Атипичные антипсихотические препараты
АТХ-код: N05AH04 (Кветиапин)
Торговые названия
Сероквель, Сероквель Пролонг, Кветиапин Канон, Кветирон
Атипичный антипсихотик с антагонизмом к дофаминовым D2 и серотониновым 5-HT2A рецепторам, гистаминовым H1 (что объясняет седацию), альфа-1 адренорецепторам (ортостатическая гипотензия). Активный метаболит норквретиапин обладает дополнительной норадренергической активностью через ингибирование переносчика норадреналина – компонент антидепрессивного действия. Низкие дозы (12,5–50 мг) преимущественно дают H1-блокаду и седацию, высокие (300–800 мг) – антипсихотический эффект.
Первая линия
Препарат первой линии биполярного расстройства по CANMAT 2018, 2020. Эффективен при острой мании, биполярной депрессии, поддерживающей терапии. Уникален тем, что одобрен для всех трех фаз биполярки. Доза 300–600 мг при мании, 300 мг при биполярной депрессии.
Первая линия
Один из атипичных антипсихотиков первой линии при шизофрении по 2020 и CG178. Стартовая доза 25 мг 2 раза в сутки, целевая 300–800 мг в сутки. По эффективности на продуктивную симптоматику сопоставим с другими атипиками, по экстрапирамидным побочным эффектам – безопаснее галоперидола и рисперидона, по метаболическим – менее благоприятен (прибавка массы тела, дислипидемия, нарушение углеводного обмена).
Вторая линия
При резистентной униполярной депрессии кветиапин в дозе 150–300 мг используют как аугментацию терапии / по 2023. Эффективен, но метаболические побочные эффекты ограничивают длительное применение.
Кветиапин применяют как аугментацию терапии резистентной депрессии или при биполярной депрессии. Не первая линия при простой униполярной депрессии.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Кветиапин в низких дозах (12,5–50 мг на ночь) часто выписывают «для сна» – это распространенная off-label практика, не оправданная соотношением пользы и риска. Американская академия медицины сна (, 2017) и не рекомендуют антипсихотики при первичной бессоннице. Седативный эффект действительно есть (за счет блокады H1-рецепторов), но даже в низких дозах кветиапин дает прибавку веса (5–10 кг за полгода), нарушает обмен глюкозы и липидов, может вызвать ортостатическую гипотензию, метаболический синдром и сердечно-сосудистые события. Базовое лечение бессонницы – когнитивно-поведенческая терапия (КПТ-Б), из лекарств – мелатонин, доксиламин коротким курсом, агонисты бензодиазепиновых рецепторов или антагонисты орексина по показаниям. Если кветиапин выписали «для сна» – обратитесь за вторым мнением.
Найдено 18 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Кветиапин выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови вырастает в 6–10 раз.
Симптомы
Выраженная седация, ортостатическая гипотензия с обмороками, тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ. Гипергликемия и метаболические нарушения усиливаются. У пожилых пациентов – повышенный риск падений и переломов.
Тактика
Сочетание не назначают. Альтернатива антипсихотика у пациента на ритонавире – палиперидон (минимальный метаболизм через CYP3A4) или арипипразол с осторожностью и снижением дозы вдвое.
Механизм
Амиодарон удлиняет QT и слабо блокирует фермент CYP3A4 (основной путь метаболизма кветиапина). Кветиапин – субстрат CYP3A4 с QT-эффектом в высоких дозах. Аддитивная QT-пролонгация плюс умеренное повышение концентрации кветиапина.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание избегают при высоких дозах кветиапина. При низкой дозе (≤100 мг) и нормальных уровнях калия и магния допустимо с ЭКГ-контролем через 2 недели. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Кветиапин снижает порог судорог (особенно в дозах выше 300 мг в сутки). Бупропион – мощный проконвульсант. Аддитивный риск судорог.
Симптомы
Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.
Тактика
Сочетание избегают, особенно при дозе кветиапина выше 300 мг. Альтернатива антипсихотика – оланзапин или арипипразол (минимальный эффект на порог судорог). Альтернатива антидепрессанта – сертралин или эсциталопрам.
Механизм
Двойная антипсихотическая терапия – аддитивный риск экстрапирамидных симптомов, седации, QT-пролонгации и метаболических побочных эффектов. Полипрагмазия без терапевтического обоснования в большинстве случаев.
Симптомы
Седация, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, акатизия), удлинение QT на ЭКГ. Метаболические эффекты: набор веса, дислипидемия (от кветиапина).
