Такролимус

Механизм

Такролимус может удлинять QT и вызывать пируэтную тахикардию – формулировка его ficha técnica. Она же требует осторожности, если пациент уже принимает препараты с QT-эффектом. Ficha técnica циталопрама относит к противопоказаниям сам факт лечения препаратом, способным удлинить интервал QT, без перечня исключений.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica циталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Такролимус после трансплантации не отменяют, поэтому антидепрессант подбирают под него, а не наоборот. Инструкция такролимуса при совместном приеме с QT-препаратами прямо требует ЭКГ-контроля и мониторинга концентрации в крови.

Механизм

Такролимус может удлинять QT и вызывать пируэтную тахикардию – формулировка его ficha técnica. Она же требует осторожности, если пациент уже принимает препараты с QT-эффектом. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Такролимус после трансплантации не отменяют, поэтому антидепрессант подбирают под него, а не наоборот. Инструкция такролимуса при совместном приеме с QT-препаратами прямо требует ЭКГ-контроля и мониторинга концентрации в крови.

Механизм

Амиодарон блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – две ключевые пути выведения такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 2–3 раза. Дополнительно – аддитивный риск удлинения QT.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При вынужденном сочетании дозу такролимуса снижают на 30–50%, концентрацию (C0) измеряют через 3 и 7 дней. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме. Альтернатива антиаритмика у пациента после трансплантации – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция.

Механизм

Вориконазол ингибирует CYP3A4. Концентрация такролимуса растет в 3 раза, риск нефротоксичности и нейротоксичности (тремор, головная боль, парестезии). FDA требует снижения дозы такролимуса на одну треть от исходной и частого мониторинга уровня в крови.

Симптомы

Рост креатинина, тремор, головная боль, парестезии, артериальная гипертензия в первые 7 дней. Уровень такролимуса в крови выше целевого диапазона.

Тактика

При совместном приеме дозу такролимуса снижают до одной трети от исходной. Уровень в крови контролируют через 2 дня после старта вориконазола, затем еженедельно. После отмены вориконазола – обратное титрование вверх.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT. Галоперидол сам по себе сильно удлиняет QT, особенно при парентеральном (внутривенном) введении. Такролимус удлиняет QT при гипомагниемии. Совместное действие повышает риск пируэтной тахикардии.

Симптомы

Удлинение QT на ЭКГ, головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают, особенно внутривенный галоперидол. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом у пациента после трансплантации – оланзапин или арипипразол. При неотложном делирии – дексмедетомидин (без QT-эффекта).

Механизм

Аддитивная нефротоксичность по двум разным механизмам. Гентамицин (аминогликозидный антибиотик) прямо повреждает проксимальные канальцы. Такролимус (ингибитор кальциневрина) вызывает вазоконстрикцию афферентных артериол клубочка. Совместный прием резко повышает риск острого повреждения почек, особенно у пациентов после трансплантации.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и мочевины в анализе крови. У пациентов после трансплантации почки – ускоренное снижение функции графта. Дополнительно – ототоксичность гентамицина (шум в ушах, снижение слуха).

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин, карбапенем или ванкомицин (с собственным контролем функции почек). Если гентамицин незаменим – минимальная эффективная доза, ежедневный контроль креатинина, измерение концентрации гентамицина по протоколу.

Механизм

Диклофенак (нестероидное противовоспалительное) подавляет почечный синтез простагландинов, поддерживающих клубочковую перфузию. Такролимус сам по себе нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек у пациентов после трансплантации.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина в анализе крови, накопление калия. У пациентов после трансплантации почки – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Длительный прием диклофенака на фоне такролимуса избегают. Для анальгезии у пациента после трансплантации выбирают парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий курс опиоида. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Дронедарон умеренно тормозит фермент CYP3A4 и сильно тормозит транспортный белок Р-гликопротеин (инструкция дронедарона). Обмен такролимуса идет в основном через CYP3A4 в печени и стенке кишечника, поэтому на фоне дронедарона концентрация такролимуса в крови может расти (инструкции такролимуса и дронедарона). Второй механизм – электрический: дронедарон умеренно удлиняет интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ), а такролимус сам может удлинять QT и вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Признаки избытка такролимуса: ухудшение функции почек с ростом креатинина, тремор, головная боль, повышение давления, сахара и калия в крови (инструкция такролимуса). Сочетание удлиняет интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ); при выраженном удлинении возможна желудочковая тахикардия типа «пируэт» с сердцебиением, головокружением и обмороком (инструкции такролимуса и дронедарона).

