Омепразол

Механизм

Атазанавир хуже растворяется и всасывается, когда кислотность желудка падает, а омепразол подавляет выработку кислоты. Омепразол 40 мг в сутки снизил экспозицию атазанавира, усиленного ритонавиром, на 75%, и повышение дозы атазанавира до 400 мг этого не компенсировало. Без ритонавира экспозиция падала на 94%. Из-за этого антиретровирусная терапия может перестать подавлять вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), а у вируса может появиться устойчивость к лечению.

Симптомы

Внешних признаков нет, взаимодействие видно по анализам: в крови растет количество вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), то есть вирусная нагрузка, и вирус может стать устойчивым к атазанавиру.

Тактика

Сочетание не рекомендуют (инструкция омепразола; инструкция атазанавира Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Если без ингибитора протонной помпы не обойтись, дозу атазанавира повышают до 400 мг с ритонавиром 100 мг, омепразол дают не больше 20 мг в сутки и внимательно следят за ответом на лечение, в первую очередь за вирусной нагрузкой (инструкция омепразола; инструкция атазанавира, EMA). Разнесение приема на 12 часов падение концентрации атазанавира не устраняет (инструкция атазанавира, EMA). Для атазанавира без ритонавира инструкция тоже не рекомендует ингибиторы протонной помпы (инструкция атазанавира, EMA). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) не рекомендует сочетание пациентам, которые уже получали лечение от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), а у ранее не леченных допускает дозу не выше 20 мг омепразола за 12 часов до приема атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг (инструкция атазанавира FDA). Если нужно снизить кислотность, инструкция атазанавира допускает блокаторы H2-гистаминовых рецепторов с ограничением дозы: при схеме атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг без тенофовира – не больше эквивалента фамотидина 20 мг два раза в сутки (инструкция атазанавира, EMA).

Механизм

Клопидогрел сам по себе не активен. Чтобы стать антиагрегантом, он должен превратиться в печени в активный метаболит через фермент CYP2C19. Омепразол сильно блокирует именно этот фермент: концентрация активной формы клопидогрела в крови падает на 45%, и кровь хуже «разжижается». FDA выпустило отдельное предупреждение об этой паре в 2009 году.

Симптомы

Симптомов как таковых пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. На фоне сочетания повышается риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и инсульта у пациентов после стентирования или с острым коронарным синдромом.

Тактика

Омепразол заменяют на пантопразол – он почти не влияет на CYP2C19. Альтернатива среди других ингибиторов протонной помпы: рабепразол. Если ингибитор протонной помпы не обязателен, обсуждают переход на фамотидин (H2-блокатор, на CYP2C19 не действует) или временную отмену кислотоснижающей терапии.

Механизм

Левотироксину нужна кислая среда желудка, чтобы раствориться до всасывания. Омепразол поднимает pH, и растворенная доля падает; инструкция Испанского агентства по лекарствам (AEMPS) называет ингибиторы протонной помпы рядом с кальцием и железом. В отличие от хелатирования, разнесение по времени тут не спасает: pH остается высоким целые сутки.

Симптомы

Тиреотропный гормон (ТТГ) растет после начала омепразола и не возвращается к исходному, даже если поменять время приема гормона. При атрофическом гастрите и хеликобактере падение больше.

Тактика

Если ингибитор остается, ТТГ проверяют через 6–8 недель после старта и правят дозу левотироксина по результату. При отмене омепразола контроль повторяют: всасывание восстанавливается, и подобранная доза может оказаться избыточной. Заодно пересматривают, нужен ли ингибитор дальше, потому что многие курсы тянутся без действующего показания.

Механизм

Здесь добавка не мешает лекарству: лекарство вымывает у пациента магний. Инструкция вносит гипомагниемию как нежелательную реакцию с неизвестной частотой и предупреждает, что тяжелая форма может идти вместе с гипокальциемией и гипокалиемией. Появляется через месяцы и годы приема, когда симптом с гастропротектором уже никто не связывает.

