Алпразолам

Механизм

Печень разрушает алпразолам в основном ферментом CYP3A4, а итраконазол и его главный метаболит гидроксиитраконазол сильно подавляют этот фермент. В исследовании с 0,8 мг алпразолама итраконазол увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) алпразолама в 2,8 раза, пиковая концентрация при этом не изменилась. Алпразолама в крови становится больше, его успокаивающее действие усиливается и может длиться дольше. Полной силы торможение фермента достигает, когда концентрация итраконазола выходит на постоянный уровень, на капсулах примерно за 15 дней, а после отмены итраконазол уходит из крови за 7–14 дней.

Симптомы

Избыток алпразолама выдают сонливость, невнятная речь, нарушение координации, спутанность сознания, вялость, сниженный тонус мышц и низкое давление. При тяжелом отравлении возможны угнетение дыхания и, редко, кома. Опасность выше, если вместе с алпразоламом человек принимает алкоголь или другие препараты, которые угнетают нервную систему.

Тактика

Сочетание противопоказано. В инструкции алпразолама его запрещают с сильными ингибиторами фермента CYP3A4 и называют итраконазол поименно (инструкция алпразолама, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). В испанской инструкции алпразолама его не рекомендуют вместе с итраконазолом и другими азольными противогрибковыми препаратами (инструкция алпразолама, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Инструкции итраконазола мягче, в них алпразолам стоит среди препаратов, которые применяют с осторожностью, под тщательным наблюдением и со снижением дозы, если нужно (инструкции итраконазола, AEMPS и FDA). После отмены итраконазол уходит из крови за 7–14 дней, при циррозе печени еще медленнее, и это учитывают, если алпразолам начинают после курса итраконазола (инструкция итраконазола, AEMPS). Если препараты все же приняли вместе, следят за сонливостью, речью, координацией, давлением и дыханием (инструкции алпразолама и итраконазола, AEMPS). Алкоголь вместе с алпразоламом не рекомендуют, он усиливает успокаивающее действие (инструкция алпразолама, AEMPS). При тяжелой передозировке поддерживают дыхание и кровообращение, помочь может флумазенил, антагонист бензодиазепиновых рецепторов (инструкция алпразолама, AEMPS).

Механизм

Кетоконазол сильно тормозит фермент CYP3A4, через который в печени разрушается алпразолам. Концентрация алпразолама в крови растет, и его седативное действие усиливается (инструкции обоих препаратов, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США, FDA).

Симптомы

Сонливость, глубокая седация, заторможенность, нарушение координации движений и речи, у пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание противопоказано: инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), запрещает его с сильными ингибиторами фермента CYP3A4, в том числе с кетоконазолом, а инструкция кетоконазола FDA прямо называет алпразолам среди противопоказанных препаратов. Испанская инструкция алпразолама не рекомендует его вместе с кетоконазолом и другими азольными противогрибковыми препаратами (инструкция алпразолама). Если пациенту на алпразоламе нужен системный противогрибковый препарат, выбирают средство, которое не тормозит фермент CYP3A4.

Механизм

Аддитивная депрессия центральной нервной системы, седация и антихолинергический эффект. У пожилых пациентов – высокий риск делирия и падений.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации, спутанность сознания (особенно у пожилых). Сухость во рту, запор, задержка мочи (антихолинергический эффект).

Тактика

Сочетание избегают у пожилых пациентов. При необходимости – минимальная эффективная доза обоих, короткий курс. Альтернатива анксиолитика при необходимости трициклического антидепрессанта – гидроксизин или габапентиноиды.

Механизм

Оба препарата угнетают центральную нервную систему (ЦНС), и при совместном приеме их действие складывается. Инструкция алпразолама предупреждает, что сочетание с противоэпилептическими средствами усиливает угнетение ЦНС и повышает риск угнетения дыхания, комы и смерти (инструкция алпразолама). Вальпроат сам может усиливать действие бензодиазепинов (инструкция вальпроевой кислоты).

Симптомы

Сонливость, заторможенность, нарушение координации движений. При выраженном угнетении – замедленное поверхностное дыхание и спутанность сознания вплоть до комы (инструкция алпразолама). У пожилых пациентов седация и мышечная слабость повышают риск падений (инструкция алпразолама).

