Дронедарон

Механизм

Амиодарон и дронедарон – антиаритмики III класса с близким механизмом действия и аддитивным удлинением интервала QT. Дронедарон создавался как менее токсичная замена амиодарона, поэтому совместный прием бессмыслен.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. Выбирают один препарат: амиодарон при фибрилляции предсердий высокого риска и сниженной фракции выброса, дронедарон – при сохранной фракции выброса без сердечной недостаточности.

Механизм

Амитриптилин (трициклический антидепрессант) удлиняет интервал QT. Дронедарон тоже удлиняет QT. Аддитивный эффект повышает риск желудочковых аритмий. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает антидепрессанты с QT-эффектом в список противопоказаний.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. Заменяют трициклический антидепрессант на сертралин (минимальный QT-эффект, до 100 мг в сутки) или агомелатин. При необходимости трициклического – выбирают антиаритмик без QT-эффекта (бета-блокатор).

Механизм

Печень разрушает дронедарон в основном ферментом CYP3A4, а вориконазол сильно подавляет этот фермент (инструкции обоих препаратов). Исследований самой пары в инструкциях нет. По инструкции дронедарона, кетоконазол 200 мг в сутки, другой сильный ингибитор этого фермента, повышал концентрацию дронедарона в 17 раз, поэтому дронедарон нельзя сочетать с вориконазолом и другими сильными ингибиторами. Чем выше концентрация дронедарона, тем длиннее интервал QT, а вориконазол удлиняет этот интервал и сам. Дронедарон тоже умеренно подавляет фермент CYP3A4, а печень отчасти разрушает этим ферментом и вориконазол, но цифр о росте концентрации вориконазола в документах нет.

Симптомы

Главный риск пары – нарушения ритма из-за удлиненного интервала QT, вплоть до пируэтной тахикардии: сердцебиение, перебои в работе сердца, головокружение, обморок. С ростом концентрации дронедарона на электрокардиограмме (ЭКГ) становятся длиннее интервалы QT и PR. Редкий пульс при лечении дронедароном часто бывает и без других препаратов. При лечении вориконазолом редкие случаи пируэтной тахикардии бывали у людей с факторами риска: кардиомиопатией, низким калием, химиотерапией с токсичностью для сердца в прошлом, другими одновременно принятыми препаратами.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция дронедарона, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA). В обеих инструкциях вориконазол стоит поименно в списке сильных ингибиторов фермента CYP3A4. Сильный ингибитор фермента CYP3A4 отменяют до начала лечения дронедароном (инструкция дронедарона FDA). Если вориконазол все же начали во время лечения дронедароном, дронедарон прекращают: его отменяют при любом состоянии из списка противопоказаний (инструкция дронедарона, EMA). После отмены дозы 400 мг два раза в день дронедарон и его метаболит полностью уходят из крови за 2 недели (инструкция дронедарона, EMA), отдельного срока для старта вориконазола в документах нет. Калий и магний приводят в норму до старта дронедарона и держат в норме во время лечения (инструкция дронедарона, EMA и FDA), а низкий калий, магний и кальций исправляют до и во время лечения вориконазолом (инструкция вориконазола, EMA и FDA). Во время лечения дронедароном снимают электрокардиограмму (ЭКГ), при интервале QTc (QT с поправкой на частоту пульса) 500 миллисекунд и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона, EMA). При передозировке дронедарона следят за ритмом сердца и давлением, лечение поддерживающее, специфического антидота нет (инструкция дронедарона, EMA и FDA).

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме. Дронедарон удлиняет корригированный интервал QT (QTc) примерно на 10 мс и вместе с препаратами, которые провоцируют аритмии, может сам вызывать аритмии (инструкция дронедарона). Инструкция галоперидола сообщает об удлинении QT, желудочковых аритмиях и внезапной смерти; риск выше при высоких дозах, высокой концентрации в крови и при парентеральном, особенно внутривенном, введении. Есть и второй механизм: дронедарон – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и слабый ингибитор фермента CYP2D6 (инструкция дронедарона), а галоперидол частично выводится через оба фермента; с такими ингибиторами его концентрация может расти на 20–40%, в отдельных случаях до 100% (инструкция галоперидола).

