Амитриптилин

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме: амиодарон – своим основным действием (инструкция амиодарона), а амитриптилин часто удлиняет QT и расширяет комплекс QRS (инструкция амитриптилина). Вместе растет риск желудочковой тахикардии типа «пируэт». Есть и второй механизм: амиодарон тормозит фермент CYP2D6 (инструкция амиодарона), а амитриптилин выводится в основном через ферменты CYP2D6 и CYP2C19, и ингибиторы CYP2D6 могут заметно повышать его концентрацию (инструкция амитриптилина). Амиодарон выводится очень медленно, поэтому взаимодействие возможно еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) пациент сам не чувствует. Возможны сердцебиение, головокружение, обмороки. Опасное осложнение – желудочковая тахикардия типа «пируэт» и другие желудочковые аритмии, иногда смертельные (инструкция амиодарона). Амиодарон может сильно урежать пульс, особенно у пожилых, и вызывать атриовентрикулярную блокаду (инструкция амиодарона). Риск аритмий выше при низком калии или магнии, выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и болезнях сердца (инструкции амитриптилина и амиодарона).

Тактика

Сочетание противопоказано: одна из испанских инструкций амиодарона запрещает его с препаратами, которые удлиняют интервал QT, и прямо называет амитриптилин (инструкция амиодарона). Инструкция оригинального амиодарона (Трангорекс) требует избегать его с трициклическими антидепрессантами (инструкция амиодарона, Трангорекс). Инструкция, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует избегать амиодарона с препаратами, удлиняющими QT, и называет среди них трициклические антидепрессанты (инструкция амиодарона FDA). Инструкция амитриптилина противопоказывает его при любой блокаде сердца и нарушениях ритма и не рекомендует сочетать его с препаратами, удлиняющими QT (инструкция амитриптилина). Перед стартом амиодарона снимают электрокардиограмму (ЭКГ) и измеряют калий, а ЭКГ контролируют все время лечения (инструкция амиодарона); низкий калий, магний и кальций исправляют до начала лечения (инструкция амиодарона FDA). Амиодарон выводится месяцами, поэтому взаимодействие возможно и после его отмены (инструкция амиодарона).

Механизм

Амитриптилин (трициклический антидепрессант) удлиняет интервал QT. Дронедарон тоже удлиняет QT. Аддитивный эффект повышает риск желудочковых аритмий. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает антидепрессанты с QT-эффектом в список противопоказаний.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. Заменяют трициклический антидепрессант на сертралин (минимальный QT-эффект, до 100 мг в сутки) или агомелатин. При необходимости трициклического – выбирают антиаритмик без QT-эффекта (бета-блокатор).

Механизм

Амитриптилин – трициклический антидепрессант, блокирует обратный захват серотонина и норадреналина. Линезолид обратимо ингибирует моноаминоксидазу. Совместное действие резко повышает уровень моноаминов в синапсах – риск серотонинового синдрома и гипертонического криза.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. Амитриптилин отменяют за 1–2 недели до старта линезолида. Если линезолид необходим срочно, выбирают другой антидепрессант для пациента: миансерин или агомелатин без выраженного серотонинергического профиля. Альтернатива антибиотика – ванкомицин, даптомицин.

Механизм

Метиленовый синий (метилтиониния хлорид) тормозит фермент моноаминоксидазу (МАО). Инструкция амитриптилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), относит внутривенный метиленовый синий к ингибиторам МАО, а инструкция метиленового синего FDA со ссылкой на литературу называет его сильным обратимым ингибитором этого фермента. Амитриптилин тормозит обратный захват норадреналина и серотонина (инструкция амитриптилина FDA). Вместе они могут вызвать тяжелый, иногда смертельный серотониновый синдром (инструкции метиленового синего). Во всех сообщениях о взаимодействии, где известен путь введения, метиленовый синий вводили внутривенно в дозе 1–8 мг/кг. При приеме в таблетках, местном введении в ткани или в меньших дозах таких сообщений нет (инструкция амитриптилина FDA).

Симптомы

Серотониновый синдром. Изменения психики: возбуждение, галлюцинации, делирий, кома. Вегетативные проявления: тахикардия, скачки давления, головокружение, потливость, покраснение кожи, жар. Нервно-мышечные: дрожь, ригидность, миоклонии, повышенные рефлексы, нарушение координации. Возможны судороги, тошнота, рвота, понос. Часть описанных случаев закончилась смертью (инструкция метиленового синего, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При одновременном приеме трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы инструкция амитриптилина FDA сообщает о гиперпиретических кризах, тяжелых судорогах и смертях.