Тактика
Сочетание избегают. Выбирают один антипсихотик: кветиапин при шизофрении с тревожно-депрессивным компонентом или биполярном расстройстве, галоперидол при острой психотической ажитации. При необходимости двойной терапии – временно, при острых психотических эпизодах.
Механизм
Аддитивная QT-пролонгация (оба препарата удлиняют QTc). Дронедарон имеет предупреждение в черной рамке по QT-риску.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция.
Механизм
Карбамазепин – мощный индуктор фермента CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови падает на 75–85%, что может привести к потере терапевтического эффекта (рецидив психоза или мании).
Симптомы
Возврат продуктивной симптоматики: галлюцинации, бред, ажитация. У пациентов с биполярным расстройством – риск маниакального эпизода.
Тактика
На время приема карбамазепина дозу кветиапина повышают в 4–5 раз с клиническим контролем. Альтернатива противоэпилептика без индукции – вальпроат натрия, ламотриджин или леветирацетам.
Механизм
Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма кветиапина. Концентрация кветиапина в крови растет в 6–7 раз. Появляются выраженная седация, ортостатическая гипотензия, удлинение QT.
Симптомы
Глубокая седация, ортостатическая гипотензия с обмороком, тахикардия, удлинение QT на ЭКГ. У пожилых – риск падений.
Тактика
На время курса кетоконазола дозу кветиапина снижают в 4–6 раз и контролируют ЭКГ и артериальное давление. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин или эхинокандины. Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма кветиапина. Концентрация кветиапина в крови растет в 6 раз. Усиливается седация, ортостатическая гипотензия, QT-эффект.
Симптомы
Выраженная седация, заторможенность, ортостатическая гипотензия с обмороками при вставании. Тахикардия, удлинение интервала QT. У пожилых – риск падений и переломов.
Тактика
На время курса кларитромицина дозу кветиапина снижают в 4–6 раз и контролируют ЭКГ (QT-интервал) и артериальное давление. Альтернатива антибиотика – азитромицин или доксициклин (минимальное влияние на CYP3A4). Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Аддитивная депрессия центральной нервной системы и дыхания. Кветиапин потенцирует седативный эффект опиоидов. У пожилых пациентов – риск падений и аспирации.
Симптомы
Сонливость, заторможенность, замедление дыхания (частота меньше 12 в минуту), цианоз губ. В тяжелых случаях – остановка дыхания. У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание возможно в паллиативной помощи с тщательным мониторингом. Дозы держат на минимуме. У пожилых – ограничение кветиапина 25–50 мг на ночь. Альтернатива антипсихотика при делирии – дексмедетомидин или галоперидол в низких дозах.
Механизм
Рифампицин – самый мощный из доступных индукторов фермента CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови падает в 5–8 раз – клиническая неэффективность антипсихотика.
Симптомы
Возврат продуктивной симптоматики: галлюцинации, бред, ажитация. У пациентов с биполярным расстройством – риск маниакального эпизода.
Тактика
На время противотуберкулезной терапии дозу кветиапина повышают в 5 раз с клиническим контролем. Альтернатива антипсихотика без CYP3A4-зависимости – оланзапин или арипипразол. Альтернатива противотуберкулезной терапии – рифабутин (слабее индуцирует CYP3A4).
Механизм
Аддитивная депрессия центральной нервной системы плюс снижение порога судорог (трамадол снижает порог, кветиапин – в высоких дозах).
Симптомы
Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. Возможны судороги (особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе). У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание избегают при дозе кветиапина выше 300 мг. Для обезболивания у пациента на кветиапине выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (без серотонинергии).
Механизм
Кветиапин удлиняет QT в высоких дозах. Циталопрам делает то же дозозависимо. Метаболически кветиапин зависит от CYP3A4, циталопрам – от CYP2C19 и CYP3A4, поэтому прямого фармакокинетического взаимодействия нет. Главный риск – аддитивный QT.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически – головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
Сочетание допустимо при низких дозах обоих препаратов (циталопрам ≤20 мг, кветиапин ≤300 мг). ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Аддитивная QT-пролонгация при высоких дозах кветиапина. Эсциталопрам дозозависимо удлиняет QT ( ограничивает 20 мг в сутки).
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание допустимо при низких дозах: эсциталопрам ≤10 мг, кветиапин ≤300 мг в сутки. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме. Альтернатива антипсихотика – оланзапин или арипипразол.
Механизм
Аддитивное удлинение интервала QT (кветиапин удлиняет QT в высоких дозах).