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) пациент сам не чувствует. Возможны сердцебиение, головокружение, обмороки. Опасное осложнение – желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при низком калии или магнии (инструкции дронедарона и галоперидола), брадикардии и болезнях сердца (инструкция галоперидола). Галоперидол может вызывать учащенное сердцебиение и падение давления при вставании (инструкция галоперидола).

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция галоперидола запрещает его вместе с препаратами, которые удлиняют интервал QT, и прямо называет дронедарон (инструкция галоперидола). Инструкция дронедарона, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), противопоказывает его с препаратами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», и в примерах называет фенотиазины, трициклические антидепрессанты, некоторые макролиды и антиаритмики I и III класса; галоперидола в этом перечне нет (инструкция дронедарона). Дефицит калия и магния исправляют до начала лечения и следят за ним во время лечения (инструкции дронедарона и галоперидола). Перед стартом галоперидола снимают электрокардиограмму (ЭКГ); при удлинении корригированного интервала QT (QTc) дозу галоперидола снижают, а при QTc выше 500 мс его отменяют (инструкция галоперидола). На фоне дронедарона ЭКГ контролируют, а при QTc 500 мс и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона). Раствор галоперидола для инъекций вводят только внутримышечно; если его все же вводят внутривенно, ЭКГ записывают непрерывно (инструкция галоперидола для инъекций).

Механизм

Дронедарон сильно блокирует P-гликопротеин в кишечнике, через который выводится дабигатран. Концентрация дабигатрана в крови вырастает в 2 раза и более. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает дабигатрана этексилат в список абсолютных противопоказаний.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с фибрилляцией предсердий на дронедароне антикоагуляция – варфарин, апиксабан или ривароксабан (последние два допустимы без коррекции, P-гликопротеин используют слабее).

Механизм

Печень разрушает дронедарон в основном ферментом CYP3A4, а итраконазол сильно подавляет этот фермент (инструкции обоих препаратов). Прямых исследований пары нет. По инструкции итраконазола, он, вероятно, повышает концентрацию дронедарона, а по инструкции дронедарона кетоконазол 200 мг в сутки, другой сильный ингибитор этого фермента, повышал концентрацию дронедарона в 17 раз. Чем выше концентрация дронедарона, тем длиннее интервал QT, а в инструкциях итраконазола запрет таких сочетаний объясняют риском желудочковых аритмий, в том числе пируэтной тахикардии, опасной для жизни. Кроме кинетики, у пары общий риск для сердечной мышцы: итраконазол снижает силу сокращений сердца и связан со случаями застойной сердечной недостаточности, а дронедарон тоже снижает сократимость миокарда и противопоказан при сердечной недостаточности сейчас или в прошлом (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Главный риск – желудочковые аритмии из-за удлиненного интервала QT, вплоть до пируэтной тахикардии, опасной для жизни: сердцебиение, перебои в работе сердца, головокружение, обморок. Редкий пульс есть в списке побочных эффектов обоих препаратов. Оба могут вызвать или усилить сердечную недостаточность: нарастает одышка, быстро растет вес, отекают ноги.

Тактика

Сочетание противопоказано в инструкциях обоих препаратов: дронедарона (Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA) и итраконазола (Испанское агентство лекарственных средств и медицинских изделий, AEMPS, и FDA). Дронедарон не назначают во время лечения итраконазолом и еще 2 недели после отмены итраконазола (инструкция итраконазола, AEMPS и FDA). После отмены концентрация итраконазола падает почти до неопределяемой за 7–14 дней, а при циррозе печени и у тех, кто принимает другие ингибиторы фермента CYP3A4, еще медленнее (инструкция итраконазола, AEMPS). Если итраконазол все же начали во время лечения дронедароном, дронедарон прекращают: его отменяют при любом состоянии из списка противопоказаний (инструкция дронедарона, EMA). Калий и магний приводят в норму до старта дронедарона и держат в норме во время лечения (инструкция дронедарона, EMA и FDA). Во время лечения дронедароном снимают электрокардиограмму (ЭКГ), при интервале QTc (QT с поправкой на частоту пульса) 500 миллисекунд и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона, EMA). При признаках сердечной недостаточности итраконазол отменяют (инструкция итраконазола, AEMPS и FDA), дронедарон тоже (инструкция дронедарона, EMA).

Механизм

Кетоконазол – сильный ингибитор CYP3A4, основного пути выведения дронедарона. Концентрация дронедарона в крови вырастает в 17 раз. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает сильные ингибиторы CYP3A4.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) или флуконазол при кандидозе (более слабый CYP3A4-эффект). Альтернатива антиаритмика – амиодарон или катетерная абляция.

