Кветиапин

Механизм

Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма кветиапина. Концентрация кветиапина в крови растет в 6–7 раз. Появляются выраженная седация, ортостатическая гипотензия, удлинение QT.

Симптомы

Глубокая седация, ортостатическая гипотензия с обмороком, тахикардия, удлинение QT на ЭКГ. У пожилых – риск падений.

Тактика

По инструкции AEMPS к кветиапину сочетание с кетоконазолом противопоказано: концентрация кветиапина растет в 5–8 раз. FDA вместо запрета снижает дозу кветиапина в 6 раз с контролем ЭКГ. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика без зависимости от CYP3A4 – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма кветиапина. Концентрация кветиапина в крови растет в 6 раз. Усиливается седация, ортостатическая гипотензия, QT-эффект.

Симптомы

Выраженная седация, заторможенность, ортостатическая гипотензия с обмороками при вставании. Тахикардия, удлинение интервала QT. У пожилых – риск падений и переломов.

Тактика

По инструкции AEMPS к кветиапину сочетание с ингибиторами CYP3A4, включая кларитромицин, противопоказано. FDA вместо запрета снижает дозу кветиапина в 6 раз с контролем ЭКГ. Альтернатива антибиотика – азитромицин или доксициклин, они почти не влияют на CYP3A4. Альтернатива антипсихотика без зависимости от CYP3A4 – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Кветиапин выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови вырастает в 6–10 раз.

Симптомы

Выраженная седация, ортостатическая гипотензия с обмороками, тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ. Гипергликемия и метаболические нарушения усиливаются. У пожилых пациентов – повышенный риск падений и переломов.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антипсихотика у пациента на ритонавире – палиперидон (минимальный метаболизм через CYP3A4) или арипипразол с осторожностью и снижением дозы вдвое.

Механизм

Кветиапин – атипичный антипсихотик, а антипсихотики перечислены в инструкциях СИОЗС среди примеров QT-препаратов. После регистрации о случаях удлинения QT сообщали и на терапевтических дозах, поэтому ficha técnica кветиапина требует осторожности с любыми QT-препаратами. Ficha técnica циталопрама относит к противопоказаниям сам факт лечения препаратом, способным удлинить интервал QT, без перечня исключений.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica циталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Кветиапин часто добавляют к антидепрессанту при резистентной депрессии, и именно поэтому пару стоит разбирать заранее: инструкция СИОЗС относит антипсихотики к противопоказанным сочетаниям. Если схему все же собирают, до старта и через две недели снимают ЭКГ с QTc и держат калий и магний в норме.

Механизм

Кветиапин – атипичный антипсихотик, а антипсихотики перечислены в инструкциях СИОЗС среди примеров QT-препаратов. После регистрации о случаях удлинения QT сообщали и на терапевтических дозах, поэтому ficha técnica кветиапина требует осторожности с любыми QT-препаратами. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Кветиапин часто добавляют к антидепрессанту при резистентной депрессии, и именно поэтому пару стоит разбирать заранее: инструкция СИОЗС относит антипсихотики к противопоказанным сочетаниям. Если схему все же собирают, до старта и через две недели снимают ЭКГ с QTc и держат калий и магний в норме.

Механизм

Оба препарата угнетают центральную нервную систему. Инструкция алпразолама предупреждает, что с нейролептиками угнетающее действие может усилиться вплоть до угнетения дыхания, комы и смерти. Кветиапин сам действует прежде всего на центральную нервную систему, поэтому его инструкция требует осторожности при сочетании с другими препаратами центрального действия.

Симптомы

Сонливость, седация, замедленные реакции, нарушение координации. Кветиапин может вызывать падение давления при вставании с головокружением, особенно в начале лечения и при подборе дозы, и вместе с седацией это повышает риск падений, прежде всего у пожилых (инструкции кветиапина и алпразолама). При сильном угнетении центральной нервной системы возможны угнетение дыхания и кома (инструкция алпразолама). Растет риск ошибок за рулем и при работе с механизмами.

Тактика

Сочетание не запрещено, но инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его совместного приема с нейролептиками, к которым относится кветиапин. Инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует того же на фоне любых препаратов, угнетающих центральную нервную систему, а инструкция кветиапина – осторожности при сочетании с другими препаратами центрального действия. Алпразолам назначают на возможно короткий срок, не дольше 2–4 недель без повторной оценки, пожилым и ослабленным пациентам начинают с меньшей дозы, при хронической дыхательной недостаточности дозу снижают, а при тяжелой дыхательной недостаточности и синдроме апноэ сна алпразолам противопоказан (инструкция алпразолама). Пациента предупреждают о сонливости и головокружении при вставании, особенно в начале лечения кветиапином и при подборе дозы (инструкция кветиапина).

