такролимус

Механизм

Амиодарон блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – две ключевые пути выведения такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 2–3 раза. Дополнительно – аддитивный риск удлинения QT.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При вынужденном сочетании дозу такролимуса снижают на 30–50%, концентрацию (C0) измеряют через 3 и 7 дней. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме. Альтернатива антиаритмика у пациента после трансплантации – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция.

Механизм

Вориконазол ингибирует CYP3A4. Концентрация такролимуса растет в 3 раза, риск нефротоксичности и нейротоксичности (тремор, головная боль, парестезии). FDA требует снижения дозы такролимуса на одну треть от исходной и частого мониторинга уровня в крови.

Симптомы

Рост креатинина, тремор, головная боль, парестезии, артериальная гипертензия в первые 7 дней. Уровень такролимуса в крови выше целевого диапазона.

Тактика

При совместном приеме дозу такролимуса снижают до одной трети от исходной. Уровень в крови контролируют через 2 дня после старта вориконазола, затем еженедельно. После отмены вориконазола – обратное титрование вверх.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT. Галоперидол сам по себе сильно удлиняет QT, особенно при парентеральном (внутривенном) введении. Такролимус удлиняет QT при гипомагниемии. Совместное действие повышает риск пируэтной тахикардии.

Симптомы

Удлинение QT на ЭКГ, головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают, особенно внутривенный галоперидол. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом у пациента после трансплантации – оланзапин или арипипразол. При неотложном делирии – дексмедетомидин (без QT-эффекта).

Механизм

Аддитивная нефротоксичность по двум разным механизмам. Гентамицин (аминогликозидный антибиотик) прямо повреждает проксимальные канальцы. Такролимус (ингибитор кальциневрина) вызывает вазоконстрикцию афферентных артериол клубочка. Совместный прием резко повышает риск острого повреждения почек, особенно у пациентов после трансплантации.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и мочевины в анализе крови. У пациентов после трансплантации почки – ускоренное снижение функции графта. Дополнительно – ототоксичность гентамицина (шум в ушах, снижение слуха).

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин, карбапенем или ванкомицин (с собственным контролем функции почек). Если гентамицин незаменим – минимальная эффективная доза, ежедневный контроль креатинина, измерение концентрации гентамицина по протоколу.

Механизм

Диклофенак (нестероидное противовоспалительное) подавляет почечный синтез простагландинов, поддерживающих клубочковую перфузию. Такролимус сам по себе нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек у пациентов после трансплантации.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина в анализе крови, накопление калия. У пациентов после трансплантации почки – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Длительный прием диклофенака на фоне такролимуса избегают. Для анальгезии у пациента после трансплантации выбирают парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий курс опиоида. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Дронедарон блокирует транспортер P-гликопротеин – основной путь выведения такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет. Дополнительно – аддитивный риск удлинения интервала QT.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антиаритмика у пациента после трансплантации – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция. При вынужденном применении дозу такролимуса снижают на 30%, концентрацию измеряют через 3 и 7 дней.

Механизм

Ибупрофен снижает почечный кровоток через ингибирование простагландина E2. Такролимус самостоятельно нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных пациентов.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Для анальгезии у пациента после трансплантации выбирают парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий курс опиоида. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Контрастное вещество (йопромид) и нефротоксичный иммуносупрессант (такролимус) – высокий риск контраст-индуцированной нефропатии. У пациентов после трансплантации эффект выражен сильнее из-за уже сниженной функции почек.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

При плановом контрастном исследовании обеспечивают адекватную гидратацию физиологическим раствором (1 мл/кг/час за 12 часов до и 12 часов после). Концентрацию такролимуса (C0) измеряют через 1–3 дня после контраста. Альтернатива – магнитно-резонансная томография без гадолиния.

Механизм

Карбамазепин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин. Концентрация такролимуса в крови падает в 2–3 раза, иммуносупрессия теряется, появляется риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Симптомы отторжения зависят от органа: лихорадка, боль в области трансплантата, рост креатинина (почка); желтуха и рост печеночных ферментов (печень). Симптомы появляются через 1–3 недели после старта карбамазепина.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин, габапентин. При вынужденном применении карбамазепина – дозу такролимуса повышают в 2–3 раза с измерением концентрации (C0) 2 раза в неделю.

Механизм

Кетоконазол – самый мощный из доступных блокаторов фермента CYP3A4, основного пути метаболизма такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 3–5 раз. Узкое терапевтическое окно делает любое повышение клинически опасным.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах. При вынужденном применении – дозу такролимуса снижают в 2–3 раза, концентрацию в крови (C0) измеряют ежедневно.

Механизм

Кеторолак – самый нефротоксичный из нестероидных противовоспалительных, ограничен 5 днями применения. Такролимус самостоятельно нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных многократно выше.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Сочетание не назначают. Для обезболивания после трансплантации – парацетамол (до 2 г в сутки), метамизол или короткий курс опиоида. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Такролимус и колхицин оба являются субстратами транспортера P-гликопротеина. Конкуренция за этот транспортер повышает концентрацию колхицина в крови, особенно у пациентов после трансплантации с пограничной функцией почек.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При острой подагре у пациента после трансплантации – короткий курс колхицина (3–5 дней) в дозе 0,3 мг через день с контролем мышечных симптомов и общего анализа крови. При хронической подагре – аллопуринол. Для острой атаки – глюкокортикоид внутрисуставно.

Механизм

Нестероидное противовоспалительное (мелоксикам) + нефротоксичный ингибитор кальциневрина (такролимус) – аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Для анальгезии после трансплантации – парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий опиоидный курс. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Двойная иммуносупрессия плюс аддитивная нефротоксичность. Сочетание используют у пациентов с ревматоидным артритом на метотрексате при добавлении такролимуса (например, при ANCA-васкулите), требует тщательного мониторинга.