Механизм

Кларитромицин – сильный ингибитор CYP3A4 и сам удлиняет QT. Дронедарон выводится через CYP3A4 и тоже удлиняет QT. Двойной механизм: концентрация дронедарона вырастает в 4 раза + аддитивное удлинение QT. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает сильные ингибиторы CYP3A4.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антибиотика – азитромицин (минимальный CYP3A4-эффект и более слабый QT-эффект) или доксициклин по чувствительности.

Механизм

Дронедарон – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и сильный ингибитор транспортера P-гликопротеина (инструкция дронедарона). Колхицин выводится через оба пути и имеет узкий терапевтический диапазон (инструкция колхицина), поэтому его концентрация в крови растет, а с ней риск миопатии, нейропатии и угнетения костного мозга.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов в анализе крови.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них (инструкция колхицина), а дронедарон тормозит оба пути (инструкция дронедарона). Американская инструкция колхицина 0,5 мг для профилактики сердечно-сосудистых событий, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже противопоказывает его вместе с ингибиторами P-гликопротеина (инструкция колхицина FDA). Другие производители колхицина при сочетании с ингибитором P-гликопротеина требуют снизить максимальную дозу колхицина и внимательно наблюдать за пациентом, а при нарушении функции почек или печени такого сочетания по возможности избегают (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Ритонавир – самый сильный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация дронедарона в крови может вырасти в 25 раз и более. Плюс оба препарата удлиняют интервал QT. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает ритонавир.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с ВИЧ и фибрилляцией предсердий выбирают бета-блокатор (контроль частоты) или катетерную абляцию (контроль ритма). Альтернатива антиретровирусной терапии без ритонавира обсуждается с инфекционистом.

Механизм

Дронедарон выводится в основном через фермент CYP3A4. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит циклоспорин к сильным ингибиторам CYP3A и называет его поименно в разделе 4 «Противопоказания» этикетки дронедарона. Насколько вырастет концентрация дронедарона именно с циклоспорином, в инструкциях не сказано. С кетоконазолом она росла в 17 раз. Действие идет и в обратную сторону: дронедарон может повысить концентрацию циклоспорина. Поэтому по европейской инструкции дронедарона уровень иммунодепрессанта в крови контролируют и подбирают дозу.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с фибрилляцией предсердий после трансплантации органа выбирают амиодарон или контроль ритма через катетерную абляцию. Альтернатива иммуносупрессии – такролимус с поправкой на собственный риск удлинения QT.

Механизм

Дронедарон – антиаритмик III класса, его ficha técnica описывает удлинение QTc примерно на 10 мс как собственное действие препарата и отдельно запрещает совместный прием средств, вызывающих торсадную тахикардию. Ficha técnica циталопрама относит к противопоказаниям сам факт лечения препаратом, способным удлинить интервал QT, без перечня исключений.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica циталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Запрет двусторонний: в инструкции дронедарона противопоказаны препараты, индуцирующие пируэтную тахикардию, в инструкции СИОЗС – препараты с QT-эффектом. Перед стартом любого из них проверяют калий, магний и QTc.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. По инструкции дронедарона, эритромицин может вызвать пируэтную тахикардию, поэтому их нельзя сочетать из-за риска аритмии. Эритромицин еще и умеренно подавляет фермент CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин (инструкция эритромицина), а печень разрушает дронедарон в основном этим ферментом. Эритромицин по 500 мг три раза в день 10 дней повысил равновесную концентрацию дронедарона в 3,8 раза (инструкция дронедарона, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA), а чем выше концентрация дронедарона, тем длиннее интервал QT (инструкция дронедарона, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Дронедарон – антиаритмик III класса, а по инструкции внутривенного эритромицина эритромицин нельзя вводить вместе с антиаритмиками классов Ia и III, которые тоже удлиняют интервал QT.

