Трамадол – опиоидный анальгетик ступени 2 шкалы ВОЗ, эффективен при умеренной боли, когда парацетамол и недостаточны. При слабой боли он не первый выбор – начинают с неопиоидных средств. Несет реальные риски: зависимость и синдром отмены, серотониновый синдром (особенно с антидепрессантами), снижение порога судорог, тошнота. Назначают коротким курсом и в наименьшей эффективной дозе.
По NeuPSIG 2015 и IASP 2022 трамадол – препарат второй линии при нейропатической боли после габапентиноидов, (дулоксетин, венлафаксин), трициклических антидепрессантов. Применение ограничено короткими курсами из-за риска зависимости. У пациентов с диабетической полинейропатией трамадол можно использовать как эпизодическое средство при обострении.
По CDC 2022 Opioid Prescribing Guideline трамадол не относят к препаратам первой линии при острой боли – рекомендуют как средство второй линии после неэффективности парацетамола и . Современные мета-анализы (BMJ 2022, Wertli et al.) показали, что эффект трамадола при острой и хронической мышечно-скелетной боли скромный и сопоставим с НПВС, а профиль безопасности хуже из-за риска зависимости, седации, серотонинового синдрома. Доза 50–100 мг 4 раза в сутки, максимум 400 мг в сутки. У пациентов старше 75 лет – максимум 300 мг.
AСильные данные – первая или вторая линия в международных руководствах
BРекомендуют в отдельных ситуациях
CДанные исследований противоречат друг другу
DПользу не подтвердили, данных о вреде нет
FЕсть данные о вреде или риск без пользы
Механизм действия
Атипичный опиоид с двойным действием. Слабый агонист μ-опиоидных рецепторов и одновременно ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI-компонент). Активный метаболит O-десметилтрамадол (M1) обладает значительно большей опиоидной активностью, чем сам трамадол. Метаболизм через CYP2D6 – у быстрых метаболизаторов (около 7 % европейцев) повышен риск опиоидной интоксикации, у медленных эффект ослаблен. Серотониновый компонент создает риск серотонинового синдрома при сочетании с антидепрессантами, триптанами, ингибиторами МАО.
Безопасность
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning: риск зависимости и злоупотребления, угнетения дыхания, сильной седации в комбинации с бензодиазепинами и алкоголем. У детей младше 12 лет риск тяжелого угнетения дыхания при ультрабыстром метаболизме CYP2D6. У детей младше 18 лет после тонзиллэктомии или аденотомии трамадол противопоказан.
Возраст до 18 лет после тонзиллэктомии или аденотомии (FDA black box)
Беременность и кормление грудью (по производителю)
Тяжелая печеночная или почечная недостаточность
Гиперчувствительность к опиоидам
Серьезные побочные эффекты
Угнетение дыхания (особенно в комбинации с бензодиазепинами и алкоголем)
Серотониновый синдром (при сочетании с серотонинергическими препаратами)
Эпилептические припадки (риск выше при дозах более 400 мг в сутки)
Опиоидная зависимость
Гипогликемия (нечасто)
Частые побочные эффекты
Тошнота, рвота
Запор
Головокружение, седация
Сухость во рту
Потливость
Головная боль
Беременность: можно ли принимать Трамадол?
По ficha técnica AEMPS (раздел 4.6), трамадол проникает через плацентарный барьер, а данных о его применении у беременных недостаточно, поэтому беременным его не назначают. В исследованиях на животных очень высокие дозы трамадола влияли на развитие органов, окостенение и неонатальную смертность, тератогенного действия не нашли. При приеме до или во время родов трамадол не влияет на сокращения матки, а у новорожденного может менять частоту дыхания, обычно без клинического значения. При длительном приеме во время беременности возможен неонатальный абстинентный синдром.
Кормление грудью: можно ли принимать Трамадол?
Hale L3 · Вероятно совместим, данных мало
Проникает в грудное молоко. У женщин с ультрабыстрым метаболизмом CYP2D6 концентрация активного метаболита M1 в молоке высокая – случаи угнетения дыхания у новорожденных описаны. Производитель не рекомендует у кормящих.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Практические заметки
Когда и как принимать
Принимают независимо от еды. Минимальный интервал между приемами 4–6 часов. У пациентов с нарушенной функцией почек ( менее 30) – удлиняют интервал до 12 часов или снижают дозу. Длительность курса максимально короткая – не более 3–7 дней при острой боли по CDC 2022. При хронической боли пересматривают необходимость каждые 3 месяца.
Частые мифы
Миф: «трамадол – безопасный обезболивающий, не настоящий опиоид». Факт: трамадол – опиоид с риском зависимости. С 2014 года в США отнесен к контролируемым веществам (Schedule IV), в РФ с 2008 года – рецептурный с особыми требованиями.
Миф: «трамадол можно сочетать с антидепрессантами». Факт: серотониновый компонент трамадола в сочетании с , , ИМАО, триптанами создает риск серотонинового синдрома – тяжелого, потенциально смертельного состояния. Сочетания требуют осторожности и оценки рисков.
Миф: «трамадол не вызывает угнетения дыхания». Факт: у пациентов – быстрых метаболизаторов CYP2D6 и при сочетании с алкоголем, бензодиазепинами риск угнетения дыхания значимый.