Симптомы

Стоматит, диарея, падение лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.

Тактика

Сочетание возможно при ревматических заболеваниях с тщательным мониторингом. Общий анализ крови, креатинин и печеночные ферменты проверяют каждые 2 недели первые 3 месяца, далее ежемесячно. Концентрацию такролимуса (C0) поддерживают в нижней части целевого диапазона.

Механизм

Нестероидное противовоспалительное (напроксен) + нефротоксичный ингибитор кальциневрина (такролимус) – аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Для анальгезии после трансплантации – парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий опиоидный курс. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Омепразол блокирует фермент CYP2C19. У пациентов с медленным метаболизмом по CYP2C19 (генетический полиморфизм) такролимус метаболизируется преимущественно через CYP2C19, и его концентрация в крови может расти в 2 раза.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина, артериальная гипертензия, тремор, головная боль. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

У большинства пациентов клинически значимого эффекта нет. У пациентов восточноазиатского происхождения (высокая частота медленных метаболизаторов CYP2C19) альтернатива – пантопразол или рабепразол (слабее блокируют CYP2C19). Концентрацию такролимуса (C0) контролируют через 1 неделю после старта омепразола.

Механизм

Рифампицин – самый сильный известный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и P-гликопротеина. Такролимус – субстрат CYP3A4 и P-gp с узким терапевтическим окном (целевой trough 5–15 нг/мл). Концентрация такролимуса при сочетании падает в 3–7 раз; риск острого отторжения трансплантата высокий.

Симптомы

Отторжение трансплантата по биохимии и биопсии. Симптомов от снижения такролимуса как таковых нет – ослабление иммуносупрессии скрытно.

Тактика

Сочетания избегают. Для лечения туберкулеза у трансплантированных пациентов выбирают режимы без рифампицина (изониазид + этамбутол + пиразинамид) либо рифабутин (значительно слабее индуцирует CYP3A4). Если рифампицин обязателен – дозу такролимуса эмпирически увеличивают в 2–5 раз с контролем trough каждые 2–3 дня в первые 2 недели и далее раз в неделю.

Механизм

Спиронолактон задерживает калий через блокаду альдостероновых рецепторов. Такролимус снижает почечную секрецию калия через дистальный канальцевый ингибирующий эффект. Аддитивная гиперкалиемия.

Симптомы

Слабость в мышцах, парестезии в конечностях, замедление пульса, нарушения ритма. На ЭКГ – высокий заостренный зубец T, расширение QRS. В тяжелых случаях – остановка сердца.

Тактика

Сочетание избегают у пациентов после трансплантации. Альтернатива диуретика – фуросемид (петлевой, выводит калий) или гидрохлоротиазид. При необходимости спиронолактона – калий и креатинин контролируют каждые 1–2 недели.

Механизм

Фенитоин индуцирует CYP3A4. Концентрация такролимуса падает в 2–3 раза, риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Падение уровня такролимуса ниже целевого, лабораторные признаки отторжения.

Тактика

При посттрансплантационной эпилепсии – леветирацетам или лакосамид как альтернатива. Если фенитоин необходим – дозу такролимуса повышают в 2–3 раза с частым мониторингом.

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 2–3 раза, появляется риск нефротоксичности и нейротоксичности.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При коротком курсе флуконазола (до 7 дней) дозу такролимуса снижают на 30%, концентрацию (C0) измеряют ежедневно. При длительной системной терапии – альтернатива противогрибковой терапии (эхинокандины) или подбор такролимуса по концентрации.

Механизм

Целекоксиб (селективный ингибитор циклооксигеназы-2) снижает почечный кровоток через подавление простагландинов. Такролимус сам по себе нефротоксичен. Аддитивный риск острого повреждения почек, особенно у пациентов с пограничной функцией почек.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина в анализе крови, накопление калия. У пациентов после трансплантации почки – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Длительный прием целекоксиба на фоне такролимуса избегают. Для анальгезии у пациента после трансплантации выбирают парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий курс опиоида. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин. Креатинин контролируют ежемесячно.

Механизм

Такролимус удлиняет интервал QT, особенно при гипомагниемии (которая часто развивается у пациентов на кальциневриновых ингибиторах). Циталопрам тоже дозозависимо удлиняет QT (FDA ограничивает дозу 40 мг в сутки). Эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ, головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом у пациента после трансплантации – миртазапин, агомелатин, сертралин (до 100 мг в сутки). ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме.

Механизм

Эзомепразол блокирует фермент CYP2C19. Такролимус слабо метаболизируется через CYP2C19, но у пациентов с медленным метаболизмом (генетический полиморфизм CYP2C19) этот путь становится основным. У таких пациентов концентрация такролимуса в крови растет.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

У большинства пациентов клинически значимого эффекта нет. У пациентов восточноазиатского происхождения (высокая частота медленных метаболизаторов CYP2C19) альтернатива эзомепразола – пантопразол или рабепразол (слабее влияют на CYP2C19). Концентрацию такролимуса (C0) контролируют через 1 неделю после старта эзомепразола.

Механизм

Такролимус удлиняет интервал QT, особенно при гипомагниемии (характерной для пациентов на кальциневриновых ингибиторах). Эсциталопрам тоже дозозависимо удлиняет QT (FDA ограничивает дозу 20 мг в сутки). Эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение QT на ЭКГ, головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание ограничивают: дозу эсциталопрама держат не выше 10 мг в сутки. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме. Альтернатива с минимальным QT-эффектом – миртазапин или агомелатин.