Симптомы

Главный риск – желудочковые аритмии из-за удлиненного интервала QT, вплоть до пируэтной тахикардии: сердцебиение, перебои в работе сердца, головокружение, обморок. При лечении эритромицином сообщали о смертях от таких аритмий, а пожилые люди чувствительнее к его действию на интервал QT. Быстрая внутривенная инфузия эритромицина сама по себе может удлинить интервал QT, вызвать аритмию и падение давления. У людей, которые принимают дронедарон, часто бывает редкий пульс, а с ростом концентрации дронедарона на электрокардиограмме (ЭКГ) становятся длиннее интервалы QT и PR.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция дронедарона, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA). В обеих инструкциях эритромицин стоит поименно. Запрет касается и внутривенного эритромицина: в инструкции дронедарона FDA нет оговорки о пути введения, а по инструкции внутривенного эритромицина его нельзя вводить вместе с антиаритмиками III класса (Испанское агентство лекарственных средств и медицинских изделий, AEMPS), дронедарон же относится к этому классу (инструкция дронедарона, EMA). Если эритромицин все же начали во время лечения дронедароном, дронедарон прекращают: его отменяют при любом состоянии из списка противопоказаний (инструкция дронедарона, EMA). После отмены дозы 400 мг два раза в день дронедарон и его метаболит полностью уходят из крови за 2 недели (инструкция дронедарона, EMA), отдельного срока для старта эритромицина в документах нет. Калий и магний приводят в норму до старта дронедарона и держат в норме во время лечения (инструкция дронедарона, EMA и FDA), а при низком калии или магнии эритромицин не назначают (инструкция эритромицина, AEMPS). Во время лечения дронедароном снимают электрокардиограмму (ЭКГ), при интервале QTc (QT с поправкой на частоту пульса) 500 миллисекунд и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона, EMA). Внутривенный эритромицин вводят в течение 60 минут, а людям с факторами риска или аритмиями в прошлом – дольше (инструкция внутривенного эритромицина, AEMPS).

Механизм

Дронедарон – антиаритмик III класса, его ficha técnica описывает удлинение QTc примерно на 10 мс как собственное действие препарата и отдельно запрещает совместный прием средств, вызывающих торсадную тахикардию. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Запрет двусторонний: в инструкции дронедарона противопоказаны препараты, индуцирующие пируэтную тахикардию, в инструкции СИОЗС – препараты с QT-эффектом. Перед стартом любого из них проверяют калий, магний и QTc.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Дронедарон удлиняет корригированный интервал QT (QTc) примерно на 10 мс (инструкция дронедарона). Инструкция азитромицина сообщает об удлинении QT и случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне макролидов, в том числе азитромицина. Эффекты складываются, а инструкция дронедарона предупреждает, что нарушения ритма на его фоне возможны при сочетании с препаратами, которые провоцируют аритмии, и при нарушениях калия и магния.

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) пациент сам не чувствует. Возможны сердцебиение, головокружение, обмороки. Опасное осложнение – желудочковая тахикардия типа «пируэт», которая может закончиться остановкой сердца (инструкция азитромицина). Риск выше у женщин и пожилых, при низком калии или магнии, выраженной брадикардии и тяжелой сердечной недостаточности (инструкция азитромицина).

Тактика

Инструкция дронедарона противопоказывает его с препаратами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», и называет среди них некоторые макролиды для приема внутрь, например эритромицин; азитромицин в этом перечне прямо не назван (инструкция дронедарона). Инструкция азитромицина требует осторожности у пациентов, которые получают антиаритмики III класса, а к ним относится дронедарон, и у всех, кто принимает препараты, удлиняющие QT (инструкция азитромицина). Инструкция азитромицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует в таких случаях взвешивать риск смертельного удлинения QT (инструкция азитромицина FDA). Если азитромицин все же назначают на фоне дронедарона, дефицит калия и магния исправляют до начала лечения и во время него, электрокардиограмму (ЭКГ) снимают в ходе лечения, а при корригированном интервале QT (QTc) 500 мс и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона).

Механизм

Дронедарон – сильный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови может расти в 2–4 раза. Глубокая седация, риск падений у пожилых.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. Симптомы появляются через 1–2 дня сочетания.

Тактика

На время приема дронедарона дозу алпразолама снижают вдвое или используют лоразепам/оксазепам (метаболизируются через глюкуронидирование, без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Дронедарон – сильный блокатор фермента CYP3A4, основного пути метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови может расти в 2 раза.

Симптомы

Снижение артериального давления: головокружение при вставании, обморок. Возможны отеки голеней (характерно для амлодипина), приливы крови к лицу, тахикардия (рефлекторная).