Взаимодействия с другими препаратами
Найдено 31 пара. Сортировка от критических к минимальным.
Трамадол – слабый опиоид с дополнительной активностью как ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. С диазепамом получается двойной риск: аддитивное угнетение центральной нервной системы и дыхательного центра плюс снижение порога судорог (трамадол сам по себе провоцирует судороги).
Симптомы
Сонливость, заторможенность, замедление дыхания. Возможны судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или при превышении доз. Реже – серотониновый синдром при добавлении других серотонинергиков.
Тактика
По возможности избегают. Если сочетание необходимо – минимальные дозы обоих и короткий курс. Альтернатива анальгетика – парацетамол с нестероидным противовоспалительным; альтернатива анксиолитика – габапентиноиды или гидроксизин.
Трамадол – опиоид со свойствами ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина. Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Сочетание дает резкий подъем серотонина в синапсах – риск серотонинового синдрома.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Трамадол отменяют за 24–72 часа до старта линезолида. Для обезболивания выбирают парацетамол, нестероидные противовоспалительные (если нет противопоказаний) или морфин/оксикодон – чистые опиоидные агонисты без серотонинергического действия.
Критически опасноеМетилтиониния хлорид (метиленовый синий)Антидоты (V03AB17). У препарата есть одно зарегистрированное FDA-показание – метгемоглобинемия. Биохакерское применение off-label.+
Механизм
Метиленовый синий (метилтиониния хлорид) тормозит фермент моноаминоксидазу (МАО). Инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (), относит внутривенный метиленовый синий к ингибиторам МАО, а инструкция метиленового синего FDA со ссылкой на литературу называет его сильным обратимым ингибитором этого фермента. Трамадол – опиоид, который тормозит обратный захват норадреналина и усиливает выброс серотонина (инструкция трамадола). Инструкция метиленового синего FDA предупреждает, что сочетание с опиоидами может вызвать тяжелый или смертельный серотониновый синдром. Инструкция трамадола FDA добавляет, что взаимодействие ингибиторов МАО с опиоидами может дать и опиоидную интоксикацию, а ингибиторы МАО повышают риск судорог на трамадоле.
Симптомы
Серотониновый синдром: возбуждение, галлюцинации, кома, тахикардия, скачки давления, жар, повышенные рефлексы, нарушение координации, ригидность мышц, тошнота, рвота, понос. Симптомы обычно появляются в течение нескольких часов или нескольких дней после начала сочетания, но бывают и позже (инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, ). Часть описанных случаев с метиленовым синим закончилась смертью (инструкция метиленового синего FDA). Возможны судороги. Взаимодействие может проявиться и опиоидной интоксикацией: угнетением дыхания вплоть до комы (инструкция трамадола FDA).
Тактика
Сочетание противопоказано: инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (), запрещает трамадол на фоне ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и в течение 14 дней после них, а внутривенный метиленовый синий та же инструкция относит к ингибиторам МАО. Начинать ингибитор МАО на фоне трамадола она тоже не разрешает. Инструкция метиленового синего FDA требует избегать его у пациентов на опиоидах, а инструкция Европейского агентства по лекарственным средствам () – у пациентов на препаратах, которые усиливают серотониновую передачу. Если без метиленового синего обойтись нельзя, его вводят в наименьшей возможной дозе и 4 часа наблюдают за состоянием нервной системы (инструкции метиленового синего). Во время и после введения контролируют электрокардиограмму (ЭКГ) и давление (инструкция метиленового синего, EMA). При подозрении на серотониновый синдром трамадол сразу отменяют (инструкция трамадола FDA), метиленовый синий прекращают и начинают поддерживающее лечение (инструкции метиленового синего). Трамадол назначают не раньше чем через 14 дней после последней дозы метиленового синего (инструкция трамадола FDA).
Моклобемид обратимо тормозит фермент моноаминоксидазу (МАО), в основном подтип А, и замедляет распад серотонина, норадреналина и дофамина (инструкция моклобемида). Трамадол – опиоид, который тормозит обратный захват норадреналина и усиливает выброс серотонина (инструкция трамадола). Вместе они могут вызвать серотониновый синдром, опасный для жизни. Инструкция трамадола предупреждает и о другой угрозе: у пациентов, которые получали ингибиторы МАО перед опиоидом петидином, возникали опасные для жизни реакции со стороны нервной системы, дыхания и кровообращения, и такие же реакции с трамадолом исключить нельзя. Инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (), добавляет, что ингибиторы МАО повышают риск судорог на трамадоле.
Симптомы
Серотониновый синдром: возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, жар, тахикардия, скачки давления, повышенные рефлексы, миоклонии, ригидность мышц, нарушение координации, тошнота, рвота, понос (инструкции моклобемида и трамадола). Возможны судороги. Взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы с опиоидами может проявиться и опиоидной интоксикацией: угнетением дыхания вплоть до комы (инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, ).