Тактика

Инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его совместного приема с противоэпилептическими средствами (инструкция алпразолама; инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Алпразолам назначают в минимальной эффективной дозе и на короткий срок, не дольше 2–4 недель; пожилым пациентам начинают с 0,25 мг 2–3 раза в сутки, а ведут их с осторожностью из-за седации, мышечной слабости и риска падений (инструкция алпразолама). Вальпроат может усиливать действие бензодиазепинов, поэтому при сочетании ведут клиническое наблюдение и при необходимости корректируют дозу (инструкция вальпроевой кислоты). Во время лечения алпразоламом пациенту не советуют водить машину и работать с механизмами (инструкция алпразолама FDA).

Механизм

Алпразолам и габапентин угнетают центральную нервную систему (ЦНС) разными путями, и при совместном приеме их действие складывается. Инструкция алпразолама предупреждает, что сочетание с противоэпилептическими средствами усиливает угнетение ЦНС и повышает риск угнетения дыхания, комы и смерти (инструкция алпразолама). Инструкция габапентина сообщает о случаях угнетения дыхания, седации и смерти при его приеме вместе с другими средствами, угнетающими ЦНС (инструкция габапентина).

Симптомы

Сонливость, головокружение, заторможенность, замедленные реакции, нарушение координации. При выраженном угнетении – замедленное поверхностное дыхание, спутанность и потеря сознания (инструкции алпразолама и габапентина). У пожилых пациентов сонливость и головокружение повышают риск падений (инструкции алпразолама и габапентина).

Тактика

Инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его совместного приема с противоэпилептическими средствами, к которым относится габапентин (инструкция алпразолама; инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Алпразолам назначают в минимальной эффективной дозе и на короткий срок, не дольше 2–4 недель; пожилым пациентам начинают с 0,25 мг 2–3 раза в сутки, а ведут их с осторожностью из-за седации, мышечной слабости и риска падений (инструкция алпразолама). Пациента внимательно наблюдают, нет ли сонливости, седации и угнетения дыхания, и соответственно снижают дозу габапентина или другого угнетающего препарата (инструкция габапентина). Риск тяжелого угнетения дыхания выше у пожилых, при болезнях легких, неврологических болезнях и почечной недостаточности (инструкция габапентина). Во время лечения алпразоламом пациенту не советуют водить машину и работать с механизмами (инструкция алпразолама FDA).

Механизм

Оба препарата угнетают центральную нервную систему. Инструкция алпразолама предупреждает, что с нейролептиками угнетающее действие может усилиться вплоть до угнетения дыхания, комы и смерти, а инструкция галоперидола – что галоперидол усиливает действие снотворных и седативных средств. Инструкция галоперидола относит алпразолам к ингибиторам фермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию галоперидола: обычно на 20–40%, в отдельных случаях до 100%. Чем выше концентрация галоперидола, тем выше риск его побочных эффектов, в том числе удлинения интервала QT на электрокардиограмме.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, нарушение координации, спутанность сознания. При сильном угнетении центральной нервной системы возможны угнетение дыхания и кома (инструкция алпразолама). У пожилых седация и мышечная слабость повышают риск падений, часто с тяжелыми последствиями (инструкция алпразолама). Галоперидол может вызывать учащенное сердцебиение и падение давления при вставании, а удлинение интервала QT опасно желудочковыми аритмиями (инструкция галоперидола).

Тактика

Сочетание не запрещено, но инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его совместного приема с нейролептиками, к которым относится галоперидол. Инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже требует ограничить дозу и длительность приема алпразолама на фоне любых препаратов, угнетающих центральную нервную систему. Алпразолам назначают на возможно короткий срок, не дольше 2–4 недель без повторной оценки, а пожилым и ослабленным пациентам начинают с меньшей дозы. При хронической дыхательной недостаточности дозу алпразолама снижают, а при тяжелой дыхательной недостаточности и синдроме апноэ сна алпразолам противопоказан (инструкция алпразолама). До начала галоперидола снимают электрокардиограмму (ЭКГ) и приводят в норму калий и магний. На фоне алпразолама пациента наблюдают на признаки усиления или удлинения действия галоперидола и при необходимости снижают его дозу, а если интервал QTc на ЭКГ превышает 500 мс, галоперидол отменяют (инструкция галоперидола).