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Амиодарон делает это своим основным действием: интервалы PR и QT становятся длиннее примерно на 10% (инструкция амиодарона, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). После выхода кветиапина на рынок поступали сообщения об удлинении QT в терапевтических дозах и при передозировке (инструкция кветиапина). Вместе растет риск желудочковой тахикардии типа «пируэт». Есть и второй механизм: кветиапин выводится в основном через фермент CYP3A4 (инструкция кветиапина), а амиодарон тормозит этот фермент (инструкция амиодарона), поэтому концентрация кветиапина может расти.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетания избегают: инструкция кветиапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), прямо называет амиодарон среди удлиняющих интервал QT препаратов, с которыми кветиапин советуют не сочетать, а инструкция амиодарона FDA советует не сочетать его с препаратами, удлиняющими QT. Испанская инструкция амиодарона допускает такое сочетание только после тщательной оценки пользы и риска для конкретного пациента и под контролем интервала QT (инструкция амиодарона). Низкий калий усиливает удлинение QT на амиодароне, поэтому дефицит калия исправляют (инструкция амиодарона). Особая осторожность с кветиапином нужна у пожилых, при врожденном удлинении интервала QT, сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, низком калии или магнии (инструкция кветиапина). Взаимодействия амиодарона могут проявляться еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Инструкция амитриптилина относит препараты, удлиняющие QT, в том числе некоторые антипсихотики, к нерекомендуемым сочетаниям из-за риска желудочковых аритмий (инструкция амитриптилина), а инструкция кветиапина сообщает об удлинении QT при терапевтических дозах (инструкция кветиапина). Второй механизм – суммарное холиноблокирующее действие: у кветиапина его дает метаболит норкветиапин (инструкция кветиапина), у амитриптилина оно собственное (инструкция амитриптилина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно тормозят метаболизм друг друга, что может снижать порог судорожной готовности (инструкция амитриптилина). Инструкция кветиапина предупреждает и о серотониновом синдроме при сочетании с трициклическими антидепрессантами.

Симптомы

Сердцебиение, головокружение, обмороки; на электрокардиограмме (ЭКГ) – удлинение интервала QT, в тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сухость во рту, запор, задержка мочи, нечеткость зрения, учащенный пульс; у пожилых – спутанность сознания, заторможенность, делирий и падения. Сонливость, головокружение при вставании. Инструкция амитриптилина сообщает о повышении температуры тела при его сочетании с холиноблокаторами или нейролептиками, особенно в жару.

Тактика

Инструкция амитриптилина относит препараты, удлиняющие интервал QT, к нерекомендуемым сочетаниям (инструкция амитриптилина), а Управление по контролю качества лекарств США (FDA) требует избегать кветиапина вместе с другими препаратами, удлиняющими QT (инструкция кветиапина FDA). Поэтому сочетания по возможности избегают. Если оно все же нужно, учитывают условия, при которых инструкция кветиапина требует особой осторожности: пожилой возраст, врожденное удлинение QT, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, низкий калий или магний (инструкция кветиапина). Пожилым амитриптилин начинают с низких доз и внимательно наблюдают (инструкция амитриптилина FDA). Из-за суммарного холиноблокирующего действия кветиапин назначают осторожно при задержке мочи, гиперплазии простаты, кишечной непроходимости, повышенном внутриглазном давлении и закрытоугольной глаукоме (инструкция кветиапина). Дозу обоих препаратов может понадобиться скорректировать из-за взаимного торможения метаболизма (инструкция амитриптилина).

Механизм

Кветиапин снижает порог судорог (особенно в дозах выше 300 мг в сутки). Бупропион – мощный проконвульсант. Аддитивный риск судорог.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание избегают, особенно при дозе кветиапина выше 300 мг. Альтернатива антипсихотика – оланзапин или арипипразол (минимальный эффект на порог судорог). Альтернатива антидепрессанта – сертралин или эсциталопрам.

Механизм

Двойная антипсихотическая терапия – аддитивный риск экстрапирамидных симптомов, седации, QT-пролонгации и метаболических побочных эффектов. Полипрагмазия без терапевтического обоснования в большинстве случаев.