Тактика
Сочетание противопоказано. Инструкция моклобемида прямо запрещает его вместе с трамадолом. Инструкция трамадола запрещает трамадол пациентам, которые получают ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или принимали их в последние 14 дней. Тот же запрет на 14 дней стоит в инструкции трамадола, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (). Поэтому трамадол назначают не раньше чем через 14 дней после последней дозы моклобемида (инструкции трамадола). Начинать ингибитор МАО на фоне трамадола инструкция трамадола FDA тоже не разрешает. Если пациент все же получил оба препарата, следят за признаками серотонинового синдрома, а при подозрении на него трамадол сразу отменяют (инструкция трамадола FDA). После отмены серотонинергических препаратов состояние обычно быстро улучшается (инструкция трамадола).
Селегилин тормозит фермент моноаминоксидазу типа В, или МАО-В (инструкция селегилина). Инструкция селегилина предупреждает, что при дозе выше рекомендованных 10 мг в сутки он может терять избирательность к МАО-В, а инструкция селегилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (), – что избирательность бывает неполной и при рекомендованной дозе. Трамадол – опиоид, который тормозит обратный захват норадреналина и усиливает выброс серотонина (инструкция трамадола). Инструкция селегилина для лечения болезни Паркинсона, утвержденная FDA, сообщает о тяжелых, иногда смертельных реакциях при сочетании опиоидов, в том числе трамадола, с ингибиторами МАО, включая избирательные ингибиторы МАО-В. Инструкция трамадола FDA уточняет, что такое взаимодействие может дать серотониновый синдром или опиоидную интоксикацию, а ингибиторы МАО повышают риск судорог на трамадоле.
Симптомы
Серотониновый синдром: возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, жар, тахикардия, скачки давления, повышенные рефлексы, ригидность мышц, нарушение координации, тошнота, рвота, понос (инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, ). Возможны судороги. Взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы с опиоидами может проявиться и опиоидной интоксикацией: угнетением дыхания вплоть до комы (инструкция трамадола FDA).
Тактика
Сочетание противопоказано. Инструкция селегилина запрещает его вместе с опиоидами, а инструкции селегилина, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (), называют трамадол прямо. Инструкции трамадола, испанская и FDA, запрещают трамадол пациентам, которые получают ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или принимали их в последние 14 дней, а селегилин относится к ингибиторам МАО типа В (инструкция селегилина). Поэтому трамадол назначают не раньше чем через 14 дней после отмены селегилина (инструкции трамадола; инструкция селегилина для лечения болезни Паркинсона, FDA). При обратном переходе инструкция трансдермального селегилина FDA требует выждать после последней дозы трамадола срок, равный 4–5 периодам полувыведения препарата и его активных метаболитов, примерно неделю. Если пациент все же получил оба препарата, следят за признаками серотонинового синдрома, а при подозрении на него трамадол сразу отменяют (инструкция трамадола FDA).
Критически опасноеФенелзинАнтидепрессант, необратимый неселективный ингибитор моноаминоксидазы (МАО-A и МАО-B)+
Механизм
Трамадол ингибирует обратный захват серотонина (вторичный механизм). Сочетание с фенелзином дает фатальный серотониновый синдром – описаны летальные случаи. boxed warning на трамадоле.
Симптомы
В первые 1–6 часов: гипертермия выше 39°C, миоклонус, ажитация, судороги. Без отмены трамадола летальность высокая.
Тактика
Комбинация противопоказана. Альтернативный анальгетик – парацетамол или габапентин (нет серотонинергического действия). При необходимости опиоида – морфин с осторожностью.
ЗначимоеАлпразоламБензодиазепины. Анксиолитики короткого и среднего действия+
Механизм
Алпразолам и трамадол угнетают центральную нервную систему и дыхательный центр. Дополнительно трамадол снижает порог судорог и повышает серотонинергическую активность. Описаны фатальные передозировки.
Симптомы
Сонливость, заторможенность, замедление дыхания. Возможны судороги (трамадол) и обморок при ортостатической гипотензии. У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на алпразоламе выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (с предупреждением о риске дыхательной депрессии). Альтернатива анксиолитика – гидроксизин или габапентиноиды.
ЗначимоеАмиодаронАнтиаритмики класса III (по классификации Vaughan Williams)+
Механизм
Двойной механизм: трамадол слабо удлиняет QT (аддитивно с амиодароном) и снижает порог судорог. Дополнительно амиодарон блокирует фермент CYP2D6 – основной путь активации трамадола – и анальгетический эффект ослабевает, а серотонинергическая активность тамадола сохраняется.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ, сердцебиение, обмороки. Возможны судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Слабый анальгетический эффект трамадола.
Тактика
Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на амиодароне выбирают парацетамол, нестероидные противовоспалительные (с осторожностью при сердечной недостаточности) или морфин/оксикодон (чистые опиоиды без QT-эффекта).
Двойной риск. Трамадол блокирует обратный захват серотонина и норадреналина и снижает порог судорог. Амитриптилин (трициклический антидепрессант) тоже блокирует обратный захват серотонина и норадреналина и сам по себе провоцирует судороги при передозировке. Совместное действие – серотониновый синдром и риск судорог.
Симптомы
Серотониновый синдром (ажитация, тремор, тахикардия, гипертермия) и риск судорог. Удлинение интервала QT – оба препарата это делают. У пожилых – нарушения координации и риск падений.
Тактика
Сочетание избегают. Для нейропатической боли у пациента на трициклическом антидепрессанте выбирают габапентин или прегабалин. Для обезболивания у пациента на амитриптилине – парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон.