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) с дозой кветиапина ≤300 мг сочетание допустимо. У пациентов на высоких дозах кветиапина или при сердечно-сосудистой патологии – ЭКГ до старта или альтернатива антибиотика.
Механизм
Аддитивная депрессия и респираторная депрессия. Оба препарата седативны, при сочетании риск парадоксального дыхательного угнетения у пожилых и при хронической обструктивной болезни легких возрастает.
Симптомы
Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии. У пациентов с ХОБЛ – одышка, гиперкапния. Возможна выраженная утренняя седация.
Тактика
Сочетание у пожилых и при ХОБЛ избегают. При вынужденной комбинации (тревожное расстройство с биполярной депрессией) алпразолам ограничивают 0,5 мг на ночь, кветиапин – минимальной дозой. У пациентов на стабильной дозе кветиапина для седации добавление алпразолама не оправдано – обсуждают только кветиапин с повышением дозы.
Механизм
Аддитивные антихолинергический и QT-эффекты. Оба препарата седативные и ортостатически активные. У пожилых пациентов суммарная антихолинергическая нагрузка повышает риск делирия.
Симптомы
Сухость во рту, запор, задержка мочи, нарушения аккомодации, тахикардия. У пожилых – риск делирия и спутанности сознания. Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов. Возможна выраженная утренняя седация.
Тактика
Сочетание у пожилых избегают – риск делирия и падений. При биполярном расстройстве и хронической боли альтернатива – ламотриджин (стабилизатор настроения без седации) с габапентином или прегабалином. При вынужденной комбинации (тяжелая бессонница, мигрень) обе препарата начинают с минимальных доз и контролируют ЭКГ через 2 недели.
Механизм
Аддитивная артериальная гипотензия. Кветиапин блокирует α1-адренорецепторы, амлодипин расширяет сосуды.
Симптомы
Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание допустимо при низких дозах кветиапина (≤300 мг в сутки). Артериальное давление контролируют через 1–2 недели после старта. У пожилых пациентов предпочтительнее оланзапин или арипипразол (меньше α1-блокады).
Механизм
Аддитивная артериальная гипотензия (кветиапин блокирует α1-адренорецепторы) и аддитивная брадикардия.
Симптомы
Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание допустимо при низких дозах кветиапина (≤300 мг в сутки). Пульс и артериальное давление контролируют через 1–2 недели после старта. У пожилых пациентов предпочтительнее оланзапин или арипипразол (меньше α1-блокады).
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning: повышенная смертность у пожилых пациентов с психотическими симптомами при деменции (преимущественно от сердечно-сосудистых событий и пневмонии). Кветиапин не одобрен для лечения психоза при деменции.
Категории FDA отменены в 2015 году (исторически – категория C). Применение в III триместре связано с экстрапирамидными нарушениями и синдромом отмены у новорожденного. У беременных с шизофренией или биполярным расстройством решение о продолжении терапии принимают совместно с психиатром.
Проникает в грудное молоко в малых количествах. По LactMed применение допустимо с наблюдением за ребенком на седацию.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Кветиапин рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Биполярное аффективное расстройство (уровень доказательности A), Шизофрения (уровень доказательности A), Большое депрессивное расстройство (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Кветиапин (≥ 1 из 100): Седация, сонливость, Прибавка массы тела (5–10 кг за полгода), Ортостатическая гипотензия, Сухость во рту, Запор, Дислипидемия, повышение глюкозы натощак. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория C. Категории FDA отменены в 2015 году (исторически – категория C). Применение в III триместре связано с экстрапирамидными нарушениями и синдромом отмены у новорожденного. У беременных с шизофренией или биполярным расстройством решение о продолжении терапии принимают совместно с психиатром.
Проникает в грудное молоко в малых количествах. По LactMed применение допустимо с наблюдением за ребенком на седацию.
Кветиапин противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к компонентам; Сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ). Полный список в разделе «Безопасность».
FDA boxed warning: повышенная смертность у пожилых пациентов с психотическими симптомами при деменции (преимущественно от сердечно-сосудистых событий и пневмонии). Кветиапин не одобрен для лечения психоза при деменции.
«безопасность» относительная. Метаболические побочные эффекты, ортостатика, удлинение QT, риск редких но тяжелых нежелательных явлений (нейролептический злокачественный синдром, поздняя дискинезия) делают эту тактику оправданной только при наличии психиатрического показания.
физическая зависимость не описана, но при резкой отмене после длительного применения возможен ребаунд психотической или аффективной симптоматики, бессонница, тревога. Отмена постепенная.