Тактика

Дозу амлодипина при сочетании ограничивают 5 мг в сутки. Альтернатива антагониста кальция – дилтиазем (но с осторожностью в сочетании с антиаритмиком) или замена амлодипина на ингибитор АПФ/блокатор рецепторов ангиотензина II.

Механизм

У дронедарона есть свойства всех четырех классов антиаритмиков, в том числе антиадренергическое действие (инструкция дронедарона). У здоровых добровольцев он удлинял интервал PR, то есть замедлял проведение от предсердий к желудочкам, в среднем на 12 мс при дозе 400 мг дважды в сутки (инструкция дронедарона Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Бисопролол как бета-блокатор тоже урежает ритм и замедляет проведение. В клинических исследованиях брадикардия при сочетании дронедарона с бета-блокаторами встречалась чаще (инструкция дронедарона).

Симптомы

Редкий пульс, слабость, головокружение, обмороки. На электрокардиограмме (ЭКГ) – брадикардия, удлинение интервала PR, атриовентрикулярная блокада.

Тактика

Инструкция дронедарона требует назначать с ним бета-блокаторы осторожно: начинать с низкой дозы и повышать ее только после оценки электрокардиограммы (ЭКГ). Если пациент уже принимает бета-блокатор, при старте дронедарона снимают ЭКГ и при необходимости меняют дозу бета-блокатора (инструкция дронедарона). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) дает то же правило: низкая стартовая доза бета-блокатора и повышение только после того, как ЭКГ подтвердила хорошую переносимость (инструкция дронедарона FDA). Дронедарон противопоказан при пульсе ниже 50 ударов в минуту и при атриовентрикулярной блокаде II–III степени без кардиостимулятора (инструкция дронедарона), бисопролол – при атриовентрикулярной блокаде II–III степени без кардиостимулятора и при брадикардии с симптомами (инструкция бисопролола). На фоне дронедарона ЭКГ снимают регулярно, не реже раза в 6 месяцев (инструкция дронедарона).

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Венлафаксин в высоких дозах удлиняет QT; дронедарон имеет предупреждение FDA в черной рамке об этом эффекте.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – миртазапин или агомелатин. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты.

Механизм

Гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик) усиливает выведение калия с мочой. Низкий калий усиливает QT-эффект дронедарона.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание встречается часто (артериальная гипертензия + фибрилляция предсердий). Калий и магний контролируют каждые 3 месяца, при калии ниже 4,0 ммоль/л подключают калийсберегающий диуретик или препарат калия.

Механизм

Дронедарон блокирует кишечный транспортер P-гликопротеин – основной путь всасывания и выведения дигоксина. Концентрация дигоксина в крови растет в 1,7–2,5 раза. Дополнительно дронедарон сам может усиливать сократительный эффект и брадикардию.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца – от экстрасистолии до желудочковой тахикардии. У пожилых – спутанность сознания, головокружение. Симптомы появляются через 1–2 недели сочетания.

Тактика

При старте дронедарона дозу дигоксина снижают вдвое, концентрацию измеряют через 1 неделю. Если синдром синусового узла или AV-проводимости – дигоксин временно отменяют.

Механизм

Индапамид (тиазидоподобный диуретик) усиливает выведение калия с мочой. Низкий калий усиливает QT-эффект дронедарона.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание встречается часто (артериальная гипертензия + фибрилляция предсердий). Калий и магний контролируют каждые 3 месяца, при калии ниже 4,0 ммоль/л подключают калийсберегающий диуретик или препарат калия.

Механизм

Карбамазепин – сильный индуктор фермента CYP3A4, а через этот фермент выводится дронедарон. Отдельных данных по паре в инструкциях нет. С другим сильным индуктором, рифампицином, концентрация дронедарона падала на 80%, и антиаритмический эффект слабеет. В европейской инструкции дронедарона сильные индукторы CYP3A4 не рекомендуют и называют карбамазепин поименно, в этикетке Управление по контролю качества лекарств США (FDA) велят их избегать. В противопоказаниях пары нет.

Симптомы

Сначала возврат симптомов фибрилляции предсердий: сердцебиение, перебои, утомляемость, одышка. Возможны срывы ритма с госпитализацией.