Механизм

Дронедарон – сильный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови может расти в 2–4 раза. Глубокая седация, риск падений у пожилых.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.

Тактика

На время приема дронедарона дозу алпразолама снижают вдвое или используют лоразепам/оксазепам (метаболизируются через глюкуронидирование, без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4, концентрация алпразолама в крови падает на 50%. Возможна потеря анксиолитического эффекта и синдром отмены (тревожность, бессонница, тремор).

Симптомы

Возврат тревожности, бессонница, тремор, потливость, тахикардия (синдром отмены). При высоких дозах карбамазепина возможен полный возврат симптомов панического расстройства.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу алпразолама повышают на 50% или переходят на лоразепам/оксазепам (метаболизируются через глюкуронидирование, без CYP3A4-зависимости). Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Оба препарата угнетают центральную нервную систему. Инструкция алпразолама предупреждает, что с нейролептиками угнетающее действие может усилиться вплоть до угнетения дыхания, комы и смерти. Кветиапин сам действует прежде всего на центральную нервную систему, поэтому его инструкция требует осторожности при сочетании с другими препаратами центрального действия.

Симптомы

Сонливость, седация, замедленные реакции, нарушение координации. Кветиапин может вызывать падение давления при вставании с головокружением, особенно в начале лечения и при подборе дозы, и вместе с седацией это повышает риск падений, прежде всего у пожилых (инструкции кветиапина и алпразолама). При сильном угнетении центральной нервной системы возможны угнетение дыхания и кома (инструкция алпразолама). Растет риск ошибок за рулем и при работе с механизмами.

Тактика

Сочетание не запрещено, но инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его совместного приема с нейролептиками, к которым относится кветиапин. Инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует того же на фоне любых препаратов, угнетающих центральную нервную систему, а инструкция кветиапина – осторожности при сочетании с другими препаратами центрального действия. Алпразолам назначают на возможно короткий срок, не дольше 2–4 недель без повторной оценки, пожилым и ослабленным пациентам начинают с меньшей дозы, при хронической дыхательной недостаточности дозу снижают, а при тяжелой дыхательной недостаточности и синдроме апноэ сна алпразолам противопоказан (инструкция алпразолама). Пациента предупреждают о сонливости и головокружении при вставании, особенно в начале лечения кветиапином и при подборе дозы (инструкция кветиапина).

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 2–3 раза, эффект усиливается и удлиняется.

Симптомы

Пролонгированная седация, заторможенность, головокружение, нарушение координации. Риск падений и переломов у пожилых пациентов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.

Тактика

На время курса кларитромицина дозу алпразолама снижают вдвое. Альтернатива антибиотика – азитромицин или доксициклин (минимальное влияние на CYP3A4). Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам, оксазепам.

Механизм

Аддитивная депрессия центральной нервной системы и седация. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет – леветирацетам не метаболизируется через ферменты CYP.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, нарушение координации движений. При выраженном угнетении – замедленное поверхностное дыхание и спутанность сознания вплоть до комы (инструкция алпразолама). У пожилых пациентов седация и мышечная слабость повышают риск падений (инструкция алпразолама).

Тактика

Инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его совместного приема с противоэпилептическими средствами, к которым относится леветирацетам (инструкция алпразолама; инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Алпразолам назначают в минимальной эффективной дозе и на короткий срок, не дольше 2–4 недель; пожилым пациентам начинают с 0,25 мг 2–3 раза в сутки, а ведут их с осторожностью из-за седации, мышечной слабости и риска падений (инструкция алпразолама). Во время лечения алпразоламом пациенту не советуют водить машину и работать с механизмами (инструкция алпразолама FDA).

Механизм

Оба препарата угнетают центральную нервную систему. Миртазапин усиливает седативное действие бензодиазепинов (инструкция миртазапина), а вместе они сильнее нарушают внимание и координацию движений, чем каждый по отдельности (инструкция миртазапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Инструкция алпразолама предупреждает, что сочетание с антидепрессантами усиливает угнетение нервной системы и повышает риск угнетения дыхания, комы и смерти (инструкция алпразолама).

Симптомы

Сонливость, головокружение, заторможенность, нарушение внимания и координации движений (инструкция миртазапина). У пожилых и ослабленных пациентов алпразолам чаще дает атаксию и избыточную седацию (инструкция алпразолама). При выраженном угнетении нервной системы возможно угнетение дыхания (инструкция алпразолама).

