Флуконазол

Механизм

Флуконазол – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 (инструкция флуконазола), а колхицин выводится через CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин и имеет узкий терапевтический диапазон (инструкция колхицина). В исследовании флуконазол 200 мг в сутки увеличил площадь под фармакокинетической кривой (AUC) колхицина на 40% (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При длительном приеме колхицина растет риск поражения нервов и мышц, вплоть до рабдомиолиза (инструкция колхицина).

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них (инструкция колхицина), а флуконазол – умеренный ингибитор CYP3A4 (инструкция флуконазола). Американские инструкции мягче: если замены нет, при сочетании с умеренным ингибитором CYP3A4 дозу колхицина снижают – для профилактики приступов подагры 0,3 мг дважды в день или 0,6 мг один раз в день вместо 0,6 мг дважды в день, для лечения приступа 1,2 мг однократно с повтором не раньше чем через 3 дня (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При нарушении функции почек или печени такого сочетания избегают (инструкция колхицина FDA). Инструкция флуконазола требует наблюдать за пациентами, если вместе с ним они получают препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые организм выводит через CYP3A4 (инструкция флуконазола). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Пимозид разрушается в печени в основном ферментом CYP3A4, а флуконазол этот фермент тормозит. Концентрация пимозида в крови растет, а пимозид сам удлиняет интервал QT, поэтому растет риск опасной желудочковой аритмии – пируэтной тахикардии (инструкции обоих препаратов). Флуконазол тормозит фермент еще 4–5 дней после отмены (инструкция флуконазола).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ и желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию: сердцебиение, перебои, головокружение, обморок. При лечении пимозидом сообщали о желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и внезапной смерти (инструкция пимозида).

Тактика

Сочетание противопоказано: так записано в инструкциях флуконазола и пимозида в Испании и в инструкции флуконазола, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). Снижение дозы пимозида риск не снимает, и ни один документ такую схему не допускает. Пациенту на пимозиде для лечения грибковой инфекции выбирают препарат, который не тормозит ферменты CYP3A4 и CYP2D6: инструкция пимозида противопоказывает сочетание с ингибиторами обоих ферментов. Если флуконазол уже назначен, пимозид начинают не раньше чем через 4–5 дней после его отмены, пока действие флуконазола на фермент не закончится (инструкция флуконазола). ЭКГ снимают до старта пимозида и периодически во время лечения. При удлинении QT или аритмии необходимость пимозида пересматривают, а при сниженном калии или магнии пимозид противопоказан (инструкция пимозида).

Механизм

Флуконазол удлиняет QT прямой блокадой калиевого тока Ikr – формулировка его ficha técnica, там же противопоказано сочетание с QT-препаратами из числа субстратов CYP3A4. Ficha técnica циталопрама относит к противопоказаниям сам факт лечения препаратом, способным удлинить интервал QT, без перечня исключений. Кинетика добавляет второй слой: флуконазол подавляет CYP2C19, основной путь циталопрама. Для медленных метаболизаторов CYP2C19 ficha técnica циталопрама ограничивает дозу 20 мг в сутки, а ингибитор фермента делает метаболизм медленным у любого пациента.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica циталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. При поверхностных микозах местные формы системного всасывания почти не дают, и вопрос снимается. При системном микозе выбирают эхинокандин (каспофунгин, микафунгин или анидулафунгин). Другой азол вместо флуконазола вопрос не снимает, удлинение интервала QTc есть и в ficha técnica вориконазола и посаконазола. Если пару все же продолжают, держат под контролем калий, магний и QTc.

Механизм

Флуконазол сам удлиняет интервал QT: он напрямую подавляет калиевый ток задержанного выпрямления (IKr) в клетках сердца. Эритромицин тоже удлиняет QT, а распад эритромицина идет через фермент CYP3A4. Флуконазол умеренно подавляет этот фермент, и по его инструкции удлинение QT от препаратов, которые разрушает CYP3A4, может стать сильнее. Флуконазол долго выводится, поэтому его действие на фермент держится еще 4–5 дней после последней дозы. Насколько растет концентрация эритромицина, в инструкциях не сказано.

