Дабигатран

Механизм

Апиксабан ингибирует фактор Xa, дабигатран – тромбин. Аддитивный антикоагулянтный эффект без терапевтического смысла, высокий риск массивного кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного DOAC на другой – отмена первого и старт второго в момент очередного планового приема. Перекрытие допустимо только через парентеральный антикоагулянт при необходимости моста.

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания, дабигатран – прямой ингибитор тромбина. Два разных механизма антикоагуляции, аддитивный риск кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. Перевод с варфарина на дабигатран: отменить варфарин, дождаться МНО ниже 2,0, начать дабигатран. Обратный переход: при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин начинают варфарин за 3 дня до отмены дабигатрана; при клиренсе 30–50 – за 2 дня; ниже 30 – за 1 день.

Механизм

Дронедарон сильно блокирует P-гликопротеин в кишечнике, через который выводится дабигатран. Концентрация дабигатрана в крови вырастает в 2 раза и более. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает дабигатрана этексилат в список абсолютных противопоказаний.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с фибрилляцией предсердий на дронедароне антикоагуляция – варфарин, апиксабан или ривароксабан (последние два допустимы без коррекции, P-гликопротеин используют слабее).

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует P-гликопротеин – основной транспортер дабигатрана. Концентрация дабигатрана в крови удваивается, особенно при сниженной функции почек.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

По инструкции AEMPS к дабигатрану сочетание с системным кетоконазолом противопоказано. Сочетание не назначают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин (не использует P-гликопротеин) при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Ривароксабан блокирует фактор Xa, дабигатран – тромбин. Разные мишени, но аддитивный антикоагулянтный эффект без терапевтического смысла.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного DOAC на другой – немедленная отмена первого и старт второго в момент следующего планового приема. При высоком тромботическом риске и сниженной функции почек – мост через парентеральный антикоагулянт (низкомолекулярный гепарин).

Механизм

Дабигатрана этексилат – субстрат белка-переносчика P-гликопротеина (P-gp), а циклоспорин тормозит этот переносчик, поэтому концентрация дабигатрана в крови растет (инструкции дабигатрана и циклоспорина). Клинических исследований пары нет (инструкция циклоспорина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA), а по лабораторным данным производитель дабигатрана ожидает такой же эффект, как у кетоконазола. Кетоконазол 400 мг увеличивал площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) дабигатрана в 2,38 раза после однократной дозы и в 2,53 раза при ежедневном приеме (инструкция дабигатрана, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA). Почки выводят дабигатран в основном в неизмененном виде, а циклоспорин часто повышает креатинин и мочевину в крови (инструкции дабигатрана и циклоспорина). По инструкции дабигатрана FDA, торможение P-gp и сниженная функция почек – главные независимые причины роста концентрации дабигатрана, а вместе они, как ожидает производитель, поднимают ее сильнее, чем каждая по отдельности.

Симптомы

Главный риск – кровотечения: носовые, желудочно-кишечные, из прямой кишки и геморроидальных узлов, из мочевых и половых путей с кровью в моче, кровоизлияния в кожу и суставы, синяки, кровохарканье, реже кровоизлияние в мозг (инструкция дабигатрана). Кровотечение может проявиться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, отеком или шоком без видимой причины (инструкция дабигатрана). Скрытое кровотечение выдает необъяснимое падение гемоглобина, гематокрита или артериального давления (инструкция дабигатрана).

Тактика

Сочетание противопоказано: циклоспорин входит в список противопоказаний инструкции дабигатрана (Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA), а дабигатран – в список противопоказаний инструкции циклоспорина (Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в инструкции циклоспорина советует сочетания избегать, а в таблице Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA 2021) у пары красный цвет, то есть противопоказано или нежелательно из-за роста концентрации дабигатрана. Если пациенту, который принимает циклоспорин, нужен пероральный антикоагулянт, в той же таблице у апиксабана и ривароксабана с циклоспорином желтый цвет со штриховкой (нужна осторожность, клинических и фармакокинетических данных нет), а у эдоксабана – снижение дозы до 30 мг раз в сутки по его инструкции (EHRA 2021). Если препараты уже приняли вместе, пациента внимательно наблюдают, нет ли признаков кровотечения и анемии, а при необъяснимом падении гемоглобина, гематокрита или давления ищут источник кровотечения (инструкция дабигатрана, EMA). Международное нормализованное отношение (МНО) при лечении дабигатраном ненадежно и его не определяют. Избыток дабигатрана помогают выявить разведенное тромбиновое время, экариновое время свертывания и активированное частичное тромбопластиновое время (инструкция дабигатрана, EMA). Во время лечения циклоспорином функцию почек проверяют часто (инструкция циклоспорина, AEMPS), а при острой почечной недостаточности дабигатран отменяют (инструкция дабигатрана, EMA). При тяжелом кровотечении дабигатран отменяют и ищут причину, у взрослых можно ввести специфический антидот идаруцизумаб, а гемодиализ может вывести дабигатран из крови (инструкция дабигатрана, EMA).