Тактика

Сочетание противопоказано: инструкция амитриптилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), запрещает давать его вместе с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и начинать амитриптилин у пациента, который получает внутривенный метиленовый синий. Инструкции метиленового синего, утвержденные Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и FDA, требуют избегать его у пациентов на препаратах, которые усиливают серотониновую передачу, в том числе на антидепрессантах. Если пациенту на амитриптилине нужен метиленовый синий, амитриптилин отменяют до его введения (инструкция амитриптилина FDA). Когда без метиленового синего обойтись нельзя, его вводят в наименьшей возможной дозе и 4 часа наблюдают за состоянием нервной системы (инструкции метиленового синего). Во время и после введения контролируют электрокардиограмму (ЭКГ) и давление (инструкция метиленового синего, EMA). При признаках серотонинового синдрома метиленовый синий и амитриптилин отменяют и начинают поддерживающее лечение (инструкции обоих препаратов, FDA). Амитриптилин возобновляют не раньше чем через 14 дней после последней дозы метиленового синего, начинают осторожно и повышают дозу постепенно: такой порядок после ингибитора МАО требует инструкция амитриптилина FDA.

Механизм

Селегилин избирательно тормозит фермент моноаминоксидазу типа B (МАО-B), которая отвечает за распад дофамина в мозге (инструкция селегилина); по инструкции селегилина для лечения болезни Паркинсона, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), это торможение необратимо, а избирательность к МАО-B бывает неполной даже при рекомендованной дозе и теряется при ее превышении (инструкция селегилина: выше 10 мг в сутки). Амитриптилин – трициклический антидепрессант, он блокирует обратный захват норадреналина и серотонина в нервных окончаниях (инструкция амитриптилина). Когда распад моноаминов заторможен, а обратный захват остановлен, серотонин накапливается в синапсе. По инструкции селегилина сочетание с трициклическими антидепрессантами дает тяжелую токсичность для центральной нервной системы и серотониновый синдром, иногда с гипертензией, гипотензией и потливостью, поэтому сочетание входит в противопоказания селегилина. По этикетке амитриптилина FDA у пациентов, которые принимали трициклический антидепрессант одновременно с ингибитором МАО, случались гиперпиретические кризы, тяжелые судороги и смерти.

Симптомы

Серотониновый синдром: возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, делирий вплоть до комы, дрожь, миоклонии, ригидность мышц, повышенные рефлексы, нарушение координации, гипертермия, тахикардия, скачки давления, потливость, тошнота, рвота, понос (инструкции амитриптилина и селегилина). По инструкции селегилина при сочетании с трициклическими антидепрессантами возможна тяжелая токсичность для центральной нервной системы с гипертензией, гипотензией и потливостью. Инструкция амитриптилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), предупреждает о гиперпиретических кризах, тяжелых судорогах и смертельных исходах при одновременном приеме трициклического антидепрессанта и ингибитора моноаминоксидазы (МАО).

Тактика

Сочетание противопоказано. По инструкции селегилина он противопоказан с трициклическими антидепрессантами (разделы 4.3 и 4.5), по инструкции амитриптилина он противопоказан с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), и селегилин там назван по имени (разделы 4.3 и 4.5), а инструкция амитриптилина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), запрещает ингибиторы МАО как класс. Вместе их не назначают ни в какой дозе и ни на какой срок. При переходе с селегилина на амитриптилин выдерживают не меньше 14 дней после последней дозы селегилина (инструкция амитриптилина FDA; инструкция селегилина для болезни Паркинсона FDA) и начинают амитриптилин осторожно, с постепенным повышением дозы (инструкция амитриптилина FDA). При переходе с амитриптилина на селегилин выдерживают 14 дней после отмены амитриптилина (инструкция амитриптилина). Если пациент уже принимает оба препарата, при первых признаках серотонинового синдрома оба отменяют немедленно и начинают поддерживающее лечение (инструкция амитриптилина FDA); по инструкции амитриптилина при подозрении на синдром снижают дозу или прерывают лечение в зависимости от тяжести симптомов. В этикетке трансдермального селегилина FDA из трициклических антидепрессантов названы только кломипрамин и имипрамин, но по инструкциям селегилина в таблетках и амитриптилина сочетание со всем классом противопоказано.

Механизм

Амитриптилин – трициклический антидепрессант, а трициклики названы в инструкциях обоих СИОЗС среди препаратов с QT-эффектом. Его собственная ficha técnica требует осторожности с СИОЗС из-за серотонинового синдрома. Ficha técnica циталопрама относит к противопоказаниям сам факт лечения препаратом, способным удлинить интервал QT, без перечня исключений. Кинетическая часть здесь слабее, чем у эсциталопрама: ficha técnica называет циталопрам слабым ингибитором CYP2D6 и отдельно отмечает, что с субстратами этого фермента, включая амитриптилин, клинически значимых изменений не наблюдали. Ведущими остаются QT и серотонин.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки, в крайней точке – пируэтная тахикардия. Отдельно отслеживают серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, потливость, гипертермия. Риск аритмии выше при гипокалиемии, гипомагниемии и брадикардии.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica циталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Помимо QT работает кинетика: амитриптилин идет через CYP2D6 и CYP2C19, и ингибирование любого из путей поднимает его концентрацию. Инструкция амитриптилина для таких сочетаний описывает контроль концентрации в плазме и коррекцию дозы.