Тактика

Ингибиторы фермента CYP3A4 назначают вместе с такролимусом только после консультации специалиста по трансплантации (инструкция такролимуса). Концентрацию такролимуса в крови часто измеряют с первых дней совместного приема и корректируют дозу (инструкции такролимуса и дронедарона). Для ингибиторов CYP3A4, которые сами удлиняют интервал QT, инструкция такролимуса, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), рекомендует снизить дозу такролимуса, часто проверять его концентрацию и следить за QT. На фоне сочетания внимательно следят за функцией почек и электрокардиограммой (ЭКГ) (инструкция такролимуса). До старта дронедарона и во время лечения восполняют дефицит калия и магния, а при интервале QTc 500 мс и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона).

Механизм

Ибупрофен снижает почечный кровоток через ингибирование простагландина E2. Такролимус самостоятельно нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных пациентов.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. Риск выше у пожилых, при болезни почек, сердечной недостаточности, нарушении функции печени и на фоне мочегонных или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Тактика

Одновременного приема такролимуса с препаратами, повреждающими почки, советуют избегать, и в их списке прямо названы нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ибупрофен (инструкция такролимуса). Если без ибупрофена не обойтись, контролируют функцию почек и другие нежелательные эффекты и при необходимости корректируют дозу такролимуса (инструкция такролимуса); функцию почек при этом отслеживают тщательно (инструкция ибупрофена). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) при сочетании такролимуса с нефротоксичными препаратами тоже советует следить за функцией почек и концентрацией такролимуса в крови (инструкция такролимуса FDA). НПВП активно связываются с белками плазмы, поэтому проверяют минимальную концентрацию такролимуса в крови и при необходимости меняют дозу (инструкция такролимуса). Ибупрофен дают в наименьшей дозе и самым коротким курсом, а при тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин) он противопоказан (инструкция ибупрофена).

Механизм

Итраконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Такролимус растет в 5+ раз – тяжелая нефротоксичность.

Симптомы

Рост креатинина, гипертензия, тремор в первые 3-7 дней.

Тактика

При совместном приеме дозу такролимуса снижают на 75%, частый контроль уровня в крови. По возможности – заменить итраконазол на эхинокандин.

Механизм

Контрастное вещество (йопромид) и нефротоксичный иммуносупрессант (такролимус) – высокий риск контраст-индуцированной нефропатии. У пациентов после трансплантации эффект выражен сильнее из-за уже сниженной функции почек.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

При плановом контрастном исследовании обеспечивают адекватную гидратацию физиологическим раствором (1 мл/кг/час за 12 часов до и 12 часов после). Концентрацию такролимуса (C0) измеряют через 1–3 дня после контраста. Альтернатива – магнитно-резонансная томография без гадолиния.

Механизм

Карбамазепин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин. Концентрация такролимуса в крови падает в 2–3 раза, иммуносупрессия теряется, появляется риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Симптомы отторжения зависят от органа: лихорадка, боль в области трансплантата, рост креатинина (почка); желтуха и рост печеночных ферментов (печень). Симптомы появляются через 1–3 недели после старта карбамазепина.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин, габапентин. При вынужденном применении карбамазепина – дозу такролимуса повышают в 2–3 раза с измерением концентрации (C0) 2 раза в неделю.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor – такролимус растет в 4-5 раз.

Симптомы

Нефротоксичность.

Тактика

Дозу такролимуса снижают на 75%.