Симптомы

На электрокардиограмме (ЭКГ) удлиняется интервал QT, появляются желудочковые экстрасистолы, человек может чувствовать сердцебиение и перебои. Самые опасные нарушения ритма – пируэтная желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и остановка сердца, о них пишут в инструкциях эритромицина. В инструкциях флуконазола прямо сказано, что это сочетание грозит внезапной сердечной смертью. Риск выше при низком калии или магнии, тяжелой сердечной недостаточности, редком пульсе и в пожилом возрасте.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкции флуконазола, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Флуконазол подавляет фермент CYP3A4 еще 4–5 дней после последней дозы (инструкции флуконазола, AEMPS и FDA). Это время учитывают, если эритромицин нужен сразу после курса флуконазола. Эритромицин не назначают, если у человека уже было удлинение интервала QT или желудочковые аритмии, в том числе пируэтная тахикардия, и при низком калии или магнии (инструкция эритромицина, AEMPS). Флуконазол с осторожностью применяют при состояниях, которые предрасполагают к аритмиям, риск выше при низком калии и тяжелой сердечной недостаточности (инструкция флуконазола, AEMPS). Если есть причины для сдвигов электролитов, например мочегонные или слабительные, рвота, понос или болезнь почек, электролиты проверяют анализом (инструкция эритромицина, AEMPS).

Механизм

Флуконазол удлиняет QT прямой блокадой калиевого тока Ikr – формулировка его ficha técnica, там же противопоказано сочетание с QT-препаратами из числа субстратов CYP3A4. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами. Кинетика добавляет второй слой: флуконазол подавляет CYP2C19, основной путь метаболизма эсциталопрама, и концентрация антидепрессанта растет вместе с его дозозависимым QT-эффектом.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. При поверхностных микозах местные формы системного всасывания почти не дают, и вопрос снимается. При системном микозе выбирают эхинокандин. Замена на другой азол противопоказание не снимает: по ficha técnica флуконазола удлинение QT дают и другие азолы. Если пару все же продолжают, держат под контролем калий, магний и QTc.

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 2–3 раза, эффект усиливается и удлиняется.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. Особенно опасно у пожилых пациентов – риск падений и переломов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.

Тактика

На время курса флуконазола дозу алпразолама снижают вдвое. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам или оксазепам.

Механизм

Флуконазол сам удлиняет интервал QT: он блокирует калиевый ток Ikr в клетках сердца. Второй путь – фермент CYP3A4. Флуконазол умеренно его тормозит, а амиодарон распадается в том числе через него, и по инструкции флуконазола это усиливает удлинение QT, вызванное амиодароном. Риск выше при высокой дозе флуконазола, 800 мг в сутки.

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Контроль ЭКГ. По возможности – тербинафин при поверхностных инфекциях.

Механизм

Флуконазол умеренно подавляет ферменты CYP2C9 и CYP3A4 и сильно подавляет фермент CYP2C19 (инструкция флуконазола). Печень разрушает амитриптилин в основном с помощью ферментов CYP2D6 и CYP2C19, при участии CYP3A4 и CYP2C9 (инструкция амитриптилина). Флуконазол повышает концентрацию амитриптилина и его метаболита нортриптилина и усиливает их действие (инструкции обоих препаратов). Каждый из препаратов сам может удлинять интервал QT. Действие флуконазола на ферменты держится 4–5 дней после отмены (инструкция флуконазола).

Симптомы

Усиление побочных эффектов амитриптилина: сухость во рту, запор, задержка мочи, сонливость, учащенное сердцебиение. При этом сочетании бывали обмороки и пируэтная тахикардия (инструкция амитриптилина). Риск опасной аритмии выше при низком калии и выраженной сердечной недостаточности (инструкция флуконазола).

Тактика

В инструкции амитриптилина сочетание с флуконазолом относят к нерекомендуемым: флуконазол повышает концентрацию и токсичность трициклических антидепрессантов. Если без флуконазола не обойтись, концентрацию нортриптилина и амитриптилина в крови проверяют в начале совместного приема и через неделю. Дозу амитриптилина корректируют по результату (инструкция флуконазола). Флуконазол назначают с осторожностью при состояниях, предрасполагающих к аритмии (инструкция флуконазола). Амитриптилин с осторожностью применяют при выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и вместе с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (инструкция амитриптилина). Действие флуконазола держится 4–5 дней после последней дозы, поэтому наблюдение не прекращают сразу после отмены (инструкция флуконазола). Тербинафин как замену не рассматривают: в инструкции амитриптилина его называют вместе с флуконазолом, он тоже повышает концентрацию трициклических антидепрессантов.