Тактика

Сочетания по возможности избегают: инструкция миртазапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует не принимать его с бензодиазепинами и прямо называет алпразолам. Если оба препарата нужны, дозу и длительность совместного приема ограничивают (инструкция алпразолама; инструкция алпразолама FDA). Курс алпразолама делают как можно короче, не дольше 2–4 недель, и без пересмотра не продлевают (инструкция алпразолама). Пожилым и ослабленным пациентам алпразолам начинают с 0,25 мг два-три раза в день и держат на наименьшей действующей дозе, чтобы избежать атаксии и избыточной седации (инструкция алпразолама). Пациента предупреждают, что водить машину и работать с механизмами опасно, пока не станет ясно, как он переносит сочетание (инструкция миртазапина; инструкция алпразолама FDA).

Механизм

Алпразолам и морфин действуют на разные рецепторы: алпразолам – на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), морфин – на μ-опиоидные, но оба угнетают центральную нервную систему и дыхательный центр, и эффекты складываются. Инструкции обоих препаратов предупреждают, что вместе они могут вызвать глубокую седацию, угнетение дыхания, кому и смерть. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) вынесло этот риск в предупреждение в рамке инструкций алпразолама и морфина и приводит данные наблюдательных исследований: с бензодиазепинами риск смерти, связанной с препаратами, выше, чем при приеме одних опиоидов (инструкции FDA).

Симптомы

Сильная сонливость, заторможенность, спутанность, редкое и поверхностное дыхание, падение давления; в тяжелых случаях кома и смерть (инструкции алпразолама и морфина). Пациента и близких заранее учат узнавать эти признаки (инструкции алпразолама и морфина).

Тактика

Сочетание не запрещено, но инструкции алпразолама и морфина разрешают его только пациентам, у которых нет других вариантов лечения. Тогда оба препарата дают в минимальной эффективной дозе и на возможно короткий срок, а пациента внимательно наблюдают на признаки угнетения дыхания и седации (инструкции алпразолама и морфина). Инструкции алпразолама и морфина, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), уточняют: если пациент уже получает морфин, алпразолам начинают с меньшей дозы, чем обычно, а если морфин добавляют к алпразоламу, снижают стартовую дозу морфина. Пациенту и близким объясняют риск и признаки угнетения дыхания, водить машину не разрешают, пока действие сочетания не ясно, а при оправданном сочетании рассматривают назначение налоксона, антидота опиоидов (инструкции FDA). Алпразолам назначают не дольше 2–4 недель, пожилым, ослабленным и при хронической дыхательной недостаточности – в меньшей дозе, а при тяжелой дыхательной недостаточности и синдроме апноэ сна он противопоказан (инструкция алпразолама); морфин пожилым и при хронических болезнях почек и печени тоже дают в меньшей дозе (инструкция морфина).

Механизм

Алпразолам и прегабалин угнетают центральную нервную систему (ЦНС) разными путями, и при совместном приеме их действие складывается. Инструкция алпразолама предупреждает, что сочетание с противоэпилептическими средствами усиливает угнетение ЦНС и повышает риск угнетения дыхания, комы и смерти (инструкция алпразолама). Прегабалин усиливает действие лоразепама, другого бензодиазепина, а после выхода прегабалина на рынок поступали сообщения о дыхательной недостаточности, коме и смерти при его приеме вместе с препаратами, угнетающими ЦНС (инструкция прегабалина, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA).

Симптомы

Сонливость, головокружение, заторможенность, нарушение координации. При выраженном угнетении – замедленное поверхностное дыхание, спутанность и потеря сознания (инструкции алпразолама и прегабалина). У пожилых пациентов сонливость и головокружение повышают риск падений (инструкции алпразолама и прегабалина).

Тактика

Инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его совместного приема с противоэпилептическими средствами, к которым относится прегабалин (инструкция алпразолама; инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Алпразолам назначают в минимальной эффективной дозе и на короткий срок, не дольше 2–4 недель; пожилым пациентам начинают с 0,25 мг 2–3 раза в сутки, а ведут их с осторожностью из-за седации, мышечной слабости и риска падений (инструкция алпразолама). Риск тяжелого угнетения дыхания выше при приеме прегабалина вместе со средствами, угнетающими центральную нервную систему, у пожилых, при болезнях легких, неврологических болезнях и почечной недостаточности; этим пациентам может понадобиться коррекция дозы прегабалина (инструкция прегабалина, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA). Во время лечения алпразоламом пациенту не советуют водить машину и работать с механизмами (инструкция алпразолама FDA).