Механизм

Кеторолак – самый нефротоксичный из нестероидных противовоспалительных, ограничен 5 днями применения. Такролимус самостоятельно нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных многократно выше.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Сочетание не назначают. Для обезболивания после трансплантации – парацетамол (до 2 г в сутки), метамизол или короткий курс опиоида. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Такролимус – иммуносупрессант после пересадки органов, его выводит фермент CYP3A4 в печени и кишечнике. Кларитромицин сильно блокирует CYP3A4. По ficha técnica такролимуса уровень препарата при сильном ингибиторе CYP3A4 растет быстро и резко, уже за 1–3 дня и даже после немедленного снижения дозы, а общая экспозиция может вырасти больше чем в 5 раз. Узкий терапевтический диапазон делает такой подъем опасным, в инструкции среди последствий – нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

В ficha técnica такролимуса рекомендуют избегать сочетания, поэтому сначала ищут замену кларитромицину: чаще азитромицин, если спектр подходит. Если без кларитромицина не обойтись, схему ведет трансплантолог. По инструкции оценивают пропуск дозы такролимуса в день первой дозы кларитромицина, а на следующий день возобновляют прием в сниженной дозе по концентрации в крови. Остаточную концентрацию такролимуса, перед очередной дозой, измеряют до старта, часто с первых дней сочетания, при отмене кларитромицина и после нее, потому что эффект держится еще несколько дней. Креатинин и интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) контролируют в те же сроки.

Механизм

Такролимус и колхицин оба являются субстратами транспортера P-гликопротеина. Конкуренция за этот транспортер повышает концентрацию колхицина в крови, особенно у пациентов после трансплантации с пограничной функцией почек.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При острой подагре у пациента после трансплантации – короткий курс колхицина (3–5 дней) в дозе 0,3 мг через день с контролем мышечных симптомов и общего анализа крови. При хронической подагре – аллопуринол. Для острой атаки – глюкокортикоид внутрисуставно.

Механизм

Нестероидное противовоспалительное (мелоксикам) + нефротоксичный ингибитор кальциневрина (такролимус) – аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Для анальгезии после трансплантации – парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий опиоидный курс. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Двойная иммуносупрессия плюс аддитивная нефротоксичность. Сочетание используют у пациентов с ревматоидным артритом на метотрексате при добавлении такролимуса (например, при ANCA-васкулите), требует тщательного мониторинга.

Симптомы

Стоматит, диарея, падение лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

Сочетание возможно при ревматических заболеваниях с тщательным мониторингом. Общий анализ крови, креатинин и печеночные ферменты проверяют каждые 2 недели первые 3 месяца, далее ежемесячно. Концентрацию такролимуса (C0) поддерживают в нижней части целевого диапазона.

Механизм

Нестероидное противовоспалительное (напроксен) + нефротоксичный ингибитор кальциневрина (такролимус) – аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Для анальгезии после трансплантации – парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий опиоидный курс. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Посаконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Такролимус растет в 4-5 раз.

Симптомы

Нефротоксичность, тремор.

Тактика

Дозу такролимуса снижают на 67%, контроль уровня в крови через 3-5 дней.

Механизм

Такролимус почти полностью выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация такролимуса в крови может вырасти в 50 раз и более. Описаны случаи острой нефротоксичности и нейротоксичности с энцефалопатией.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Сочетания по возможности избегают, так пишут в испанской инструкции такролимуса. Если без ритонавира не обойтись, по той же инструкции рассматривают пропуск дозы такролимуса в день начала ритонавира. На следующий день такролимус возобновляют в сниженной дозе, подобранной по концентрации в крови. Минимальную концентрацию такролимуса (C0) измеряют часто с первых дней, снова после отмены ритонавира, и дозу ведут по ней. Еще следят за функцией почек и интервалом QT на ЭКГ. Пациента после трансплантации ведут вместе трансплантолог и инфекционист. По возможности антиретровирусную схему подбирают без ритонавира, например с долутегравиром или биктегравиром.

Механизм

Strong CYP3A4 inducer. Такролимус падает в 3 раза – риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Признаки отторжения, рост креатинина.

Тактика

При ТБ у трансплантированного – дозу такролимуса повышают в 3-5 раз с контролем уровня в крови. Альтернатива – рифабутин (слабее).

Механизм

Спиронолактон задерживает калий через блокаду альдостероновых рецепторов. Такролимус снижает почечную секрецию калия через дистальный канальцевый ингибирующий эффект. Аддитивная гиперкалиемия.

Симптомы

Слабость в мышцах, парестезии в конечностях, замедление пульса, нарушения ритма. На ЭКГ – высокий заостренный зубец T, расширение QRS. В тяжелых случаях – остановка сердца.

