Противогрибковые препараты, триазолы
АТХ-код: J02AC01 (Флуконазол)
Торговые названия
Дифлюкан, Микосист, Флюкостат, Флуконазол-Тева
Ингибирует грибковый фермент ланостерол-14-альфа-деметилазу, зависимый от цитохрома P450. Нарушает синтез эргостерола – компонента клеточной мембраны грибов. Мембрана теряет целостность, грибковая клетка гибнет. Хорошо проникает в ликвор – соотношение концентрации ликвор/плазма составляет 60-80 %.
Первая линия
Первая линия при неосложненном вульвовагинальном кандидозе. Однократная доза 150 мг перорально. Эффективность сопоставима с местными азолами, но удобство выше. При рецидивирующем кандидозе (4 и более эпизодов в год) назначают 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.
Первая линия
Первая линия на этапе консолидации и поддерживающей терапии криптококкового менингита. Индукцию проводят амфотерицином B с флуцитозином 2 недели. Затем консолидация флуконазолом 400-800 мг/сут 8 недель. Поддерживающая терапия 200 мг/сут до восстановления иммунитета. Хорошая пенетрация в делает флуконазол оптимальным выбором.
Первая линия
Первая линия системной терапии при орофарингеальном кандидозе средней и тяжелой степени. Доза 100-200 мг/сут 7-14 дней. При легких формах достаточно местных препаратов – нистатин или клотримазол. У ВИЧ-инфицированных системная терапия флуконазолом предпочтительна из-за более высокой эффективности.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Флуконазол – противогрибковый препарат группы триазолов. Его выписывают при кандидозе слизистых, кожи, инвазивных кандидозах и для профилактики у пациентов с иммунодефицитом ( 2024). Флуконазол назначают «для профилактики у пациентов, принимающих антибиотики» и «при дисбактериозе кишечника» у иммунокомпетентных взрослых и детей. Концепция «дисбактериоза кишечника после антибиотиков» в международной медицине не имеет однозначного определения; рутинная противогрибковая профилактика при приеме антибиотиков у иммунокомпетентных людей не показана (IDSA 2024). Препарат может вызвать гепатотоксичность, удлинение интервала QT, лекарственные взаимодействия через CYP3A4. Если флуконазол выписали «после антибиотиков» или «при дисбактериозе» – обратитесь за вторым мнением.
Найдено 20 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 2–3 раза, эффект усиливается и удлиняется.
Симптомы
Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. Особенно опасно у пожилых пациентов – риск падений и переломов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.
Тактика
На время курса флуконазола дозу алпразолама снижают вдвое. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам или оксазепам.
Источники
Механизм
Двойной механизм: флуконазол удлиняет QT (аддитивно с амиодароном) и блокирует фермент CYP3A4 – путь частичного выведения амиодарона. Концентрация амиодарона в крови растет.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) при системных микозах или тербинафин при дерматомикозах. Если флуконазол необходим – ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса.
Механизм
Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше умеренно блокирует фермент CYP3A4, при дозе 400 мг в сутки – сильно. Концентрация аторвастатина в крови растет в 2–4 раза в зависимости от дозы флуконазола.
Симптомы
Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.
Тактика
При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) дозу аторвастатина временно снижают вдвое или удерживают паузу. При длительном системном курсе альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин); либо переход на правастатин/розувастатин.
Источники
Механизм
Флуконазол ингибирует CYP2C9 – основной фермент S-варфарина (более активного изомера). МНО растет до 8–12, риск тяжелых кровотечений: желудочно-кишечных, внутричерепных, забрюшинных.
Симптомы
На 3–5 день: кровотечения из десен и носа, петехии, гематурия, кровавый стул. МНО выше 6 без клинических симптомов уже требует вмешательства.
Тактика
Если флуконазол необходим – дозу варфарина уменьшают на 25–50% с первого дня и контролируют МНО на 3 и 7 день. При коротком курсе (3 дня) однократно – мониторинг МНО на 5 день. После отмены флуконазола – обратное титрование варфарина.
Источники
Механизм
Двойной механизм. Флуконазол удлиняет QT и блокирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 – пути метаболизма галоперидола. Концентрация галоперидола в крови растет, и QT-эффекты суммируются.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP2C9 – основной путь метаболизма глибенкламида. Концентрация глибенкламида в крови растет в 2–3 раза, гипогликемический эффект усиливается.
Симптомы
Тяжелая гипогликемия: потливость, тремор, ощущение голода, тахикардия, спутанность сознания, в тяжелых случаях – судороги и кома. Симптомы появляются через 1–7 дней сочетания, особенно у пожилых и при хронической болезни почек.