Механизм

Ритонавир – самый мощный из доступных блокаторов фермента CYP3A4, основного пути метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 4 раза. Появляется выраженная седация, нарушение координации, риск дыхательной депрессии.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, выраженная атаксия. У пожилых – риск падений и переломов. При высоких дозах алпразолама и больших дозах ритонавира – риск дыхательной депрессии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам или оксазепам (метаболизируются через глюкуронидирование, на которое ритонавир влияет слабо). Если алпразолам необходим – дозу снижают в 4 раза.

Механизм

Алпразолам и трамадол угнетают центральную нервную систему и дыхательный центр. Дополнительно трамадол снижает порог судорог и повышает серотонинергическую активность. Описаны фатальные передозировки.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, замедление дыхания. Возможны судороги (трамадол) и обморок при ортостатической гипотензии. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на алпразоламе выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (с предупреждением о риске дыхательной депрессии). Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или габапентиноиды.

Механизм

Печень перерабатывает алпразолам в основном с помощью фермента CYP3A4, а флувоксамин этот фермент тормозит (инструкции обоих препаратов). Инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), описывает исследование с дозой флувоксамина 100 мг в сутки: площадь под кривой «концентрация – время» (AUC), пиковая концентрация и период полувыведения алпразолама выросли примерно вдвое, клиренс упал примерно наполовину. При 300 мг флувоксамина эффект может быть сильнее. Отдельно оба препарата действуют на центральную нервную систему, и инструкция алпразолама предупреждает об усилении угнетающего действия при сочетании с антидепрессантами.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, ухудшение психомоторных реакций и памяти: так описывает эффект сочетания инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). У пожилых седация и мышечная слабость повышают риск падений, часто с тяжелыми последствиями (инструкция алпразолама). Растет риск ошибок за рулем и при работе с механизмами. При сильном угнетении центральной нервной системы возможны угнетение дыхания и кома (инструкция алпразолама).

Тактика

Сочетания по возможности избегают: так требует инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), где флувоксамин назван прямо. Если без сочетания не обойтись, стартовую дозу алпразолама снижают как минимум вдвое и подбирают наименьшую действующую дозу, а дозу флувоксамина не меняют (инструкция флувоксамина FDA). Инструкция флувоксамина в Испании тоже требует снизить дозу таких бензодиазепинов на время совместного приема, а инструкция алпразолама – ограничить дозу и длительность его сочетания с антидепрессантами. Пожилым алпразолам в любом случае начинают с меньшей дозы (инструкция алпразолама). Клиренс бензодиазепинов, которые организм выводит через глюкуронирование, например лоразепама и оксазепама, флувоксамин вряд ли меняет (инструкция флувоксамина FDA).

Механизм

Флуконазол в дозе 200 мг в сутки и выше блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 2–3 раза, эффект усиливается и удлиняется.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. Особенно опасно у пожилых пациентов – риск падений и переломов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.

Тактика

На время курса флуконазола дозу алпразолама снижают вдвое. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам или оксазепам.

Механизм

Флуоксетин замедляет выведение алпразолама. По инструкции алпразолама, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), при совместном приеме пиковая концентрация алпразолама выросла на 46%, клиренс упал на 21%, период полувыведения удлинился на 17%, а психомоторные реакции ухудшились. Инструкция флуоксетина FDA описывает то же: уровень алпразолама растет, и психомоторные функции страдают сильнее. Инструкция алпразолама в Испании относит флуоксетин к препаратам, при которых нужна особая осторожность: ингибиторы печеночных ферментов, прежде всего фермента CYP3A4, повышают концентрацию алпразолама. Отдельно оба препарата действуют на центральную нервную систему, и инструкция алпразолама предупреждает об усилении угнетающего действия при сочетании с антидепрессантами.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, ухудшение психомоторных реакций: так описывают эффект сочетания инструкции обоих препаратов, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). У пожилых седация и мышечная слабость повышают риск падений, часто с тяжелыми последствиями (инструкция алпразолама). Растет риск ошибок за рулем и при работе с механизмами.