Тактика

Сочетание избегают у пациентов после трансплантации. Альтернатива диуретика – фуросемид (петлевой, выводит калий) или гидрохлоротиазид. При необходимости спиронолактона – калий и креатинин контролируют каждые 1–2 недели.

Механизм

Фенитоин индуцирует CYP3A4. Концентрация такролимуса падает в 2–3 раза, риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Падение уровня такролимуса ниже целевого, лабораторные признаки отторжения.

Тактика

При посттрансплантационной эпилепсии – леветирацетам или лакосамид как альтернатива. Если фенитоин необходим – дозу такролимуса повышают в 2–3 раза с частым мониторингом.

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 2–3 раза, появляется риск нефротоксичности и нейротоксичности.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) дозу такролимуса снижают на 30%, концентрацию (C0) измеряют ежедневно. При длительной системной терапии – альтернатива противогрибковой терапии (эхинокандины) или подбор такролимуса по концентрации.

Механизм

Целекоксиб (селективный ингибитор циклооксигеназы-2) снижает почечный кровоток через подавление простагландинов. Такролимус сам по себе нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек, особенно у пациентов с пограничной функцией почек.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, задержка жидкости, повышение давления. Риск выше у пожилых, при нарушенной функции почек или печени, сердечной недостаточности и на фоне мочегонных, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или сартанов.

Тактика

Одновременного приема такролимуса с препаратами, повреждающими почки, советуют избегать, в том числе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), к которым относится целекоксиб (инструкция такролимуса). Если без целекоксиба не обойтись, контролируют функцию почек и другие нежелательные эффекты и при необходимости корректируют дозу такролимуса (инструкция такролимуса); функцию почек при этом сочетании проверяют обязательно (инструкция целекоксиба). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) при сочетании такролимуса с нефротоксичными препаратами тоже советует следить за функцией почек и концентрацией такролимуса в крови (инструкция такролимуса FDA). НПВП активно связываются с белками плазмы, поэтому проверяют минимальную концентрацию такролимуса и при необходимости меняют дозу (инструкция такролимуса). Артериальное давление измеряют в начале и в ходе лечения целекоксибом (инструкция целекоксиба).

Механизм

Эзомепразол блокирует фермент CYP2C19. Такролимус слабо метаболизируется через CYP2C19, но у пациентов с медленным метаболизмом (генетический полиморфизм CYP2C19) этот путь становится основным. У таких пациентов концентрация такролимуса в крови растет.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

У большинства пациентов клинически значимого эффекта нет. У пациентов восточноазиатского происхождения (высокая частота медленных метаболизаторов CYP2C19) альтернатива эзомепразола – пантопразол или рабепразол (слабее влияют на CYP2C19). Концентрацию такролимуса (C0) контролируют через 1 неделю после старта эзомепразола.

Механизм

Эритромицин подавляет фермент CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин (инструкция эритромицина). Фермент CYP3A4 разрушает такролимус. В инструкции такролимуса эритромицин ставят в одну группу с сильными ингибиторами этого фермента. Концентрация такролимуса может резко вырасти за 1–3 дня, а общая экспозиция – больше чем в 5 раз. Эффект держится еще несколько дней после окончания совместного приема (инструкция такролимуса). Оба препарата могут удлинять интервал QT (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Признаки избытка такролимуса: рост креатинина и ухудшение функции почек, тремор, головная боль и другие проявления нейротоксичности. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме с риском пируэтной тахикардии (инструкции обоих препаратов).

Тактика

В инструкции эритромицина не рекомендуют назначать его вместе с такролимусом, в инструкции такролимуса советуют избегать этого сочетания. Если без эритромицина не обойтись, лечение ведет специалист по трансплантации. В день старта эритромицина рассматривают пропуск дозы такролимуса, а на следующий день возобновляют прием в сниженной дозе, ориентируясь на концентрацию в крови. Минимальную концентрацию такролимуса определяют в начале, часто проверяют с первых дней совместного приема и снова оценивают после отмены эритромицина. Дозу подбирают по этим значениям. Внимательно следят за функцией почек и трансплантата, интервалом QT на электрокардиограмме и признаками нейротоксичности (инструкция такролимуса). Эритромицин противопоказан при удлиненном интервале QT или желудочковых аритмиях в анамнезе и при низком калии или магнии (инструкция эритромицина). Азитромицин в инструкции такролимуса относят к умеренным или слабым ингибиторам фермента CYP3A4: с ним концентрация такролимуса тоже может расти, и контроль нужен такой же.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT (такролимус удлиняет QT на фоне гипомагниемии, частой у пациентов на кальциневрин-ингибиторах).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

При коротком курсе азитромицина у пациента после трансплантации – контроль магния в крови и при необходимости его восполнение. ЭКГ до старта при наличии других QT-удлиняющих препаратов в схеме. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или доксициклин.