Тактика

Сочетания избегают. Если противосудорожная терапия нужна надолго, обсуждают препарат без индукции CYP3A4, например леветирацетам или ламотриджин, либо другой способ контроля ритма, в том числе катетерную абляцию. Пока пара продолжается, следят за возвратом фибрилляции предсердий: пульс, ЭКГ, жалобы на сердцебиение и перебои.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Дронедарон удлиняет корригированный интервал QT (QTc) примерно на 10 мс (инструкция дронедарона). После выхода кветиапина на рынок поступали сообщения об удлинении QT в терапевтических дозах и при передозировке (инструкция кветиапина). Вместе растет риск желудочковой тахикардии типа «пируэт». Есть и второй механизм: дронедарон – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 (инструкция дронедарона), а кветиапин выводится в основном через этот фермент (инструкция кветиапина), поэтому концентрация кветиапина может расти.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетания избегают: инструкция кветиапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует не применять его с антиаритмиками III класса, к которым относится дронедарон. Инструкция дронедарона противопоказывает его с препаратами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», и перечисляет их: фенотиазины, трициклические антидепрессанты, некоторые макролиды для приема внутрь, антиаритмики I и III класса; кветиапин в перечне не назван (инструкция дронедарона). Если сочетание все же нужно, дефицит калия и магния исправляют до старта дронедарона и во время лечения, электрокардиограмму (ЭКГ) снимают регулярно, а при корригированном интервале QT (QTc) 500 мс и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона). Особая осторожность с кветиапином нужна у пожилых, при врожденном удлинении интервала QT, сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, низком калии или магнии (инструкция кветиапина).

Механизм

Миртазапин дозозависимо удлиняет QT (особенно в дозах выше 30 мг в сутки). Аддитивно с дронедароном – риск пируэтной тахикардии.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах миртазапина (≤30 мг в сутки) и нормальных уровнях калия. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – агомелатин или сертралин (до 100 мг).

Механизм

Рифампицин – сильный индуктор фермента CYP3A4. В дозе 600 мг в день он снизил концентрацию дронедарона на 80% без заметных изменений активного метаболита, и антиаритмический эффект слабеет. В европейской инструкции дронедарона сочетание не рекомендуют, в этикетке Управление по контролю качества лекарств США (FDA) велят его избегать. В противопоказаниях пары нет ни в инструкциях дронедарона, ни в инструкциях рифампицина.

Симптомы

Возврат симптомов фибрилляции предсердий: сердцебиение, перебои, утомляемость, одышка. Возможны срывы ритма с госпитализацией.

Тактика

Сочетания избегают. При туберкулезе у пациента с фибрилляцией предсердий контроль ритма на время курса рифампицина обсуждают с кардиологом, вплоть до катетерной абляции. Рифампицин заменить трудно, он входит в стандартную схему первой линии. Другие антиаритмики тоже теряют концентрацию: по испанской инструкции рифампицина экспозиция хинидина падает на 80%, пропафенона – на 87%. Если пару все же продолжают, следят за возвратом фибрилляции предсердий по ЭКГ и жалобам.

Механизм

Сертралин в высоких дозах (выше 150 мг в сутки) умеренно удлиняет QT. Аддитивно с дронедароном – риск пируэтной тахикардии, особенно у пожилых.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают при дозе сертралина выше 100 мг. При низкой дозе (50–100 мг) и нормальных уровнях калия и магния допустимо с ЭКГ-контролем через 2 недели. Альтернатива антидепрессанта – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Дронедарон блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма симвастатина. Концентрация симвастатина в крови растет в 4 раза. FDA Zocor 2012 ограничивает дозу симвастатина 10 мг в сутки при сочетании с дронедароном.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

Дозу симвастатина при сочетании ограничивают 10 мг в сутки. Если цель по липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) не достигнута – переход на правастатин или розувастатин (без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Дронедарон умеренно тормозит фермент CYP3A4 и сильно тормозит транспортный белок Р-гликопротеин (инструкция дронедарона). Обмен такролимуса идет в основном через CYP3A4 в печени и стенке кишечника, поэтому на фоне дронедарона концентрация такролимуса в крови может расти (инструкции такролимуса и дронедарона). Второй механизм – электрический: дронедарон умеренно удлиняет интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ), а такролимус сам может удлинять QT и вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Признаки избытка такролимуса: ухудшение функции почек с ростом креатинина, тремор, головная боль, повышение давления, сахара и калия в крови (инструкция такролимуса). Сочетание удлиняет интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ); при выраженном удлинении возможна желудочковая тахикардия типа «пируэт» с сердцебиением, головокружением и обмороком (инструкции такролимуса и дронедарона).