Бупропион блокирует фермент CYP2D6 – путь превращения трамадола в активный метаболит M1. Анальгезия падает, но материнский трамадол накапливается, и возрастает риск судорог. Дополнительно оба препарата снижают порог судорог.
Симптомы
Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.
ЗначимоеВенлафаксинСИОЗСН (ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина)+
Механизм
Венлафаксин () + трамадол – серотониновый синдром плюс аддитивный риск судорог. Трамадол сам по себе – слабый ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина с проконвульсивным эффектом.
Аддитивная депрессия центральной нервной системы. Габапентин не снижает порог судорог, но опиоидно-габапентиноидное сочетание ассоциировано с риском респираторной депрессии, особенно у пожилых.
Симптомы
Сонливость, заторможенность, замедление дыхания (частота меньше 12 в минуту), цианоз губ. В тяжелых случаях – остановка дыхания. У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание возможно при нейропатической боли. Дозы держат на минимуме, начинают с низких. Пациента предупреждают о риске сонливости и нарушения координации. У пожилых – повышенный контроль за падениями.
ЗначимоеГалоперидолАнтипсихотические препараты первого поколения. Производные бутирофенона+
Механизм
Трамадол снижает порог судорог и удлиняет QT. Галоперидол – один из сильных QT-удлинителей, особенно при парентеральном введении. Аддитивный риск судорог и пируэтной тахикардии.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Аддитивный QT-риск. Трамадол слабо удлиняет QT и блокирует обратный захват серотонина и норадреналина. Дронедарон – мощный QT-удлинитель. Трамадол снижает порог судорог.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на дронедароне выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (без QT-эффекта).
Аддитивная депрессия центральной нервной системы плюс снижение порога судорог (трамадол снижает порог, кветиапин – в высоких дозах).
Симптомы
Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации. Возможны судороги (особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе). У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание избегают при дозе кветиапина выше 300 мг. Для обезболивания у пациента на кветиапине выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (без серотонинергии).
Трамадол и клозапин угнетают центральную нервную систему, и при совместном приеме растет риск сильной сонливости, угнетения дыхания, комы и смерти (инструкция трамадола). Оба препарата снижают судорожный порог: трамадол вызывает судороги даже в обычных дозах и усиливает судорожное действие антипсихотиков, а у клозапина риск судорог растет с дозой (инструкции трамадола и клозапина). Клозапин сильно тормозит перистальтику кишечника за счет холинолитического действия, трамадол тоже ее замедляет, и вместе они повышают риск тяжелого запора и непроходимости кишечника (американские инструкции клозапина и трамадола). Трамадол превращается в активный метаболит через фермент CYP2D6, и по американской инструкции клозапин может повышать уровень субстратов CYP2D6, а по испанской инструкции клозапина клинически значимых взаимодействий с такими препаратами не отмечали. Клозапина нет в списках серотонинергических препаратов в инструкциях трамадола, и о серотониновом синдроме для этой пары в документах ничего нет.
Симптомы
Сонливость сильнее обычной, спутанность, узкие зрачки, медленное и поверхностное дыхание, в тяжелых случаях кома (инструкция трамадола). Судорожный приступ: внезапная потеря сознания с судорогами, чаще при высоких дозах любого из двух препаратов. Запор, вздутие и боль в животе, тошнота и рвота говорят о том, что кишечник работает медленнее, и это может дойти до непроходимости (американская инструкция клозапина). При вставании кружится голова, возможен обморок: оба препарата снижают давление (инструкции клозапина и трамадола).
Тактика
По инструкции трамадола, которую утвердило Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США (), трамадол вместе с антипсихотиками назначают, только если другие варианты обезболивания не подходят. Берут самую низкую эффективную дозу трамадола и самый короткий срок совместного приема (инструкция трамадола). Если трамадол добавляют пациенту, который уже принимает клозапин, начинают с дозы ниже обычной и подбирают ее по ответу (инструкции трамадола и клозапина FDA). Суточную дозу трамадола держат не выше 400 мг: при превышении риск судорог растет (инструкция трамадола). Эпилепсия, которую не удается контролировать лечением, – противопоказание и для трамадола, и для клозапина (инструкции обоих препаратов). При судорогах дозу клозапина снижают и, если нужно, начинают противосудорожное лечение (инструкция клозапина). Пациента и близких предупреждают о сонливости и признаках угнетения дыхания и советуют не водить машину и не работать с механизмами (инструкции клозапина и трамадола). Работу кишечника проверяют часто, запор лечат сразу, а при высоком риске заранее обсуждают слабительные (инструкция клозапина FDA).
Если трамадол нужен пациенту, который принимает миртазапин, его начинают с низкой дозы и держат курс коротким. Миртазапин усиливает седативное действие опиоидов (инструкция миртазапина). По инструкции трамадола с препаратами, угнетающими центральную нервную систему, берут минимальную эффективную дозу и короткий курс. В начале лечения и после каждого повышения дозы следят за признаками серотонинового синдрома и чрезмерной сонливости. При подозрении на серотониновый синдром трамадол отменяют. Оба препарата снижают судорожный порог. При эпилепсии трамадол назначают, только если без него не обойтись. При неконтролируемой эпилепсии он противопоказан (инструкция трамадола).