Симптомы

Седация, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, акатизия), удлинение QT на ЭКГ. Метаболические эффекты: набор веса, дислипидемия (от кветиапина).

Тактика

Сочетание избегают. Выбирают один антипсихотик: кветиапин при шизофрении с тревожно-депрессивным компонентом или биполярном расстройстве, галоперидол при острой психотической ажитации. При необходимости двойной терапии – временно, при острых психотических эпизодах.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Дронедарон удлиняет корригированный интервал QT (QTc) примерно на 10 мс (инструкция дронедарона). После выхода кветиапина на рынок поступали сообщения об удлинении QT в терапевтических дозах и при передозировке (инструкция кветиапина). Вместе растет риск желудочковой тахикардии типа «пируэт». Есть и второй механизм: дронедарон – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 (инструкция дронедарона), а кветиапин выводится в основном через этот фермент (инструкция кветиапина), поэтому концентрация кветиапина может расти.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетания избегают: инструкция кветиапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует не применять его с антиаритмиками III класса, к которым относится дронедарон. Инструкция дронедарона противопоказывает его с препаратами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», и перечисляет их: фенотиазины, трициклические антидепрессанты, некоторые макролиды для приема внутрь, антиаритмики I и III класса; кветиапин в перечне не назван (инструкция дронедарона). Если сочетание все же нужно, дефицит калия и магния исправляют до старта дронедарона и во время лечения, электрокардиограмму (ЭКГ) снимают регулярно, а при корригированном интервале QT (QTc) 500 мс и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона). Особая осторожность с кветиапином нужна у пожилых, при врожденном удлинении интервала QT, сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, низком калии или магнии (инструкция кветиапина).

Механизм

Карбамазепин сильно ускоряет работу фермента печени CYP3A4, главного пути распада кветиапина. В исследовании у пациентов экспозиция кветиапина (площадь под кривой «концентрация – время») на фоне карбамазепина упала в среднем до 13% от исходной, у части пациентов еще ниже (инструкция кветиапина). Влияние есть и в обратную сторону: кветиапин может повышать уровень активного метаболита карбамазепина, 10,11-эпоксида (инструкция карбамазепина).

Симптомы

Кветиапин теряет действие: возвращаются галлюцинации, бред, возбуждение, при биполярном расстройстве растет риск нового эпизода мании или депрессии. При избытке эпоксида карбамазепина бывают головокружение, сонливость, атаксия, двоение в глазах. Если карбамазепин отменили, а повышенную дозу кветиапина оставили, концентрация кветиапина растет: сонливость, головокружение, падение давления при вставании.

Тактика

Начинать кветиапин у пациента, который принимает карбамазепин, можно, только если польза кветиапина перевешивает риск отмены индуктора; индуктор меняют постепенно и при необходимости на препарат без индукции ферментов, например вальпроат натрия (инструкция кветиапина). Если сочетание нужно надолго, больше 7–14 дней, дозу кветиапина повышают, вплоть до пятикратной от исходной, подбирая ее по клиническому ответу и переносимости (инструкция кветиапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Испанская инструкция ограничивает суточную дозу кветиапина 750 мг при шизофрении и 800 мг при биполярном расстройстве (инструкция кветиапина). После отмены карбамазепина дозу кветиапина возвращают к исходной в течение 7–14 дней (инструкция кветиапина FDA). Из-за роста эпоксида дозу карбамазепина подстраивают или контролируют его концентрацию в крови (инструкция карбамазепина).

Механизм

Аддитивная депрессия центральной нервной системы и дыхания. Кветиапин потенцирует седативный эффект опиоидов. У пожилых пациентов – риск падений и аспирации.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, замедление дыхания (частота меньше 12 в минуту), цианоз губ. В тяжелых случаях – остановка дыхания. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание возможно в паллиативной помощи с тщательным мониторингом. Дозы держат на минимуме. У пожилых – ограничение кветиапина 25–50 мг на ночь. Альтернатива антипсихотика при делирии – дексмедетомидин или галоперидол в низких дозах.

Механизм

Рифампицин – самый мощный из доступных индукторов фермента CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови падает в 5–8 раз – клиническая неэффективность антипсихотика.

Симптомы

Возврат продуктивной симптоматики: галлюцинации, бред, ажитация. У пациентов с биполярным расстройством – риск маниакального эпизода.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии дозу кветиапина повышают в 5 раз с клиническим контролем. Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол. Альтернатива противотуберкулезной терапии – рифабутин (слабее индуцирует CYP3A4).