Механизм

Такролимус – слабый блокатор CYP3A4, алпразолам – субстрат CYP3A4. Уровни алпразолама могут умеренно расти. Аддитивный седативный эффект.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При старте сочетания алпразолам начинают с 0,25 мг на ночь. У трансплантированных пациентов предпочтительна замена бензодиазепина на буспирон или КПТ при тревожных расстройствах. При вынужденной комбинации мониторинг такролимуса не меняется, но контроль седации – через 1 и 2 недели после старта алпразолама.

Механизм

Такролимус удлиняет интервал QT; трициклический антидепрессант – самостоятельно через хинидиноподобный эффект на Na/K-каналы кардиомиоцитов. Аддитивный риск желудочковых аритмий.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. У пожилых трансплантированных пациентов с электролитными нарушениями риск максимальный.

Тактика

Сочетание у пациентов с QT в анамнезе или электролитными нарушениями избегают. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин (минимальное влияние на QT). При депрессии – сертралин (минимально удлиняет QT). При вынужденной комбинации – ЭКГ до старта амитриптилина и через 1, 4 недели. Калий и магний поддерживают в верхней половине нормального диапазона.

Механизм

Такролимус и амлодипин – оба субстраты фермента CYP3A4 с конкуренцией за фермент. Уровни такролимуса в крови могут расти.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Сочетание допустимо у пациентов после трансплантации с артериальной гипертензией. Концентрацию такролимуса (C0) контролируют через 1 неделю после старта или изменения дозы амлодипина. Альтернатива – блокатор рецепторов ангиотензина II или α-блокатор (без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Такролимус – слабый блокатор CYP3A4 и субстрат P-гликопротеина. Конкуренция за P-гликопротеин может слабо повышать концентрацию апиксабана, клинически эффект минимален.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У пациентов после трансплантации с хронической болезнью почек обращают внимание на любые признаки кровотечения и контролируют клиренс креатинина каждые 4 недели – при его падении ниже 50 мл/мин апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки.

Механизм

Такролимус – слабый блокатор фермента CYP3A4; аторвастатин – субстрат. Концентрация аторвастатина в крови растет на 30–50%, повышая риск миалгии. Дополнительно такролимус сам по себе может вызывать миопатию.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

У пациентов после трансплантации органа, нуждающихся в статине, выбирают правастатин в дозе не выше 20 мг в сутки или флувастатин (минимальное взаимодействие с такролимусом). Аторвастатин допустим при невозможности альтернативы в дозе не более 10 мг в сутки с контролем креатинкиназы каждые 4 недели.

Механизм

Фермент CYP3A4 печени и стенки кишечника разрушает такролимус (инструкция такролимуса). Инструкция такролимуса относит омепразол к умеренным или слабым ингибиторам CYP3A4: на его фоне минимальная концентрация такролимуса в крови может расти, иногда быстро. Инструкция омепразола тоже описывает рост концентрации такролимуса, но механизм считает неизвестным.

Симптомы

Признаки избытка такролимуса: тремор, покалывание в конечностях, головная боль, изменения психического состояния, рост креатинина и калия в крови. Возможно удлинение интервала QT на электрокардиограмме с риском опасной аритмии.

Тактика

Сочетание допустимо под контролем. С первых дней совместного приема часто проверяют минимальную концентрацию такролимуса в крови и при необходимости снижают его дозу; функцию почек, интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) и другие нежелательные эффекты отслеживают тщательно (инструкция такролимуса). Инструкция омепразола тоже советует усилить контроль концентрации такролимуса и функции почек (клиренс креатинина) и корректировать дозу такролимуса при необходимости (инструкция омепразола). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) дает ту же схему: контроль минимальной концентрации и снижение дозы при необходимости (инструкция такролимуса FDA).