Аддитивная депрессия центральной нервной системы и дыхательного центра. Дополнительно трамадол серотонинергичен и снижает порог судорог.
Симптомы
Сонливость, заторможенность, замедление дыхания (частота меньше 12 в минуту), цианоз губ. В тяжелых случаях – остановка дыхания. У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание избегают. Для усиления опиоидной анальгезии у пациента на трамадоле – переход на чистый опиоидный агонист (морфин, оксикодон) и отмена трамадола. Двойную опиоидную терапию используют только в паллиативной помощи с тщательным мониторингом дыхания.
Трамадол и оксикодон – опиоидные агонисты, и их угнетающее действие на центральную нервную систему () и дыхание складывается. Инструкции обоих препаратов относят «другие опиоиды» к депрессантам ЦНС, совместный прием с которыми повышает риск седации, угнетения дыхания, комы и смерти (инструкция трамадола, AEMPS, раздел 4.5; инструкция оксикодона, AEMPS, раздел 4.5). У трамадола есть второй механизм: он тормозит обратный захват серотонина и норадреналина, и Управление по контролю качества лекарств США () называет трамадол среди серотонинергических препаратов, сочетание которых с опиоидами приводило к серотониновому синдрому (инструкция оксикодона FDA, раздел 7). Трамадол также снижает судорожный порог, а другие опиоиды усиливают этот риск (инструкция трамадола FDA, раздел 5.10). Оба препарата метаболизируются ферментами CYP3A4 и CYP2D6, но взаимного влияния на концентрации инструкции не описывают.
Симптомы
Сонливость, заторможенность, спутанность сознания, редкое поверхностное дыхание, суженные зрачки, падение артериального давления; при тяжелом течении – глубокая седация, кома и смерть (инструкция трамадола, AEMPS, разделы 4.4 и 4.5; инструкция оксикодона , раздел 5.3). Риск выше всего в начале совместного приема и после повышения дозы, а также у пожилых, ослабленных пациентов и при хронических болезнях легких (инструкция оксикодона FDA, разделы 5.2 и 5.8). Признаки серотонинового синдрома: возбуждение, галлюцинации, тахикардия, скачки давления, лихорадка, гиперрефлексия, нарушение координации, ригидность мышц, тошнота, рвота, диарея – обычно в первые часы или дни совместного приема (инструкция трамадола FDA, раздел 5.9). Трамадол может вызвать судороги даже в рекомендованных дозах, другие опиоиды повышают этот риск (инструкция трамадола FDA, раздел 5.10).
Тактика
Два опиоида вместе назначают только тогда, когда другие варианты лечения невозможны, самой низкой дозой, которая контролирует боль, и на самый короткий срок (инструкция трамадола, AEMPS, разделы 4.4 и 4.5; инструкция оксикодона, AEMPS, разделы 4.2, 4.4 и 4.5; инструкция оксикодона , раздел 7). По инструкции продленного оксикодона опиоид немедленного высвобождения допустим как средство «спасения»; если такое «спасение» нужно чаще двух раз в день, повышают дозу продленного оксикодона (инструкция оксикодона, AEMPS, раздел 4.2). Если оксикодон начинают у пациента, который уже получает трамадол, стартуют с одной трети – половины обычной стартовой дозы (инструкция оксикодона FDA, раздел 2.6). Потолок суточной дозы трамадола – 400 мг, выше него растет риск судорог (инструкция трамадола, AEMPS, разделы 4.2 и 4.4). За пациентом следят на предмет угнетения дыхания и седации, особенно в первые дни и после повышения дозы, а пациента и близких предупреждают об этих признаках (инструкция трамадола, AEMPS, раздел 4.4; инструкция оксикодона, AEMPS, раздел 4.4). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует обсудить с пациентом антидот опиоидов – налоксон или налмефен (инструкция оксикодона FDA, раздел 5.3). При подозрении на серотониновый синдром трамадол отменяют немедленно, оксикодон тоже (инструкция трамадола FDA, раздел 7; инструкция оксикодона FDA, раздел 7).
Аналогично трамадол + габапентин: аддитивная депрессия центральной нервной системы, риск судорог (трамадол снижает порог). выпустило предупреждение в 2019 году по респираторной депрессии при опиоид-габапентиноидной комбинации.
Симптомы
Сонливость, заторможенность, замедление дыхания. Возможны судороги (трамадол) и обморок при ортостатической гипотензии. У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание возможно при нейропатической боли. Дозы держат на минимуме, начинают с низких. Пациента предупреждают о риске сонливости и нарушения координации. У пожилых – повышенный контроль за падениями. Альтернатива опиоида при нейропатической боли – чистый опиоидный агонист (морфин, оксикодон) без серотонинергии.
ЗначимоеСертралинСелективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)+
Механизм
Сертралин () повышает синаптический серотонин, трамадол сам блокирует обратный захват серотонина и норадреналина. Совместное действие усиливает серотонинергическую передачу. Дополнительно сертралин слабее, чем флуоксетин, но все же блокирует фермент CYP2D6 – путь активации трамадола.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на сертралине выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон. При необходимости длительного анальгетика – габапентин или прегабалин при нейропатической боли.