Механизм

Двойной механизм. Флуконазол удлиняет QT и блокирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 – пути метаболизма галоперидола. Концентрация галоперидола в крови растет, и QT-эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP2C9 – основной путь метаболизма глибенкламида. Концентрация глибенкламида в крови растет в 2–3 раза, гипогликемический эффект усиливается.

Симптомы

Тяжелая гипогликемия: потливость, тремор, ощущение голода, тахикардия, спутанность сознания, в тяжелых случаях – судороги и кома. Симптомы появляются через 1–7 дней сочетания, особенно у пожилых и при хронической болезни почек.

Тактика

При коротком курсе флуконазола глюкозу крови контролируют 4 раза в сутки, при необходимости дозу глибенкламида снижают вдвое. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Двойной механизм. Флуконазол блокирует фермент CYP3A4 (основной путь выведения дронедарона) и сам удлиняет QT. Концентрация дронедарона в крови растет, и QT-эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) при системных микозах или тербинафин при дерматомикозах. Если флуконазол необходим – ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса.

Механизм

Флуконазол блокирует фермент CYP2C19 – ключевой путь превращения клопидогрела в активный метаболит. Концентрация активной формы падает на 25–50%, и антиагрегантный эффект ослабевает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. Растет риск повторных коронарных событий и тромбоза стента.

Тактика

При коротком курсе флуконазола эффект клинически малозначим. При длительной системной терапии (более 14 дней) альтернатива клопидогрела – тикагрелор (антиагрегант, не зависит от CYP2C19). Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется флуконазол. Концентрация флуконазола в крови падает на 25%, эффективность противогрибковой терапии снижается.

Симптомы

Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.

Тактика

При сочетании дозу флуконазола повышают на 50–100% с контролем эффективности. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин, без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше умеренно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма симвастатина. Концентрация симвастатина в крови растет в 2–3 раза, риск миопатии повышается.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) симвастатин временно отменяют или дозу снижают вдвое. При длительной системной терапии – переход на правастатин/розувастатин или альтернатива противогрибковой терапии (эхинокандины).

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 2–3 раза, появляется риск нефротоксичности и нейротоксичности.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) дозу такролимуса снижают на 30%, концентрацию (C0) измеряют ежедневно. При длительной системной терапии – альтернатива противогрибковой терапии (эхинокандины) или подбор такролимуса по концентрации.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT – оба препарата удлиняют QTc дозозависимо.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

При коротких курсах обоих препаратов (азитромицин 3–5 дней, флуконазол одна доза при кандидозе) сочетание допустимо. При длительной системной терапии флуконазолом – альтернатива антибиотика (доксициклин, цефалоспорин) или антимикотика (тербинафин, эхинокандины).

Механизм

Флуконазол умеренно подавляет фермент CYP3A4 (инструкция флуконазола), а этот фермент участвует в разрушении амлодипина. Концентрация амлодипина в крови может расти, а вместе с ней риск гипотонии. У пожилых последствия сильнее (инструкции обоих препаратов). У флуконазола длинный период полувыведения, и его действие на фермент держится еще 4–5 дней после отмены (инструкция флуконазола). Величину роста концентрации амлодипина в инструкциях не приводят.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание допустимо под наблюдением. Пока пациент принимает оба препарата, чаще проверяют, нет ли побочных эффектов амлодипина (инструкция флуконазола). Следят за признаками гипотонии и отеками ног и по ним решают, снижать ли дозу амлодипина (инструкции амлодипина). Пожилых пациентов наблюдают особенно внимательно (инструкция амлодипина). Действие флуконазола на фермент держится 4–5 дней после последней дозы, поэтому наблюдение продолжают и в эти дни (инструкция флуконазола).

Механизм

Флуконазол умеренно тормозит фермент CYP3A4, через который распадается аторвастатин (инструкции флуконазола и аторвастатина). Концентрация аторвастатина в крови может вырасти, а вместе с ней и риск поражения мышц вплоть до рабдомиолиза (инструкция флуконазола).

