Дронедарон

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Азитромицин в 2013 году получил отдельное предупреждение FDA по риску фатальных желудочковых аритмий. Дронедарон сам по себе удлиняет QT, и при сочетании эффект суммируется.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – доксициклин или цефалоспорин (без QT-эффекта). Если азитромицин необходим – ЭКГ до старта и калий, магний в норме.

Механизм

Дронедарон – сильный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови может расти в 2–4 раза. Глубокая седация, риск падений у пожилых.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.

Тактика

На время приема дронедарона дозу алпразолама снижают вдвое или используют лоразепам/оксазепам (метаболизируются через глюкуронидирование, без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Дронедарон – сильный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови может расти в 2 раза.

Симптомы

Снижение артериального давления: головокружение при вставании, обморок. Возможны отеки голеней (характерно для амлодипина), приливы крови к лицу, тахикардия (рефлекторная).

Тактика

Дозу амлодипина при сочетании ограничивают 5 мг в сутки. Альтернатива антагониста кальция – дилтиазем (но с осторожностью в сочетании с антиаритмиком) или замена амлодипина на ингибитор АПФ/блокатор рецепторов ангиотензина II.

Механизм

Дронедарон – сильный блокатор транспортера P-гликопротеина и фермента CYP3A4 – двух путей выведения апиксабана. Концентрация апиксабана в крови растет на 30–60%, риск кровотечений повышается.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо без коррекции дозы у пациентов младше 80 лет, массой тела выше 60 кг и креатинином сыворотки ниже 133 мкмоль/л. У пожилых с двумя из этих факторов – дозу апиксабана снижают до 2,5 мг 2 раза в сутки.

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Венлафаксин в высоких дозах удлиняет QT; дронедарон имеет предупреждение FDA в черной рамке об этом эффекте.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – миртазапин или агомелатин. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты.

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Описаны случаи пируэтной тахикардии при сочетании дронедарона с другими QT-удлиняющими препаратами. Галоперидол особенно опасен при парентеральном (внутривенном) введении.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают, особенно внутривенный галоперидол. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол. При неотложном делирии – дексмедетомидин.

Механизм

Гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик) усиливает выведение калия с мочой. Низкий калий усиливает QT-эффект дронедарона.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание встречается часто (артериальная гипертензия + фибрилляция предсердий). Калий и магний контролируют каждые 3 месяца, при калии ниже 4,0 ммоль/л подключают калийсберегающий диуретик или препарат калия.

Механизм

Дронедарон блокирует кишечный транспортер P-гликопротеин – основной путь всасывания и выведения дигоксина. Концентрация дигоксина в крови растет в 1,7–2,5 раза. Дополнительно дронедарон сам может усиливать сократительный эффект и брадикардию.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца – от экстрасистолии до желудочковой тахикардии. У пожилых – спутанность сознания, головокружение. Симптомы появляются через 1–2 недели сочетания.

Тактика

При старте дронедарона дозу дигоксина снижают вдвое, концентрацию измеряют через 1 неделю. Если синдром синусового узла или AV-проводимости – дигоксин временно отменяют.

Механизм

Индапамид (тиазидоподобный диуретик) усиливает выведение калия с мочой. Низкий калий усиливает QT-эффект дронедарона.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание встречается часто (артериальная гипертензия + фибрилляция предсердий). Калий и магний контролируют каждые 3 месяца, при калии ниже 4,0 ммоль/л подключают калийсберегающий диуретик или препарат калия.

Механизм

Аддитивная QT-пролонгация (оба препарата удлиняют QTc). Дронедарон имеет предупреждение FDA в черной рамке по QT-риску.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция.

Механизм

Дронедарон сильно блокирует транспортер P-гликопротеин и фермент CYP3A4 – две пути выведения колхицина. Концентрация колхицина в крови растет, риск миопатии, нейропатии и панцитопении повышается.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов в анализе крови.

Тактика

У пациентов с хронической болезнью почек или печеночной недостаточностью сочетание не назначают. При сохранной функции – колхицин 0,3 мг через день и не более 5 дней. Альтернатива колхицину при подагре у пациента с дронедароном – глюкокортикоид внутрисуставно или коротким системным курсом.

Механизм

Миртазапин дозозависимо удлиняет QT (особенно в дозах выше 30 мг в сутки). Аддитивно с дронедароном – риск пируэтной тахикардии.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах миртазапина (≤30 мг в сутки) и нормальных уровнях калия. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – агомелатин или сертралин (до 100 мг).

Механизм

Сертралин в высоких дозах (выше 150 мг в сутки) умеренно удлиняет QT. Аддитивно с дронедароном – риск пируэтной тахикардии, особенно у пожилых.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают при дозе сертралина выше 100 мг. При низкой дозе (50–100 мг) и нормальных уровнях калия и магния допустимо с ЭКГ-контролем через 2 недели. Альтернатива антидепрессанта – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Дронедарон блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма симвастатина. Концентрация симвастатина в крови растет в 4 раза. FDA Zocor 2012 ограничивает дозу симвастатина 10 мг в сутки при сочетании с дронедароном.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

Дозу симвастатина при сочетании ограничивают 10 мг в сутки. Если цель по липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) не достигнута – переход на правастатин или розувастатин (без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Дронедарон блокирует транспортер P-гликопротеин – основной путь выведения такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет. Дополнительно – аддитивный риск удлинения интервала QT.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антиаритмика у пациента после трансплантации – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция. При вынужденном применении дозу такролимуса снижают на 30%, концентрацию измеряют через 3 и 7 дней.

Механизм

Аддитивный QT-риск. Трамадол слабо удлиняет QT и блокирует обратный захват серотонина и норадреналина. Дронедарон – мощный QT-удлинитель. Трамадол снижает порог судорог.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на дронедароне выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (без QT-эффекта).

Механизм

Двойной механизм. Флуконазол блокирует фермент CYP3A4 (основной путь выведения дронедарона) и сам удлиняет QT. Концентрация дронедарона в крови растет, и QT-эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) при системных микозах или тербинафин при дерматомикозах. Если флуконазол необходим – ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса.

Механизм

Флуоксетин блокирует ферменты CYP2D6 (мощно) и CYP3A4 (умеренно). Концентрация дронедарона в крови может расти. Дополнительно аддитивный QT-риск.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта без CYP3A4/CYP2D6-блокады – сертралин или эсциталопрам. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты.

Механизм

Фуросемид (петлевой диуретик) усиливает выведение калия с мочой. Низкий калий усиливает QT-эффект дронедарона, который сам имеет предупреждение FDA в черной рамке по этому риску.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание встречается часто (фибрилляция предсердий + сердечная недостаточность). Калий и магний контролируют каждые 1–3 месяца, при калии ниже 4,0 ммоль/л подключают калийсберегающий диуретик или препарат калия.

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Дронедарон входит в список FDA препаратов, при которых противопоказаны сильные QT-удлиняющие антибиотики. Ципрофлоксацин дозозависимо удлиняет QT.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (без QT-эффекта) или нитрофурантоин при инфекциях мочевых путей.

Механизм

Дронедарон удлиняет QT (FDA Multaq имеет предупреждение в черной рамке). Циталопрам делает то же дозозависимо. Аддитивный риск torsades de pointes.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически – головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – миртазапин или агомелатин. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Эсциталопрам делает это дозозависимо (FDA Lexapro ограничивает дозу 20 мг в сутки), дронедарон – тоже. Эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически – головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Если эсциталопрам необходим – дозу ограничивают 10 мг в сутки, ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме. Альтернатива антидепрессанта – миртазапин или агомелатин.