Механизм

Тразодон удлиняет интервал QT, и после выхода на рынок сообщали о желудочковой тахикардии типа «пируэт» при дозах 100 мг и ниже (инструкция тразодона, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). У кветиапина удлинение QT отмечали при обычных дозах и при передозировке (инструкция кветиапина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS), и такие эффекты двух препаратов могут складываться (инструкция тразодона FDA). Оба препарата действуют на центральную нервную систему: тразодон усиливает седативный эффект антипсихотиков, оба вызывают сонливость и падение давления при вставании (инструкции обоих препаратов, AEMPS). Тразодон относится к серотонинергическим средствам, кветиапин вместе с ними повышает риск серотонинового синдрома, а при сочетании тразодона с нейролептиками описывали злокачественный нейролептический синдром, в том числе со смертельным исходом (инструкции обоих препаратов, AEMPS). Кветиапин и его метаболиты не подавляют основные ферменты цитохрома P450 (CYP), исследований кинетики этой пары в инструкциях нет (инструкция кветиапина FDA).

Симптомы

Удлинение интервала QT само по себе не ощущается и видно только на электрокардиограмме (ЭКГ), а желудочковая аритмия дает сердцебиение, головокружение и обморок. Сложение седативного действия и падения давления дает сонливость, головокружение при вставании, обмороки и падения, чаще у пожилых (инструкции обоих препаратов). Серотониновый синдром проявляется возбуждением, галлюцинациями, дрожью, подергиваниями мышц, жаром и частым пульсом (инструкция тразодона), а злокачественный нейролептический синдром – высокой температурой, скованностью мышц, спутанностью сознания, скачками пульса и давления (инструкция кветиапина).

Тактика

В инструкциях обоих препаратов Управления по контролю качества лекарств США (FDA) требуют избегать их сочетания с препаратами, удлиняющими интервал QT, а каждый из двух препаратов удлиняет QT по своим документам (инструкции кветиапина и тразодона FDA; инструкция кветиапина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Испанские инструкции обоих препаратов мягче, в них при таком сочетании просят осторожности (инструкции кветиапина и тразодона, AEMPS). Кветиапина и тразодона избегают при брадикардии, низком калии или магнии, врожденном удлинении QT и нарушениях ритма в прошлом (инструкции кветиапина и тразодона FDA). У пожилых, при сердечной недостаточности и гипертрофии сердца кветиапин назначают с осторожностью (инструкция кветиапина, AEMPS). Тразодон может усилить седативный эффект антипсихотиков, в таком случае в его инструкции рекомендуют снизить дозу (инструкция тразодона, AEMPS). Если давление падает при вставании, рассматривают снижение дозы кветиапина или более медленное повышение (инструкция кветиапина, AEMPS). Сонливость и давление внимательно отслеживают после старта, до и после повышения дозы, а пациента предупреждают, что за руль садятся только тогда, когда стало ясно, как препараты на него действуют (инструкция тразодона, AEMPS; инструкции обоих препаратов FDA). При признаках серотонинового или злокачественного нейролептического синдрома тразодон сразу отменяют и начинают поддерживающее лечение (инструкция тразодона, AEMPS), а при злокачественном нейролептическом синдроме отменяют и кветиапин (инструкция кветиапина, AEMPS).

Механизм

Аддитивная депрессия центральной нервной системы плюс снижение порога судорог (трамадол снижает порог, кветиапин – в высоких дозах).

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. Возможны судороги (особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе). У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают при дозе кветиапина выше 300 мг. Для обезболивания у пациента на кветиапине выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (без серотонинергии).

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT (кветиапин удлиняет QT в высоких дозах).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) с дозой кветиапина ≤300 мг сочетание допустимо. У пациентов на высоких дозах кветиапина или при сердечно-сосудистой патологии – ЭКГ до старта или альтернатива антибиотика.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия. Кветиапин блокирует α1-адренорецепторы, амлодипин расширяет сосуды.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах кветиапина (≤300 мг в сутки). Артериальное давление контролируют через 1–2 недели после старта. У пожилых пациентов предпочтительнее оланзапин или арипипразол (меньше α1-блокады).

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия (кветиапин блокирует α1-адренорецепторы) и аддитивная брадикардия.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах кветиапина (≤300 мг в сутки). Пульс и артериальное давление контролируют через 1–2 недели после старта. У пожилых пациентов предпочтительнее оланзапин или арипипразол (меньше α1-блокады).