Тактика

Сочетание назначают с осторожностью и с ограничением дозы и длительности: инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его сочетания с антидепрессантами и уделять особое внимание комбинации с флуоксетином. Инструкция флуоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует рассмотреть меньшую стартовую дозу сопутствующего препарата, медленное повышение и наблюдение за состоянием пациента. Сам алпразолам назначают на возможно короткий срок, не дольше 2–4 недель без повторной оценки, а пожилым начинают с меньшей дозы (инструкция алпразолама). Долгий период полувыведения флуоксетина и его метаболита норфлуоксетина учитывают при оценке взаимодействий (инструкция флуоксетина).

Механизм

Алпразолам угнетает центральную нервную систему, и его инструкция, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), называет антигистаминные препараты среди средств, чье угнетающее действие складывается с действием алпразолама. Цетиризин в рекомендуемой дозе 10 мг по объективным тестам не ухудшает способность водить, но у чувствительных пациентов вместе с другими средствами, угнетающими нервную систему, внимание и работоспособность падают сильнее (инструкция цетиризина).

Симптомы

Сонливость, снижение внимания и скорости реакции, нарушение координации (инструкция цетиризина; инструкция алпразолама). У пожилых и ослабленных пациентов алпразолам чаще дает атаксию и избыточную седацию (инструкция алпразолама).

Тактика

Инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует ограничивать дозу и длительность приема алпразолама вместе с препаратами, угнетающими нервную систему, и называет среди них антигистаминные. Испанская инструкция алпразолама так же ограничивает его сочетание с седативными антигистаминными (инструкция алпразолама). Пациента предупреждают о сонливости и просят не садиться за руль и не работать с механизмами, пока не станет ясно, как он переносит сочетание; дозу цетиризина не превышают (инструкция цетиризина; инструкция алпразолама FDA). Пожилым и ослабленным пациентам алпразолам начинают с 0,25 мг два-три раза в день и держат на наименьшей действующей дозе, чтобы избежать атаксии и избыточной седации (инструкция алпразолама). Американская инструкция цетиризина для безрецептурной продажи советует спросить врача или фармацевта перед приемом, если человек принимает транквилизаторы или седативные средства (инструкция цетиризина FDA).

Механизм

Аддитивная брадикардия и артериальная гипотензия. Седативный эффект алпразолама может маскировать ранние симптомы избыточного снижения давления.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений. При сочетании с дополнительными антигипертензивными – брадикардия (пульс ниже 60 в минуту).

Тактика

Сочетание допустимо при коротком приеме алпразолама с контролем пульса и артериального давления. У пожилых пациентов – предпочтительнее лоразепам в минимальной дозе с предупреждением о риске падений.

Механизм

Бупропион снижает порог судорожной активности, особенно в высоких дозах (более 300 мг в сутки) или при предрасположенности. Резкая отмена алпразолама дополнительно повышает риск судорог через рикошет ГАМК-эргического дефицита.

Симптомы

Тремор, дрожь, при выраженном эффекте – судороги. Симптомы появляются при повышении дозы бупропиона или резкой отмене алпразолама. У пациентов с эпилепсией или травмой головы в анамнезе риск максимальный.

Тактика

Сочетание у пациентов с эпилепсией и травмой головы в анамнезе избегают. При вынужденной комбинации (никотиновая зависимость с тревогой) бупропион начинают с 150 мг утром, не повышают дозу выше 300 мг в сутки. Алпразолам не отменяют резко – титруют в течение 4–8 недель.

Механизм

Аддитивная депрессия ЦНС (минимальная для венлафаксина, основная – от алпразолама). Венлафаксин в высоких дозах (более 150 мг в сутки) дополнительно повышает артериальное давление.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При старте сочетания алпразолам начинают с минимальной дозы. При длительной терапии тревожного расстройства приоритет – моноантидепрессивная терапия с КПТ и постепенным отказом от бензодиазепина. У пациентов с артериальной гипертензией контроль артериального давления через 2 недели после старта венлафаксина.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия и риск падений. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели. Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

При приеме алпразолама концентрация дигоксина в крови растет, чаще у пациентов старше 65 лет (инструкции алпразолама в Испании и США). Инструкция дигоксина тоже называет алпразолам среди препаратов, которые повышают уровень дигоксина в сыворотке. Насколько сильно растет концентрация и за счет чего, документы не уточняют: инструкция дигоксина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), относит алпразолам к группе с неясной величиной эффекта. У дигоксина узкий терапевтический диапазон (инструкция дигоксина FDA), поэтому даже такой рост может закончиться интоксикацией.

