Флуконазол

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 2–3 раза, эффект усиливается и удлиняется.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. Особенно опасно у пожилых пациентов – риск падений и переломов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.

Тактика

На время курса флуконазола дозу алпразолама снижают вдвое. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам или оксазепам.

Механизм

Флуконазол удлиняет QT (5-10 мс) + ингибирует CYP3A4 и CYP2C9 (метаболизм амиодарона). Двойной риск.

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Контроль ЭКГ. По возможности – тербинафин при поверхностных инфекциях.

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше умеренно блокирует фермент CYP3A4, при дозе 400 мг в сутки – сильно. Концентрация аторвастатина в крови растет в 2–4 раза в зависимости от дозы флуконазола.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) дозу аторвастатина временно снижают вдвое или удерживают паузу. При длительном системном курсе альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин); либо переход на правастатин/розувастатин.

Механизм

Флуконазол ингибирует CYP2C9 – основной фермент S-варфарина (более активного изомера). МНО растет до 8–12, риск тяжелых кровотечений: желудочно-кишечных, внутричерепных, забрюшинных.

Симптомы

На 3–5 день: кровотечения из десен и носа, петехии, гематурия, кровавый стул. МНО выше 6 без клинических симптомов уже требует вмешательства.

Тактика

Если флуконазол необходим – дозу варфарина уменьшают на 25–50% с первого дня и контролируют МНО на 3 и 7 день. При коротком курсе (3 дня) однократно – мониторинг МНО на 5 день. После отмены флуконазола – обратное титрование варфарина.

Механизм

Двойной механизм. Флуконазол удлиняет QT и блокирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 – пути метаболизма галоперидола. Концентрация галоперидола в крови растет, и QT-эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP2C9 – основной путь метаболизма глибенкламида. Концентрация глибенкламида в крови растет в 2–3 раза, гипогликемический эффект усиливается.

Симптомы

Тяжелая гипогликемия: потливость, тремор, ощущение голода, тахикардия, спутанность сознания, в тяжелых случаях – судороги и кома. Симптомы появляются через 1–7 дней сочетания, особенно у пожилых и при хронической болезни почек.

Тактика

При коротком курсе флуконазола глюкозу крови контролируют 4 раза в сутки, при необходимости дозу глибенкламида снижают вдвое. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Двойной механизм. Флуконазол блокирует фермент CYP3A4 (основной путь выведения дронедарона) и сам удлиняет QT. Концентрация дронедарона в крови растет, и QT-эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) при системных микозах или тербинафин при дерматомикозах. Если флуконазол необходим – ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса.

Механизм

Флуконазол блокирует фермент CYP2C19 – ключевой путь превращения клопидогрела в активный метаболит. Концентрация активной формы падает на 25–50%, и антиагрегантный эффект ослабевает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. Растет риск повторных коронарных событий и тромбоза стента.

Тактика

При коротком курсе флуконазола эффект клинически малозначим. При длительной системной терапии (более 14 дней) альтернатива клопидогрела – тикагрелор (антиагрегант, не зависит от CYP2C19). Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь выведения колхицина. Концентрация колхицина в крови растет, риск миопатии повышается при длительном курсе.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) специальных мер не требуется. При длительной системной терапии и сохранной функции почек – колхицин 0,3 мг через день. У пациентов с хронической болезнью почек сочетание не назначают, альтернатива при подагре – глюкокортикоид внутрисуставно.

Механизм

Флуконазол ингибирует CYP3A4 и CYP2B6 – основные ферменты метаболизма метадона. Концентрация метадона растет на 35%, удлиняется интервал QT. Метадон сам по себе удлиняет QT в дозе выше 80 мг/сут, флуконазол усиливает этот эффект.

Симптомы

Сонливость, угнетение дыхания (частота дыхания ниже 12 в минуту), миоз, на ЭКГ – удлинение QTc выше 500 мс. В тяжелых случаях – фатальная аритмия.

Тактика

Дозу метадона снижают на 25% при старте флуконазола, контроль ЭКГ до и после. У пациентов с дозой метадона выше 80 мг/сут или с факторами риска удлинения QT – выбирают альтернативный антимикотик (изавуконазол, тербинафин при поверхностных инфекциях).

Механизм

Флуконазол – moderate CYP3A4 ингибитор. Концентрация пимозида растет в 2–3 раза. Удлинение QT клинически значимо. FDA рекомендует избегать.

Симптомы

Удлинение QT, головокружение в первые 5–7 дней.

Тактика

Если флуконазол нужен – ЭКГ до и каждые 3 дня, дозу пимозида снижают на 50%. Лучше – тербинафин при поверхностных инфекциях.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется флуконазол. Концентрация флуконазола в крови падает на 25%, эффективность противогрибковой терапии снижается.

Симптомы

Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.

Тактика

При сочетании дозу флуконазола повышают на 50–100% с контролем эффективности. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин, без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше умеренно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма симвастатина. Концентрация симвастатина в крови растет в 2–3 раза, риск миопатии повышается.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) симвастатин временно отменяют или дозу снижают вдвое. При длительной системной терапии – переход на правастатин/розувастатин или альтернатива противогрибковой терапии (эхинокандины).

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 2–3 раза, появляется риск нефротоксичности и нейротоксичности.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) дозу такролимуса снижают на 30%, концентрацию (C0) измеряют ежедневно. При длительной системной терапии – альтернатива противогрибковой терапии (эхинокандины) или подбор такролимуса по концентрации.

Механизм

Двойной риск. Флуконазол блокирует ферменты CYP2C19 (мощно) и CYP3A4 (умеренно) и сам удлиняет QT. Концентрация циталопрама в крови растет, плюс аддитивная QT-пролонгация.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически – головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Дозу циталопрама при сочетании ограничивают 20 мг в сутки. ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины при системных микозах или тербинафин при дерматомикозах.