Тактика

Ингибиторы фермента CYP3A4 назначают вместе с такролимусом только после консультации специалиста по трансплантации (инструкция такролимуса). Концентрацию такролимуса в крови часто измеряют с первых дней совместного приема и корректируют дозу (инструкции такролимуса и дронедарона). Для ингибиторов CYP3A4, которые сами удлиняют интервал QT, инструкция такролимуса, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), рекомендует снизить дозу такролимуса, часто проверять его концентрацию и следить за QT. На фоне сочетания внимательно следят за функцией почек и электрокардиограммой (ЭКГ) (инструкция такролимуса). До старта дронедарона и во время лечения восполняют дефицит калия и магния, а при интервале QTc 500 мс и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона).

Механизм

Аддитивный QT-риск. Трамадол слабо удлиняет QT и блокирует обратный захват серотонина и норадреналина. Дронедарон – мощный QT-удлинитель. Трамадол снижает порог судорог.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на дронедароне выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (без QT-эффекта).

Механизм

Двойной механизм. Флуконазол блокирует фермент CYP3A4 (основной путь выведения дронедарона) и сам удлиняет QT. Концентрация дронедарона в крови растет, и QT-эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – эхинокандины (микафунгин, каспофунгин) при системных микозах или тербинафин при дерматомикозах. Если флуконазол необходим – ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса.

Механизм

Флуоксетин блокирует ферменты CYP2D6 (мощно) и CYP3A4 (умеренно). Концентрация дронедарона в крови может расти. Дополнительно аддитивный QT-риск.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта без CYP3A4/CYP2D6-блокады – сертралин или эсциталопрам. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты.

Механизм

Фуросемид (петлевой диуретик) усиливает выведение калия с мочой. Низкий калий усиливает QT-эффект дронедарона, который сам имеет предупреждение FDA в черной рамке по этому риску.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание встречается часто (фибрилляция предсердий + сердечная недостаточность). Калий и магний контролируют каждые 1–3 месяца, при калии ниже 4,0 ммоль/л подключают калийсберегающий диуретик или препарат калия.

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Дронедарон входит в список FDA препаратов, при которых противопоказаны сильные QT-удлиняющие антибиотики. Ципрофлоксацин дозозависимо удлиняет QT.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (без QT-эффекта) или нитрофурантоин при инфекциях мочевых путей.

Механизм

Дронедарон – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и сильный ингибитор транспортера P-гликопротеина, а апиксабан выводится через оба пути. Поэтому дронедарон может повысить концентрацию апиксабана в крови и риск кровотечения. Сильным ингибитором обоих путей сразу инструкция дронедарона его не считает, цифр роста концентрации апиксабана инструкции не приводят (инструкция дронедарона Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допускают с осторожностью. Дозу апиксабана из-за дронедарона не меняют: так прямо указывает инструкция дронедарона Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), и инструкция апиксабана не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным (инструкции дронедарона и апиксабана, EMA). Инструкция дронедарона требует контролировать сопутствующие антикоагулянты (инструкция дронедарона, EMA). При фибрилляции предсердий апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки при двух признаках из трех: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше (инструкция апиксабана, EMA). Дронедарон сам повышает креатинин сыворотки, в среднем на 10 мкмоль/л, обычно за первую неделю. Креатинин измеряют до старта дронедарона и через 7 дней, установившееся значение берут за новую исходную точку, дальше функцию почек проверяют регулярно (инструкция дронедарона, EMA). При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин дронедарон противопоказан (инструкция дронедарона, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует осторожность, особенно при многих лекарствах. Если к сочетанию добавляется хотя бы один фактор риска (возраст 75 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом, анемия или низкие тромбоциты, старческая астения или частые падения), EHRA предлагает рассмотреть антикоагулант с меньшим числом взаимодействий или замену второго препарата (EHRA 2021).

Механизм

Дронедарон блокирует фермент CYP3A4 – путь частичного метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет в 2 раза, повышая риск миалгии.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

Дозу аторвастатина при сочетании ограничивают 20 мг в сутки. Если цель по ЛПНП не достигнута – переход на правастатин или розувастатин (без CYP3A4-зависимости).