Симптомы

Признаки интоксикации дигоксином: потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, головокружение, нарушения зрения, чаще всего искажение цветового восприятия с желто-зеленым оттенком. Со стороны сердца – нарушения ритма и проводимости: желудочковые экстрасистолы, часто по типу бигеминии, предсердная тахикардия с блокадой, атриовентрикулярная блокада вплоть до полной, желудочковая тахикардия (инструкции дигоксина). Сам алпразолам дает сонливость и мышечную слабость, у пожилых с риском падений (инструкция алпразолама).

Тактика

Сочетание не запрещено, но его ведут по уровню дигоксина. Инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует измерить концентрацию дигоксина в сыворотке до старта алпразолама, затем часто проверять концентрацию и признаки интоксикации и при необходимости снижать дозу дигоксина. Ту же схему инструкция дигоксина FDA требует при старте, смене дозы и отмене любого препарата, который с ним взаимодействует. Инструкция алпразолама в Испании требует следить за признаками интоксикации дигоксином, особенно у пациентов старше 65 лет. На фоне дигоксина периодически проверяют электролиты и креатинин сыворотки (инструкция дигоксина). Пожилым алпразолам начинают с меньшей дозы (инструкция алпразолама).

Механизм

Дилтиазем – умеренный блокатор CYP3A4, алпразолам метаболизируется CYP3A4. AUC алпразолама повышается на 30–50%, что усиливает и продлевает седативный эффект.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии. Утренняя седация особенно выражена (период полувыведения алпразолама удлиняется).

Тактика

При старте сочетания дозу алпразолама снижают на 25–50%. У пожилых начинают с 0,125 мг на ночь. Альтернатива антигипертензивного препарата – амлодипин или бета-блокатор без CYP3A4-эффекта (метопролол, бисопролол). Альтернатива анксиолитика – лоразепам или оксазепам (не зависят от CYP3A4) или буспирон.

Механизм

Аддитивная депрессия ЦНС. Дулоксетин – слабый блокатор CYP2D6, без влияния на CYP3A4 – фармакокинетического взаимодействия с алпразоламом нет.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При старте сочетания алпразолам начинают с минимальной дозы. У пациентов с тревожным расстройством и хронической болью (нейропатия, фибромиалгия) комбинация оправдана, но при длительной терапии оценивают возможность отмены бензодиазепина за счет КПТ. У пожилых сочетание избегают – риск падений.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия и риск падений у пожилых. Дополнительный риск делирия при гиповолемии (от диуретика).

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели, оценка водно-электролитного баланса. Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия. Седативный эффект алпразолама может маскировать ранние симптомы ортостаза.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели. Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

Аддитивная гипотензия и седация. Карведилол через α/β-блокаду сам по себе вызывает утомляемость и головокружение, алпразолам усиливает эффект через ГАМК-эргическую депрессию ЦНС.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии. Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

При старте сочетания алпразолам начинают с минимальной дозы (0,25 мг на ночь). У пожилых дозу не превышают 0,5 мг в сутки. Контроль артериального давления стоя и сидя через 1 неделю. При выраженной седации обсуждают переход на немедикаментозные методы тревоги (КПТ, дыхательные практики) или замену на буспирон (без седации).

Механизм

Аддитивная депрессия ЦНС и гипотензия. Клонидин – центральный α2-агонист с седативным эффектом, алпразолам – ГАМК-эргический седативный препарат.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии. Возможна выраженная утренняя гипотензия и брадикардия.

Тактика

При старте сочетания обе препарата начинают с минимальных доз с разнесением приема по времени (например, клонидин утром, алпразолам на ночь). У пожилых сочетание избегают – риск падений. При тревожных расстройствах с артериальной гипертензией альтернатива – β-блокатор (метопролол) и буспирон.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия. Седативный эффект алпразолама может маскировать симптомы ортостаза.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели. Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

Аддитивная брадикардия и седация. Риск падений у пожилых пациентов.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль пульса и артериального давления через 1–2 недели после старта алпразолама. Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия при сублингвальном приеме нитроглицерина. Седативный эффект алпразолама может усугубить головокружение.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

Первую дозу нитроглицерина пациент принимает сидя или лежа. Пациента предупреждают о риске падений после приема нитроглицерина на фоне алпразолама.