Симптомы

Судороги и мышечные спазмы, тремор, сердцебиение, головокружение, раздражительность. В тяжелых случаях тетания, аритмии и судорожные приступы. Низкий магний крови обычно идет вместе с низкими калием и кальцием, которые не корректируются, пока не восполнен магний.

Тактика

При длительном приеме ингибитора протонной помпы магний крови измеряют до старта и периодически потом, особенно если рядом дигоксин или диуретик. Пероральная добавка исправляет большинство легких случаев, но тяжелая гипомагниемия часто уходит только после отмены ингибитора. Заодно пересматривают показание: заметная часть таких курсов тянется по инерции.

Механизм

Омепразол блокирует почечный транспортер BCRP и снижает клиренс метотрексата. При онкологических дозах метотрексата концентрация в крови растет в 2–3 раза, описаны случаи тяжелой нефротоксичности и панцитопении.

Симптомы

Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность, гепатотоксичность.

Тактика

Испанская инструкция метотрексата для высоких (онкологических) доз требует избегать ингибиторов протонной помпы, особенно при почечной недостаточности. На время курса омепразол временно отменяют, а для защиты желудка выбирают антагонист H2-рецепторов гистамина, например фамотидин. Ранитидин не подходит, в Евросоюзе его продажа приостановлена с 2020 года. При низких дозах (ревматология, псориаз) сочетание возможно. В инструкциях и для этих доз предупреждают о накоплении метотрексата, поэтому следят за общим анализом крови, креатинином и признаками токсичности: язвами во рту, диареей. Особенно осторожны при сниженной функции почек.

Механизм

Омепразол тормозит фермент CYP2C19, по которому распадается около 38% циталопрама. По данным лекарственного мониторинга у тех, кто принимает омепразол, концентрация циталопрама в крови выше примерно на треть, на 35%. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) ограничивает циталопрам 20 мг в сутки при сочетании с ингибиторами CYP2C19: удлинение интервала QT зависит от дозы.

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Клинически – головокружение, сердцебиение, обмороки. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при брадикардии, гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном удлинении QT, недавнем инфаркте миокарда и декомпенсированной сердечной недостаточности.

Тактика

Запрета на сочетание нет, но доза циталопрама ограничена: при приеме омепразола или другого ингибитора фермента CYP2C19 – не больше 20 мг в сутки (инструкция циталопрама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Испанская инструкция циталопрама требует осторожности при сочетании с омепразолом, а инструкция омепразола предупреждает, что он может повышать концентрацию препаратов, распад которых идет через CYP2C19. Калий и магний приводят в норму до старта циталопрама, а у пациентов с риском электролитных нарушений проверяют их в начале и периодически во время лечения (инструкции циталопрама). При признаках аритмии циталопрам отменяют и делают электрокардиограмму (ЭКГ) (инструкция циталопрама).

Механизм

Омепразол слабо блокирует фермент CYP3A4, концентрация алпразолама в крови может незначительно расти. Эффект клинически слаб.

Симптомы

Минимальные изменения: легкая дополнительная седация у некоторых пациентов. У пожилых возможны редкие случаи нарушения координации.

Тактика

Дополнительной коррекции дозы обычно не требуется. У пожилых пациентов и при длительной терапии – контроль когнитивных функций и риска падений.

Механизм

Омепразол слабо блокирует фермент CYP3A4 – экспозиция аторвастатина повышается умеренно (на 10–20%). Клинически значимая миопатия дополнительно возникает редко.

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. У части пациентов (особенно с факторами риска – пожилой возраст, хроническая болезнь почек, гипотиреоз) – боль и слабость в мышцах.

Тактика

Сочетание допустимо без коррекции дозы. У пациентов с факторами риска миопатии креатинкиназу проверяют при появлении мышечных жалоб. Альтернатива ингибитора протонной помпы без CYP3A4-эффекта – пантопразол или рабепразол.