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью.

Тактика

Сочетание не запрещено. Инструкция аторвастатина относит флуконазол к умеренным ингибиторам фермента CYP3A4: на время совместного приема рассматривают более низкую максимальную дозу аторвастатина и наблюдают пациента, особенно после старта флуконазола или смены его дозы (инструкция аторвастатина). Пока пациент принимает оба препарата, следят за болью и слабостью в мышцах и проверяют креатинкиназу. Если креатинкиназа заметно выросла или есть подозрение на миопатию или рабдомиолиз, аторвастатин отменяют (инструкция флуконазола).

Механизм

Флуконазол умеренно тормозит фермент CYP2C9, через который распадается более активный из двух изомеров варфарина, а также фермент CYP3A4 (инструкции флуконазола и варфарина). Эффект варфарина растет: при совместном приеме протромбиновое время удлинялось до 2 раз (инструкция флуконазола). При таком сочетании сообщали о кровотечениях.

Симптомы

Синяки, носовые кровотечения, кровь в моче, черный дегтеобразный стул, желудочно-кишечное кровотечение на фоне удлиненного протромбинового времени и роста международного нормализованного отношения (МНО).

Тактика

Сочетание не запрещено, но требует частого контроля свертываемости. Пока пациент принимает оба препарата, протромбиновое время тщательно контролируют и при необходимости меняют дозу варфарина (инструкция флуконазола). Испанская инструкция варфарина требует строгого контроля свертываемости и при добавлении, и при отмене сопутствующего препарата, а в инструкции варфарина, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), советуют внимательно следить за международным нормализованным отношением (МНО) при старте и отмене любого противогрибкового средства. Поэтому МНО проверяют чаще и после окончания курса флуконазола.

Механизм

Флуконазол умеренно тормозит ферменты CYP3A4 и CYP2C9 и сильно – фермент CYP2C19 (инструкция флуконазола). Все они участвуют в распаде метадона, поэтому концентрация метадона в крови может вырасти (инструкции флуконазола и метадона). Оба препарата удлиняют интервал QT: флуконазол напрямую тормозит калиевые каналы сердца, метадон удлиняет QT особенно в высоких дозах, выше 100 мг в сутки по испанской инструкции метадона.

Симптомы

Избыток метадона: сонливость, замедленное поверхностное дыхание, суженные зрачки, в тяжелых случаях угнетение дыхания с угрозой жизни. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сердцебиение, обмороки, желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Тактика

Сочетание не запрещено, но требует контроля. Флуконазол может повысить концентрацию метадона, и дозу метадона при необходимости корректируют (инструкция флуконазола). В инструкции метадона, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), советуют при добавлении ингибитора рассмотреть снижение дозы метадона до стабильного эффекта и часто проверять, нет ли угнетения дыхания и сонливости; после отмены флуконазола уровень метадона падает, и могут появиться признаки отмены. Флуконазол назначают с осторожностью при состояниях, которые предрасполагают к аритмии; низкий калий и тяжелая сердечная недостаточность повышают риск (инструкция флуконазола). Испанская инструкция метадона относит прием ингибиторов фермента CYP3A4, в том числе флуконазола, к факторам риска удлинения QT и советует снимать электрокардиограмму до старта метадона, через две недели и перед повышением дозы (инструкция метадона).

Механизм

Флуконазол – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 (инструкция флуконазола), а апиксабан частично выводится через этот фермент. Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) относит флуконазол к ингибиторам, которые повышают концентрацию апиксабана в меньшей степени, чем сильные. Цифр роста концентрации для этой пары нет: Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) отмечает, что данных пока нет (EHRA 2021). Флуконазол тормозит фермент еще 4–5 дней после последней дозы (инструкция флуконазола).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Дозу апиксабана при курсе флуконазола не меняют. Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным, и прямо называет среди них флуконазол (инструкция апиксабана, EMA). Дозу апиксабана выбирают по его обычным правилам: при фибрилляции предсердий 2,5 мг дважды в сутки назначают при двух признаках из трех (возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше) или при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин (инструкция апиксабана, EMA). Пациента предупреждают о признаках кровотечения, при тяжелом кровотечении апиксабан отменяют (инструкция апиксабана, EMA).