Механизм

Омепразол слабо блокирует фермент CYP3A4, концентрация алпразолама в крови может незначительно расти. Эффект клинически слаб.

Симптомы

Минимальные изменения: легкая дополнительная седация у некоторых пациентов. У пожилых возможны редкие случаи нарушения координации.

Тактика

Дополнительной коррекции дозы обычно не требуется. У пожилых пациентов и при длительной терапии – контроль когнитивных функций и риска падений.

Механизм

Аддитивная брадикардия, артериальная гипотензия и седация. Пропранолол неселективен (блокирует β1 и β2), риск выше, чем у бисопролола.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль пульса и артериального давления через 1–2 недели. У пациентов с астмой или ХОБЛ предпочтительнее селективный бета-блокатор (бисопролол, метопролол). Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

Такролимус – слабый блокатор CYP3A4, алпразолам – субстрат CYP3A4. Уровни алпразолама могут умеренно расти. Аддитивный седативный эффект.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При старте сочетания алпразолам начинают с 0,25 мг на ночь. У трансплантированных пациентов предпочтительна замена бензодиазепина на буспирон или КПТ при тревожных расстройствах. При вынужденной комбинации мониторинг такролимуса не меняется, но контроль седации – через 1 и 2 недели после старта алпразолама.

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия. Тамсулозин – α1-блокатор с прямым сосудорасширяющим эффектом, алпразолам слабо снижает артериальное давление и потенцирует ортостатическую реакцию.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов. Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При старте сочетания тамсулозин принимают вечером (для минимизации дневной слабости), алпразолам – перед сном. У пожилых начальная доза алпразолама – 0,125 мг. Контроль артериального давления стоя и сидя через 1 и 2 недели. При выраженной ортостатической гипотензии обсуждают замену тамсулозина на силодозин (минимально снижает АД).

Механизм

Аддитивная гипотензия. Бензодиазепины обладают слабым гипотензивным эффектом, основной – у блокатора рецепторов ангиотензина. У большинства пациентов клинически малозначимо.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов. Возможна утренняя слабость при стандартных дозах.

Тактика

Коррекция доз обычно не требуется. У пожилых при старте телмисартана контролируют артериальное давление стоя и сидя через 1 неделю. При выраженной утренней гипотензии переносят прием алпразолама с ночи на утро или обсуждают замену на буспирон.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия и риск падений у пожилых. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели после старта алпразолама. Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

Аддитивная депрессия ЦНС. Циталопрам не блокирует CYP3A4 – фармакокинетического взаимодействия с алпразоламом нет. Эффект суммируется на уровне рецепторов ГАМК и серотонина.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При старте сочетания алпразолам начинают с минимальной дозы. У пожилых дозу циталопрама ограничивают 20 мг в сутки (риск удлинения QT), а алпразолам не превышает 0,5 мг в сутки. При длительной терапии тревожного расстройства рассматривают КПТ как основу лечения и постепенный отказ от бензодиазепина.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия. Седативный эффект алпразолама может маскировать симптомы ортостаза.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели. Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или короткий курс лоразепама.

Механизм

Аддитивная седация. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет – эсциталопрам не блокирует фермент CYP3A4 значимо.

Симптомы

Дополнительная сонливость, нарушение координации в первые 1–2 недели сочетания. У пожилых пациентов – риск падений.

Тактика

Сочетание широко используется при тревожно-депрессивных расстройствах. Алпразолам принимают коротким курсом (4–6 недель) с постепенной отменой после стабилизации эффекта эсциталопрама. У пожилых – минимальная доза алпразолама, контроль когнитивных функций.

Механизм

Прямого взаимодействия нет. Слабая аддитивная гипотензия и риск падений у пожилых при гиповолемии или старте сочетания.

Симптомы

Возможна слабая утренняя гипотензия и седация. У пожилых – риск падений.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У пожилых пациентов алпразолам начинают с 0,125 мг на ночь. При обезвоживании или остром заболевании спиронолактон временно отменяют.