Механизм

Витамин B12 из пищи связан с белком, и для высвобождения ему нужны кислота и пепсин. Без кислотности высвобождение не идет, и Управление пищевых добавок Национальных институтов здоровья США (NIH ODS) называет подавители кислотной секреции среди лекарств, влияющих на статус B12. Витамин из добавки поступает уже свободным и от pH почти не зависит, поэтому решение в добавке, а не в отмене препарата.

Симптомы

Усталость, покалывание в кистях и стопах, трудности с концентрацией, гладкий болезненный язык. Макроцитарная анемия приходит поздно: неврологические симптомы могут опережать изменения в общем анализе крови.

Тактика

После 2–3 лет приема ингибитора измеряют B12 в крови, а при пограничном результате метилмалоновую кислоту. Пероральная форма в высокой дозе работает и без желудочной кислоты, так что внутримышечный путь по этому поводу нужен редко. У вегетарианцев и людей старше 65 запас меньше, им контроль стоит сделать раньше.

Механизм

Негемовому железу нужна кислая среда, чтобы перейти из трехвалентной формы в двухвалентную, которую всасывает кишка. Управление пищевых добавок Национальных институтов здоровья США (NIH ODS) указывает, что ингибиторы протонной помпы могут снижать всасывание железа. Практическое следствие: железодефицитная анемия у принимающего омепразол отвечает на пероральное лечение хуже ожидаемого.

Симптомы

Ферритин почти не растет после 8–12 недель правильно принятого железа внутрь, и кровопотери, которая бы это объяснила, нет.

Тактика

Железо принимают с витамином C, который помогает превращению, недоступному без желудочной кислоты. Между железом и ингибитором держат не меньше 2 часов. Если через 12 недель ферритин по-прежнему стоит, пересматривают путь введения: при подтвержденной мальабсорбции внутривенное железо решает то, что не дается пероральному.

Механизм

Омепразол подавляет CYP2C19 – фермент, ответственный за метаболизм сертралина. Концентрация сертралина растет примерно на 40%. Клинически возможно усиление побочных эффектов: тошноты, бессонницы, сексуальной дисфункции.

Симптомы

Тошнота, диарея, бессонница или сонливость, тремор, повышенная тревожность, снижение либидо. Симптомы появляются в первые 1–2 недели после старта омепразола у пациентов на стабильной дозе сертралина.

Тактика

При коротких курсах омепразола (2–4 недели) специальная коррекция не нужна. При длительной терапии у пациентов с выраженными побочными эффектами сертралин снижают на 25–50% или переходят на пантопразол (минимально влияет на CYP2C19).

Механизм

Фермент CYP3A4 печени и стенки кишечника разрушает такролимус (инструкция такролимуса). Инструкция такролимуса относит омепразол к умеренным или слабым ингибиторам CYP3A4: на его фоне минимальная концентрация такролимуса в крови может расти, иногда быстро. Инструкция омепразола тоже описывает рост концентрации такролимуса, но механизм считает неизвестным.

Симптомы

Признаки избытка такролимуса: тремор, покалывание в конечностях, головная боль, изменения психического состояния, рост креатинина и калия в крови. Возможно удлинение интервала QT на электрокардиограмме с риском опасной аритмии.

Тактика

Сочетание допустимо под контролем. С первых дней совместного приема часто проверяют минимальную концентрацию такролимуса в крови и при необходимости снижают его дозу; функцию почек, интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) и другие нежелательные эффекты отслеживают тщательно (инструкция такролимуса). Инструкция омепразола тоже советует усилить контроль концентрации такролимуса и функции почек (клиренс креатинина) и корректировать дозу такролимуса при необходимости (инструкция омепразола). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) дает ту же схему: контроль минимальной концентрации и снижение дозы при необходимости (инструкция такролимуса FDA).