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
ЗначимоеФлуоксетинСелективные ингибиторы обратного захвата серотонина+
Механизм
Двойной механизм. Флуоксетин () повышает синаптический серотонин; трамадол сам слабо блокирует обратный захват серотонина – вместе серотонинергическая активность суммируется. Дополнительно флуоксетин блокирует фермент CYP2D6 – путь активации трамадола в O-десметилтрамадол, и анальгетический эффект ослабевает.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Если трамадол нужен пациенту, который принимает флуоксетин, его начинают с минимальной дозы и держат в нижней части терапевтического диапазона. По инструкции флуоксетина так поступают со всеми препаратами, которые метаболизирует CYP2D6, и еще 5 недель после отмены флуоксетина. Флуоксетин снижает образование активного метаболита трамадола, поэтому обезболивание может быть слабее, а риск судорог и серотонинового синдрома выше (инструкция трамадола). В начале лечения и после каждого повышения дозы следят за признаками серотонинового синдрома, при подозрении трамадол отменяют. Для обезболивания подходит парацетамол. НПВП вместе с повышают риск кровотечения (инструкция флуоксетина).
Двойной риск: оба препарата снижают порог судорог. Дополнительно ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 (минорный путь активации трамадола) и слабо влияет на серотонинергическую активность.
Симптомы
Судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или после черепно-мозговой травмы. Возможен серотониновый синдром при сочетании с другими серотонинергиками (ажитация, тремор, гипертермия).
Тактика
Сочетание избегают у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или нитрофурантоин (без эффекта на порог судорог). Альтернатива анальгетика – парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин.
ЗначимоеЦиталопрамСИОЗС (селективный ингибитор обратного захвата серотонина)+
Механизм
Трамадол тормозит обратный захват серотонина, циталопрам тоже, поэтому вместе они повышают риск серотонинового синдрома. Оба препарата снижают порог судорог. Фармакокинетика здесь почти не участвует. Циталопрам лишь слабо тормозит фермент CYP2D6, а именно он превращает трамадол в активный метаболит.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.
Тактика
В испанской инструкции циталопрама сказано, что его не применяют вместе с серотонинергическими препаратами, в том числе с опиоидами и трамадолом. Для обезболивания пациенту, который принимает циталопрам, выбирают парацетамол. Если трамадол все же нужен, пациента предупреждают о серотониновом синдроме. В первые дни и после каждого повышения дозы следят, нет ли ажитации, тремора, миоклоний, потливости и лихорадки. При подозрении на синдром оба препарата отменяют. Суточную дозу трамадола держат не выше 400 мг (по инструкции), при эпилепсии трамадол назначают только по веским причинам.
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) у пациентов без сердечно-сосудистой патологии сочетание допустимо. У пациентов с эпилепсией – внимание к снижению порога судорог (трамадол). Альтернатива анальгетика – парацетамол или морфин/оксикодон (без QT-эффекта).
УмеренноеВарфаринАнтикоагулянты непрямого действия (антагонисты витамина К)+
Механизм
Трамадол через CYP2D6 косвенно влияет на CYP2C9-метаболизм варфарина. Описаны случаи роста МНО на 1–2 пункта при добавлении трамадола, особенно у пожилых.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.
Тактика
При старте трамадола МНО контролируют через 5–7 дней. При выраженной боли альтернатива – парацетамол до 2 г в сутки или короткий курс трамадола 50 мг на ночь. Опиоиды в высоких дозах и менее предпочтительны.
Дулоксетин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (). Трамадол тоже тормозит обратный захват серотонина и норадреналина, поэтому вместе они усиливают серотонинергическое действие и повышают риск серотонинового синдрома. Трамадол снижает судорожный порог, и на фоне СИОЗСН этот риск растет (инструкция трамадола). Есть и кинетика: дулоксетин умеренно тормозит фермент CYP2D6 (инструкция дулоксетина), а через него трамадол превращается в метаболит, который дает основное обезболивание. Активного метаболита становится меньше, а самого трамадола в крови больше. Так это описывает инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США ().
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, скачки артериального давления, лихорадка. Со стороны кишечника: тошнота, рвота, понос. На фоне сочетания возможны судороги. Если активного метаболита трамадола образуется меньше, обезболивание оказывается слабее ожидаемого.
Тактика
Сочетание назначают, если оно клинически оправдано (инструкции обоих препаратов). Пациенту с депрессией инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (), советует сначала рассмотреть неопиоидный анальгетик. Суточную дозу трамадола держат не выше 400 мг: выше нее растет риск судорог. При эпилепсии, которую не удается контролировать, трамадол противопоказан, а при контролируемой его назначают, только если без него не обойтись (инструкция трамадола). В начале совместного приема и после каждого повышения дозы следят за признаками серотонинового синдрома. При их появлении трамадол и дулоксетин сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкции FDA обоих препаратов). Артериальное давление измеряют до старта дулоксетина и периодически на фоне лечения, а при неконтролируемой гипертензии дулоксетин не начинают (инструкции дулоксетина). Если дулоксетин отменяют, а трамадол остается, активного метаболита становится больше: дозу трамадола рассматривают снизить и следят за сонливостью и дыханием (инструкция трамадола FDA).
Оба препарата снижают порог судорожной активности. Аддитивный риск, особенно при передозировке теофиллина или у пациентов с эпилепсией и травмой головы в анамнезе.