Тактика
При коротком курсе флуконазола глюкозу крови контролируют 4 раза в сутки, при необходимости дозу глибенкламида снижают вдвое. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Двойной механизм. Флуконазол блокирует фермент CYP3A4 (основной путь выведения дронедарона) и сам удлиняет QT. Концентрация дронедарона в крови растет, и QT-эффекты суммируются.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) при системных микозах или тербинафин при дерматомикозах. Если флуконазол необходим – ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса.
Механизм
Флуконазол блокирует фермент CYP2C19 – ключевой путь превращения клопидогрела в активный метаболит. Концентрация активной формы падает на 25–50%, и антиагрегантный эффект ослабевает.
Симптомы
Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. Растет риск повторных коронарных событий и тромбоза стента.
Тактика
При коротком курсе флуконазола эффект клинически малозначим. При длительной системной терапии (более 14 дней) альтернатива клопидогрела – тикагрелор (антиагрегант, не зависит от CYP2C19). Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины при системных микозах.
Механизм
Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь выведения колхицина. Концентрация колхицина в крови растет, риск миопатии повышается при длительном курсе.
Симптомы
Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.
Тактика
При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) специальных мер не требуется. При длительной системной терапии и сохранной функции почек – колхицин 0,3 мг через день. У пациентов с хронической болезнью почек сочетание не назначают, альтернатива при подагре – глюкокортикоид внутрисуставно.
Механизм
Флуконазол ингибирует CYP3A4 и CYP2B6 – основные ферменты метаболизма метадона. Концентрация метадона растет на 35%, удлиняется интервал QT. Метадон сам по себе удлиняет QT в дозе выше 80 мг/сут, флуконазол усиливает этот эффект.
Симптомы
Сонливость, угнетение дыхания (частота дыхания ниже 12 в минуту), миоз, на ЭКГ – удлинение QTc выше 500 мс. В тяжелых случаях – фатальная аритмия.
Тактика
Дозу метадона снижают на 25% при старте флуконазола, контроль ЭКГ до и после. У пациентов с дозой метадона выше 80 мг/сут или с факторами риска удлинения QT – выбирают альтернативный антимикотик (изавуконазол, тербинафин при поверхностных инфекциях).
Механизм
Флуконазол – moderate CYP3A4 ингибитор. Концентрация пимозида растет в 2–3 раза. Удлинение QT клинически значимо. рекомендует избегать.
Симптомы
Удлинение QT, головокружение в первые 5–7 дней.
Тактика
Если флуконазол нужен – ЭКГ до и каждые 3 дня, дозу пимозида снижают на 50%. Лучше – тербинафин при поверхностных инфекциях.
Механизм
Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4, через который частично метаболизируется флуконазол. Концентрация флуконазола в крови падает на 25%, эффективность противогрибковой терапии снижается.
Симптомы
Возврат симптомов микоза: продолжающаяся лихорадка, поражение кожи или слизистых, у иммунокомпрометированных пациентов – риск прогрессирования системного микоза.
Тактика
При сочетании дозу флуконазола повышают на 50–100% с контролем эффективности. Альтернатива противогрибковой терапии при туберкулезе – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин, без CYP3A4-зависимости).
Механизм
Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше умеренно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма симвастатина. Концентрация симвастатина в крови растет в 2–3 раза, риск миопатии повышается.
Симптомы
Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.
Тактика
При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) симвастатин временно отменяют или дозу снижают вдвое. При длительной системной терапии – переход на правастатин/розувастатин или альтернатива противогрибковой терапии (эхинокандины).
Механизм
Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 2–3 раза, появляется риск нефротоксичности и нейротоксичности.
Симптомы
Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.
Тактика
При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) дозу такролимуса снижают на 30%, концентрацию (C0) измеряют ежедневно. При длительной системной терапии – альтернатива противогрибковой терапии (эхинокандины) или подбор такролимуса по концентрации.
Механизм
Двойной риск. Флуконазол блокирует ферменты CYP2C19 (мощно) и CYP3A4 (умеренно) и сам удлиняет QT. Концентрация циталопрама в крови растет, плюс аддитивная QT-пролонгация.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически – головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
Дозу циталопрама при сочетании ограничивают 20 мг в сутки. ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины при системных микозах или тербинафин при дерматомикозах.
Механизм
Аддитивное удлинение интервала QT – оба препарата удлиняют QTc дозозависимо.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
При коротких курсах обоих препаратов (азитромицин 3–5 дней, флуконазол одна доза при кандидозе) сочетание допустимо. При длительной системной терапии флуконазолом – альтернатива антибиотика (доксициклин, цефалоспорин) или антимикотика (тербинафин, эхинокандины).