Механизм

Ципрофлоксацин лучше всасывается в кислой среде желудка. Омепразол повышает pH желудка – биодоступность ципрофлоксацина снижается на 20–30%. Эффект клинически значим при инфекциях с пограничной чувствительностью возбудителя.

Симптомы

При тяжелой инфекции – недостаточный клинический ответ: сохранение лихорадки, симптомов, лабораторных маркеров воспаления через 48–72 часа от старта антибиотика.

Тактика

При сочетании ципрофлоксацин принимают за 2 часа до или через 6 часов после омепразола. При невозможности разнести прием обсуждают альтернативу антибиотика (амоксициллин-клавуланат при инфекциях дыхательных путей, цефалоспорин при ИМП). При мочевых инфекциях ципрофлоксацин дает достаточные концентрации в моче независимо от биодоступности.

Механизм

Омепразол блокирует протонную помпу обкладочной клетки и снижает кислотность, против которой слизистая остается беззащитной, когда ибупрофен подавляет простагландины. Инструкция ибупрофена рекомендует именно это: защитные средства, мизопростол или ингибиторы протонной помпы у пациентов из групп риска. За метаболизм препараты не конкурируют и друг друга не гасят.

Симптомы

Сочетание задумано, чтобы симптомов не было, а не чтобы их вызвать. Стоит знать, чего оно не закрывает: омепразол не бережет почки, не удерживает давление и сердечно-сосудистый риск НПВС, не защищает от кровотечения из нижних отделов кишечника. При долгом приеме ингибиторов помпы появляются гипомагниемия и падение витамина B12.

Тактика

Ингибитор помпы добавляют при язве или кровотечении в анамнезе, в пожилом возрасте, на фоне кортикостероидов, антикоагулянтов или низких доз АСК. Защита не продлевает курс НПВС: ибупрофен остается на минимальной работающей дозе минимальный срок, а омепразол отменяют вместе с ним, если нет отдельного показания.

Механизм

Омепразол слабо подавляет кишечный транспортер OCT1, через который всасывается метформин. Биодоступность метформина может незначительно расти. Клиническая значимость минимальна.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

Коррекция доз не требуется. При длительной терапии ингибиторами протонной помпы (более 2 лет) контролируют уровень витамина B12 раз в год – оба препарата могут снижать его всасывание.

Механизм

Тикагрелор действует прямо на рецептор P2Y12 и в активации через CYP2C19 не нуждается, поэтому классическая проблема клопидогреля с омепразолом на эту пару не переносится. Инструкция тикагрелора сосредоточена на риске кровотечения и на поддерживающих дозах АСК, а не на ингибиторах протонной помпы.

Симптомы

Симптомов, которые принадлежали бы сочетанию, нет. Остаются свои у тикагрелора: синяки, кровоточивость десен и носа, одышка в первые недели, обычно легкая. Черный стул и рвота кофейной гущей остаются тревожным сигналом.

Тактика

Омепразол можно оставить рядом с тикагрелором, если есть желудочное показание. Не меняется другое: наблюдение за кровотечением и правило не бросать антиагрегант самостоятельно, потому что ранняя отмена поднимает сердечно-сосудистый риск.

Механизм

Ингибиторы протонной помпы подавляют желудочную кислотность и снижают высвобождение витамина B12 из пищи (требует соляной кислоты и пепсина). При коротких курсах (до 8 недель) клинически незначимо. При длительной терапии (более 2 лет) описан риск дефицита B12.

Симптомы

При длительной терапии – утомляемость, бледность, парестезии в кистях и стопах, неустойчивость походки, снижение памяти.

Тактика

При коротких курсах омепразола коррекция не требуется. При длительной терапии (более 2 лет) уровень B12 контролируют ежегодно. При снижении ниже 200 пг/мл назначают цианокобаламин 500–1000 мкг в сутки внутрь – всасывается за счет пассивной диффузии в больших дозах независимо от кислотности.