Симптомы
Тремор, дрожь, тревожность, при выраженном эффекте – судороги. Симптомы появляются при повышении дозы теофиллина или трамадола.
Тактика
Сочетание у пациентов с эпилепсией или травмой головы в анамнезе избегают. При обычных терапевтических дозах теофиллина и коротком курсе трамадола (3–5 дней) сочетание допустимо у молодых пациентов. Концентрацию теофиллина поддерживают в нижней половине нормального диапазона (10–15 мкг/мл). Альтернатива анальгетика – парацетамол с кодеином, или габапентин при нейропатической боли.
УмеренноеЭсциталопрамСелективные ингибиторы обратного захвата серотонина+
Механизм
У этой пары три точки пересечения. Трамадол тормозит обратный захват серотонина, поэтому вместе с эсциталопрамом растет риск серотонинового синдрома. Оба препарата снижают судорожный порог (инструкции обоих препаратов). Третья точка – кинетика: основное обезболивание дает метаболит трамадола, который образуется через фермент CYP2D6, а эсциталопрам этот фермент тормозит (инструкция эсциталопрама). Активного метаболита становится меньше, а самого трамадола в крови больше. Так это описывает инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США ().
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. На фоне сочетания возможны судороги, в том числе без серотонинового синдрома. Если активного метаболита трамадола образуется меньше, обезболивание оказывается слабее ожидаемого.
Тактика
Сочетание допускается, но требует наблюдения. Пациенту с депрессией инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (), советует сначала рассмотреть неопиоидный анальгетик. Если трамадол все же нужен, суточную дозу держат не выше 400 мг: выше нее растет риск судорог (инструкция трамадола). При эпилепсии, которую не удается контролировать, трамадол противопоказан, а при контролируемой его назначают, только если без него не обойтись, и внимательно наблюдают пациента (инструкции обоих препаратов). В начале совместного приема и после каждого повышения дозы следят за признаками серотонинового синдрома. При их появлении оба препарата сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкция эсциталопрама). Если эсциталопрам только назначают, до старта приводят в норму калий и магний, а при стабильном заболевании сердца рассматривают ЭКГ. При удлиненном интервале QT эсциталопрам противопоказан. При признаках аритмии, например сердцебиении, перебоях или обмороке, эсциталопрам отменяют и снимают ЭКГ (инструкция эсциталопрама).
«DRUG INTERACTIONS: Intervention: If concomitant use is necessary, consider increasing the tramadol hydrochloride extended-release tablets dosage until stable drug effects are achieved. Evaluate…»
«DRUG INTERACTIONS: Intervention: If concomitant use is necessary, consider increasing the tramadol hydrochloride extended-release tablets dosage until stable drug effects are achieved. Evaluate…»
«Otros medicamentos conocidos como inhibidores de la CYP34A, tales como ketoconazol, eritromicina, ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, amitriptilina e isoniacida pueden inhibir…»
«Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante con tramadol y derivados cumarínicos (por ejemplo, warfarina) ya que se han notificado casos de aumento del INR (Cociente Internacional…»
«DRUG INTERACTIONS: Intervention: Frequently reevaluate the prothrombin time of patients on warfarin for signs of an interaction and adjust the dosage of warfarin as needed.»
«El uso concomitante de tramadol con gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) puede provocar depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda, coma o muerte.»
«El uso concomitante de tramadol con gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) puede provocar depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda, coma o muerte.»
«Otros medicamentos conocidos como inhibidores de la CYP34A, tales como ketoconazol, eritromicina, ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, amitriptilina e isoniacida pueden inhibir…»
«Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante con tramadol y derivados cumarínicos (por ejemplo, warfarina) ya que se han notificado casos de aumento del INR (Cociente Internacional…»
«Trastorno por uso de opioides (abuso y dependencia): Deberá realizarse un seguimiento de los pacientes para detectar signos de búsqueda compulsiva de drogas (p. ej., solicitudes demasiado rápidas de…»
«DRUG INTERACTIONS: Intervention: If concomitant use of a CYP2D6 inhibitor is necessary, evaluate patients at frequent intervals for adverse reactions including opioid withdrawal, seizures, and…»
«DRUG INTERACTIONS: Intervention: If concomitant use is necessary, consider dosage reduction of tramadol hydrochloride extended-release tablets until stable drug effects are achieved. Inform patients…»
«CONTRAINDICATIONS: Rasagiline is contraindicated for use with meperidine, tramadol, methadone, propoxyphene and MAO inhibitors (MAOIs), including other selective MAO-B inhibitors, because of risk of…»
«Tramadol: El uso concomitante de tramadol (un sustrato de CYP2D6) y antidepresivos tricíclicos (ATC), como la amitriptilina, aumenta el riesgo de convulsiones y síndrome serotoninérgico. Además, esta…»
«Fármacos serotoninérgicos: Se aconseja precaución y un estrecho control del paciente cuando se combinan fármacos con actividad serotoninérgica (incluyendo L-triptófano, triptanes, tramadol…»
«Medicamentos serotoninérgicos: Citalopram no se debe utilizar concomitantemente con medicamentos con efectos serotoninérgicos tales como sumatriptán u otros triptanes, tramadol, oxitriptán y…»
«Posibilidad de que afecte a la exposición de otros medicamentos: Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6, en especial…»
«Salbutamol (u otros agonistas beta2): Existe un riesgo potencial de aparición de convulsiones con atomoxetina. Se deberá tener precaución en aquellos pacientes que estén tratados con medicamentos que…»
«Síndrome serotoninérgico: Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, puede producirse el síndrome serotoninérgico con el tratamiento con venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de…»
«Medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo: Los antidepresivos con efecto serotoninérgico pueden disminuir el umbral convulsivo. Se recomienda precaución cuando se utilicen de manera simultánea…»
«Established and Other Potentially Significant Drug Interactions: tramadol tramadol A dose decrease may be needed for tramadol with concomitant use.»