Механизм

Амиодарон тормозит P-гликопротеин (P-gp), через который выводится дабигатран. После однократного приема 600 мг амиодарона площадь под кривой концентрации дабигатрана выросла примерно в 1,6 раза, пиковая концентрация – в 1,5 раза (инструкция EMA). Период полувыведения у амиодарона длинный, поэтому эффект может сохраняться неделями после его отмены.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный стул, кровь в моче. У пациентов с почечной недостаточностью риск выше.

Тактика

После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава дозу дабигатрана для профилактики тромбоэмболий снижают до 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг). По инструкции EMA так снижают дозу всем, кто принимает амиодарон. При фибрилляции предсердий и при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии дозу из-за амиодарона не меняют (инструкция EMA, для фибрилляции предсердий также FDA). При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин дозу 110 мг 2 раза в сутки выбирают индивидуально по риску кровотечения (инструкция EMA). По инструкции FDA сочетание не применяют при клиренсе ниже 50 мл/мин при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и после эндопротезирования тазобедренного сустава. При клиренсе ниже 30 мл/мин дабигатран противопоказан по инструкции EMA. За признаками кровотечения и анемии следят и несколько недель после отмены амиодарона.

Механизм

Дабигатран подавляет тромбин, ибупрофен повреждает слизистую желудка и блокирует агрегацию тромбоцитов, поэтому складываются два пути кровотечения. Инструкция разделяет два сценария: короткое обезболивание НПВС с ростом кровотечений не связали, а при постоянном приеме в исследовании RE-LY НПВС повысили риск кровотечения примерно на 50 % и с дабигатраном, и с варфарином.

Симптомы

Черный стул, рвота кофейной гущей, кровоточивость десен или носа, которая долго не останавливается, крупные синяки без удара, розовая моча. Усталость и бледность указывают на анемию от медленного кровотечения. Сниженная функция почек умножает риск, потому что дабигатран выводится почками.

Тактика

При разовой боли парацетамол заменяет ибупрофен и не трогает свертывание. Если НПВС все же нужен, берут самый короткий курс с защитой желудка и следят за стулом и гемоглобином. Постоянный прием ибупрофена вместе с дабигатраном пересматривают: это ровно тот сценарий, где риск выше на 50 %.

Механизм

Карбамазепин индуцирует транспортер P-гликопротеин – основной путь выведения дабигатрана. Концентрация дабигатрана в крови падает, антикоагулянтный эффект ослабевает – риск инсульта при фибрилляции предсердий.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. Растет риск инсульта, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антикоагулянта – варфарин с контролем МНО или низкомолекулярный гепарин при коротком курсе. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Кларитромицин тормозит P-гликопротеин (P-gp), транспортер, который выводит дабигатран. Когда здоровые добровольцы принимали кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, площадь под кривой концентрации дабигатрана выросла примерно в 1,19 раза. Пиковая концентрация выросла в 1,15 раза (инструкция EMA). Сам по себе прирост небольшой. Но торможение P-gp и сниженная функция почек – два главных фактора, от которых растет концентрация дабигатрана (инструкция FDA), и их действие складывается.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При клиренсе креатинина 50 мл/мин и выше дозу дабигатрана не меняют. При фибрилляции предсердий дозу не меняют и при клиренсе 30–50 мл/мин. В инструкции FDA кларитромицин стоит в списке ингибиторов P-gp, которым коррекция дозы не нужна. По инструкции FDA сочетание не применяют в двух случаях. Первый – клиренс ниже 50 мл/мин, если дабигатран принимают для лечения или профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Второй – клиренс 15–30 мл/мин при фибрилляции предсердий. Клиренс считают по формуле Кокрофта – Голта до начала курса. На время курса следят за признаками кровотечения и анемии, особенно при сниженной функции почек (инструкция EMA). Если сочетание не подходит, берут антибиотик, которого нет среди ингибиторов P-gp в инструкции дабигатрана.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует транспортер P-гликопротеин – основной путь выведения дабигатрана. Концентрация дабигатрана в крови падает на 66%, и эффективность профилактики инсульта при фибрилляции предсердий или лечения венозного тромбоэмболизма теряется.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. Растет риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антикоагулянта – варфарин с контролем МНО или низкомолекулярный гепарин при коротком курсе. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.