, колхицин нарушает функцию микротрубочек в миоцитах. Особенно опасно у пожилых и при хронической болезни почек.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

Длительное сочетание избегают. При острой подагре допустим короткий курс колхицина (3–5 дней) в дозе 0,3 мг через день под контролем мышечных симптомов и креатинкиназы. Альтернатива колхицину при подагре – глюкокортикоид внутрисуставно или коротким системным курсом.

Механизм

Карведилол – умеренный блокатор транспортера P-гликопротеина; колхицин – субстрат P-гликопротеина с узким терапевтическим окном. Концентрация колхицина в крови растет, риск миелосупрессии и нейромиопатии.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

При хронической болезни почек или печеночной недостаточности сочетание не назначают. При сохранной функции – колхицин 0,3 мг через день и не более 5 дней. Альтернатива колхицину при подагре – глюкокортикоид внутрисуставно.

Механизм

Аддитивный риск миопатии и рабдомиолиза. Розувастатин подавляет синтез убихинона в мышечных волокнах, колхицин нарушает функцию микротрубочек в миоцитах. Описаны случаи тяжелой мышечной токсичности, особенно у пожилых и при хронической болезни почек.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

Длительное сочетание избегают. При острой подагре допустим короткий курс колхицина (3–5 дней) в дозе 0,3 мг через день под контролем мышечных симптомов и креатинкиназы. Альтернатива колхицину – глюкокортикоид внутрисуставно или коротким системным курсом.

Механизм

Такролимус и колхицин оба являются субстратами транспортера P-гликопротеина. Конкуренция за этот транспортер повышает концентрацию колхицина в крови, особенно у пациентов после трансплантации с пограничной функцией почек.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При острой подагре у пациента после трансплантации – короткий курс колхицина (3–5 дней) в дозе 0,3 мг через день с контролем мышечных симптомов и общего анализа крови. При хронической подагре – аллопуринол. Для острой атаки – глюкокортикоид внутрисуставно.

Механизм

Оба препарата сами по себе могут повреждать мышцы: симвастатин вызывает миопатию и рабдомиолиз (инструкция симвастатина), колхицин при длительном приеме в обычных дозах – нервно-мышечную токсичность и рабдомиолиз (инструкция колхицина). Вместе риск миопатии растет: когда один препарат добавляли к давно и стабильно принимаемому другому, развивались миопатия и рабдомиолиз, сообщали и о смертельном случае (инструкция колхицина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Взаимодействие может быть фармакокинетическим, фармакодинамическим или тем и другим одновременно (инструкция колхицина FDA). У пациентов с почечной недостаточностью о таких случаях при этом сочетании тоже сообщали (инструкция симвастатина).

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Риск выше у пожилых и при нарушении функции почек.

Тактика

Перед назначением сочетания взвешивают пользу и повышенный риск миопатии и рабдомиолиза: так советуют инструкции симвастатина и колхицина, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). Если сочетание назначают, следят за болью, болезненностью и слабостью в мышцах, особенно в начале лечения и при повышении дозы любого из препаратов (инструкция симвастатина FDA); контроль креатинкиназы не гарантирует, что тяжелая миопатия не разовьется (инструкция колхицина FDA). При почечной недостаточности за пациентом наблюдают особенно тщательно (инструкция симвастатина). Дозу колхицина подбирают с учетом возраста и функции почек: пожилым и при нарушении функции почек суммарная доза за 4 дня приступа подагры не больше 3 мг, при умеренной почечной недостаточности дозу может понадобиться снизить вдвое, при тяжелой колхицин противопоказан (инструкция колхицина). При признаках поражения мышц колхицин временно прерывают или отменяют (инструкция колхицина FDA); после отмены симптомы обычно проходят за срок от недели до нескольких месяцев (инструкция колхицина).

Механизм

Спиронолактон – слабый блокатор P-гликопротеина, может незначительно повышать концентрацию колхицина. Клинически значимая токсичность описана у пациентов с хронической болезнью почек и при длительной комбинации.

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, мышечная слабость, парестезии. При выраженной токсичности – миопатия, нейропатия, угнетение костного мозга.

Тактика

У пациентов с нормальной функцией почек коррекция доз не требуется. При клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин дозу колхицина снижают на 50%. Контролируют креатинин, креатинфосфокиназу и общий анализ крови раз в 3 месяца. При подагрических обострениях короткий курс колхицина (0,5 мг 2–3 раза в сутки 1–3 дня) переносится лучше длительного.

Механизм

При приступе подагры применяют оба, но пути их нежелательных эффектов пересекаются: колхицин повреждает слизистую кишки, эторикоксиб подавляет ЦОГ-2 и бьет по почкам и давлению. Инструкция колхицина предупреждает, что макролиды, ингибиторы CYP3A4, циклоспорин, ингибиторы протеазы, антагонисты кальция и статины повышают его уровень и способны вызвать токсичность; эторикоксиба в этом списке нет, поэтому риск здесь складывается, а не идет через метаболизм.

Симптомы

Понос, тошнота и боль в животе появляются первыми – это классическое предупреждение о передозировке колхицина. Эторикоксиб добавляет отеки, подъем давления и уменьшение мочи. Мышечная слабость с темной мочой указывает на миопатию от колхицина, особенно на фоне статинов или низкой фильтрации.

Тактика

При приступе берут короткую схему колхицина в низкой дозе, а эторикоксиб держат минимальный срок, следя за давлением и отеками. Понос обозначает потолок колхицина: как только он появился, дозу снижают или останавливают. При низкой фильтрации или приеме статинов дозу колхицина пересматривают до начала.