«Agentes serotoninérgicos: En raras ocasiones, se ha notificado síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento concomitante de ISRS/IRSN con agentes serotoninérgicos. Se recomienda precaución si…»
«Asimismo, al igual que con los ISRSs, la administración en combinación con otros principios activos serotoninérgicos (L-triptófano, triptanos, tramadol, linezolid, azul de metileno, ISRSs…»
«Tramadol: Although no pharmacokinetic drug interaction between ondansetron and tramadol has been observed, data from 2 small trials indicate that when used together, ondansetron may increase…»
«Posibilidad de que paliperidona a f ec te a otros m e di ca m e ntos: Se recomienda precaución cuando se coadministre paliperidona junto con otros medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo (es…»
«Established and Other Potentially Significant Drug Interactions: Analgesics, Opioid: tramadol, propoxyphene, methadone, fentanyl ↑ analgesics ↓ methadone ↑ fentanyl A dose decrease may be needed for…»
«Los efectos serotoninérgicos de la fluvoxamina se pueden mejorar cuando se usan en combinación con otros agentes serotoninérgicos (incluyendo tramadol, buprenorfina, buprenorfina/naloxona, triptanos…»
«Medicamentos serotoninérgicos (litio, tramadol, triptanos, triptófano, selegilina (IMAO-B), hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) : Se han notificado casos leves de síndrome serotoninérgico…»
«Medicamentos serotoninérgicos: La administración conjunta con medicamentos serotoninérgicos (p.ej. tramadol, sumatriptán y otros triptanes) puede provocar un síndrome serotoninérgico.»
Трамадол рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Легкая и умеренная боль у взрослых (уровень доказательности B), Нейропатическая боль (уровень доказательности B), Острая боль умеренной и сильной интенсивности (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Какие побочные эффекты у Трамадол?+
Частые побочные эффекты Трамадол (≥ 1 из 100): Тошнота, рвота, Запор, Головокружение, седация, Сухость во рту, Потливость, Головная боль. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
Можно ли Трамадол при беременности?+
По ficha técnica AEMPS (раздел 4.6), трамадол проникает через плацентарный барьер, а данных о его применении у беременных недостаточно, поэтому беременным его не назначают. В исследованиях на животных очень высокие дозы трамадола влияли на развитие органов, окостенение и неонатальную смертность, тератогенного действия не нашли. При приеме до или во время родов трамадол не влияет на сокращения матки, а у новорожденного может менять частоту дыхания, обычно без клинического значения. При длительном приеме во время беременности возможен неонатальный абстинентный синдром.
Можно ли Трамадол при грудном вскармливании?+
Проникает в грудное молоко. У женщин с ультрабыстрым метаболизмом CYP2D6 концентрация активного метаболита M1 в молоке высокая – случаи угнетения дыхания у новорожденных описаны. Производитель не рекомендует у кормящих.
Можно ли совмещать Трамадол с алкоголем?+
Факт: у пациентов – быстрых метаболизаторов CYP2D6 и при сочетании с алкоголем, бензодиазепинами риск угнетения дыхания значимый.
Кому Трамадол противопоказан?+
Трамадол противопоказан при следующих состояниях: Острая интоксикация алкоголем, снотворными, опиоидами, психотропными средствами; Прием ингибиторов МАО (за 14 дней до и после); Эпилепсия с плохим контролем приступов; Возраст до 12 лет; Возраст до 18 лет после тонзиллэктомии или аденотомии (FDA black box). Полный список в разделе «Безопасность».
Есть ли у Трамадол предупреждение FDA?+
FDA boxed warning: риск зависимости и злоупотребления, угнетения дыхания, сильной седации в комбинации с бензодиазепинами и алкоголем. У детей младше 12 лет риск тяжелого угнетения дыхания при ультрабыстром метаболизме CYP2D6. У детей младше 18 лет после тонзиллэктомии или аденотомии трамадол противопоказан.
трамадол – безопасный обезболивающий, не настоящий опиоид+
трамадол – опиоид с риском зависимости. С 2014 года в США отнесен к контролируемым веществам (Schedule IV), в РФ с 2008 года – рецептурный с особыми требованиями.
трамадол можно сочетать с антидепрессантами+
серотониновый компонент трамадола в сочетании с СИОЗС, СИОЗСН, ИМАО, триптанами создает риск серотонинового синдрома – тяжелого, потенциально смертельного состояния. Сочетания требуют осторожности и оценки рисков.
трамадол не вызывает угнетения дыхания+
у пациентов – быстрых метаболизаторов CYP2D6 и при сочетании с алкоголем, бензодиазепинами риск угнетения дыхания значимый.
Официальные источники
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.