Механизм
Флуконазол слабо блокирует ферменты CYP2C19 и CYP3A4 – пути метаболизма амитриптилина. Концентрация трициклического антидепрессанта в крови может расти при длительных курсах флуконазола.
Симптомы
Усиление антихолинергических симптомов (сухость во рту, запор, задержка мочи), сонливость, тахикардия. Удлинение QT на ЭКГ при дозах флуконазола ≥200 мг.
Тактика
При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) специальной коррекции не требуется. При длительной системной терапии (>14 дней) дозу амитриптилина временно снижают на 25%. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины.
Механизм
Флуконазол в высоких дозах (200 мг в сутки и выше) блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови может расти. Эффект клинически слаб при коротких курсах.
Симптомы
Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.
Тактика
При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) коррекция обычно не требуется. При длительной системной терапии (>14 дней) дозу амлодипина снижают на 25% с контролем артериального давления.
Механизм
Флуконазол – умеренный блокатор CYP3A4. AUC апиксабана повышается умеренно (на 30–40%), что увеличивает риск кровотечений.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
При коротком курсе флуконазола (150 мг однократно или 5–7 дней) дозу апиксабана не меняют. При длительной терапии (более 14 дней) у пожилых и при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин обсуждают снижение апиксабана до 2,5 мг дважды в сутки. Альтернатива – нистатин (системно не всасывается) или клотримазол при поверхностных кандидозах.
Механизм
Флуконазол слабо подавляет CYP3A4 и CYP2C19. Концентрация эсциталопрама может незначительно расти. Аддитивный QT-риск умеренный, оба препарата удлиняют интервал QT.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
При коротком курсе флуконазола (150 мг однократно или 5–7 дней) у пациентов без сердечной патологии коррекция не требуется. При длительной системной терапии (более 14 дней) у пожилых дозу эсциталопрама ограничивают 10 мг в сутки, контролируют ЭКГ через 2 недели. Альтернатива при поверхностных микозах – местный клотримазол или нистатин.
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Категории FDA отменены в 2015 году в рамках PLLR (исторически высокие дозы – категория D). Высокие дозы (400–800 мг/сут) в I триместре связаны с черепно-лицевыми и скелетными пороками развития. Даже однократная доза 150 мг при вагинальном кандидозе в I триместре связана с повышением риска самопроизвольного аборта и мертворождения (Mølgaard-Nielsen D et al. JAMA. 2016;315(1):58–67, n = 1,4 млн). Текущая позиция CDC и большинства гайдлайнов – системного флуконазола в I триместре избегают; кандидоз лечат топическими азолами (клотримазол, миконазол) минимум 7 дней. Со II триместра однократная доза 150 мг допустима при неэффективности местной терапии.
Совместим. Hale L2. RID около 16% – относительно высокий, но клинических проблем у детей в наблюдательных данных не отметили. AEMPS: разовая доза 150 мг внутрь при вагинальном кандидозе с ГВ совместима. При длительной терапии высокими дозами (системные микозы) у ребенка наблюдают печеночные ферменты.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Флуконазол рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Орофарингеальный кандидоз (уровень доказательности A), Вульвовагинальный кандидоз (уровень доказательности A), Криптококковый менингит (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Флуконазол (≥ 1 из 100): Головная боль, Тошнота, Боль в животе, Диарея, Сыпь. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория D. Категории FDA отменены в 2015 году в рамках PLLR (исторически высокие дозы – категория D). Высокие дозы (400–800 мг/сут) в I триместре связаны с черепно-лицевыми и скелетными пороками развития. Даже однократная доза 150 мг при вагинальном кандидозе в I триместре связана с повышением риска самопроизвольного аборта и мертворождения (Mølgaard-Nielsen D et al. JAMA. 2016;315(1):58–67, n = 1,4 млн). Текущая позиция CDC и большинства гайдлайнов – системного флуконазола в I триместре избегают; кандидоз лечат топическими азолами (клотримазол, миконазол) минимум 7 дней. Со II триместра однократная доза 150 мг допустима при неэффективности местной терапии.
Совместим. Hale L2. RID около 16% – относительно высокий, но клинических проблем у детей в наблюдательных данных не отметили. AEMPS: разовая доза 150 мг внутрь при вагинальном кандидозе с ГВ совместима. При длительной терапии высокими дозами (системные микозы) у ребенка наблюдают печеночные ферменты.
Флуконазол противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к флуконазолу или другим азолам; Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида (риск аритмий). Полный список в разделе «Безопасность».