Механизм

Ficha técnica эсциталопрама (AEMPS, разделы 4.3 и 4.5) относит трициклические антидепрессанты к препаратам, удлиняющим интервал QT, и запрещает их совместный прием. Исследований этой комбинации не проводили, аддитивное действие на реполяризацию исключить нельзя. Поверх QT работают еще два механизма. Серотонинергический: инструкция амитриптилина требует осторожности с СИОЗС из-за риска серотонинового синдрома. Кинетический: амитриптилин метаболизируется прежде всего через CYP2D6 и CYP2C19, эсциталопрам ингибирует CYP2D6, и концентрация трициклика растет. В списке сильных ингибиторов CYP2D6 инструкция амитриптилина эсциталопрам не называет, но в лейбле Lexapro описан прямой опыт с трицикликом: эсциталопрам 20 мг/сут поднял Cmax дезипрамина на 40%, а AUC – на 100%.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гипертермия, тахикардия. Удлинение QT на ЭКГ вплоть до пируэтной тахикардии. Инструкция амитриптилина отдельно называет уязвимые ситуации – выраженную брадикардию, декомпенсированную сердечную недостаточность, гипокалиемию, гиперкалиемию и гипомагниемию. По мере роста концентрации амитриптилина усиливаются его дозозависимые эффекты: сухость во рту, запор, задержка мочи, ортостатическая гипотензия, спутанность у пожилых.

Тактика

В инструкции эсциталопрама комбинация проходит по разделу противопоказаний, поэтому ЭКГ-контролем и снижением дозы вопрос не закрывается, из двух препаратов остается один. Для тех случаев, когда трициклик уже идет вместе с ингибитором CYP2D6, инструкция амитриптилина описывает контроль его концентрации в плазме и коррекцию дозы. Инструкции расходятся. FDA-лейбл Lexapro ограничивается осторожностью и наблюдением, ficha técnica AEMPS относит комбинацию к противопоказанным, и тяжесть в карточке выставлена по более строгому европейскому документу. При нейропатической боли NICE CG173 ставит в первую линию четыре препарата – амитриптилин, дулоксетин, габапентин и прегабалин, так что при отмене амитриптилина в списке остаются три. Дулоксетин из них тоже серотонинергический.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Азитромицин, как и другие макролиды, удлиняет реполяризацию сердца и интервал QT, что создает риск аритмии типа «пируэт» (инструкция азитромицина). Инструкция амитриптилина сообщает об удлинении QT и аритмиях при его приеме и относит препараты, удлиняющие QT, к нерекомендуемым сочетаниям: вместе с трициклическими антидепрессантами они повышают вероятность желудочковых аритмий (инструкция амитриптилина).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Инструкция амитриптилина относит препараты, удлиняющие интервал QT, к нерекомендуемым сочетаниям (инструкция амитриптилина). Азитромицин назначают с осторожностью тем, кто принимает препараты, удлиняющие QT, а также при удлинении QT, низком калии или магнии, выраженной брадикардии, аритмии, тяжелой сердечной недостаточности и пожилым (инструкция азитромицина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) просит для таких пациентов взвешивать риск удлинения QT против пользы азитромицина (инструкция азитромицина FDA). Поэтому сочетания по возможности избегают. Если оно все же нужно, учитывают, что на фоне амитриптилина риск аритмии выше при выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и нарушениях калия и магния (инструкция амитриптилина).

Механизм

Аддитивная депрессия центральной нервной системы, седация и антихолинергический эффект. У пожилых пациентов – высокий риск делирия и падений.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации, спутанность сознания (особенно у пожилых). Сухость во рту, запор, задержка мочи (антихолинергический эффект).

Тактика

Сочетание избегают у пожилых пациентов. При необходимости – минимальная эффективная доза обоих, короткий курс. Альтернатива анксиолитика при необходимости трициклического антидепрессанта – гидроксизин или габапентиноиды.

Механизм

У сочетания две линии. Первая – кинетика: бупропион и его метаболит гидроксибупропион тормозят фермент CYP2D6 (инструкция бупропиона), один из главных ферментов, которыми печень перерабатывает амитриптилин. Инструкция амитриптилина называет бупропион сильным ингибитором CYP2D6, при котором концентрация трициклических антидепрессантов может сильно вырасти. С другим трициклическим антидепрессантом, дезипрамином, бупропион повышал пиковую концентрацию и площадь под кривой «концентрация – время» в 2–5 раз, и фермент оставался заторможенным не меньше 7 дней после последней дозы бупропиона (инструкция бупропиона). Вторая линия – судороги: их риск от бупропиона зависит от дозы и растет на фоне препаратов, снижающих судорожный порог, в том числе антидепрессантов (инструкции бупропиона).

Симптомы

Судорожный приступ: его риск растет, когда бупропион сочетают с антидепрессантами (инструкции бупропиона). Признаки избытка амитриптилина: сонливость, сухость во рту, запор, задержка мочи, расширение зрачков, учащенное сердцебиение, головокружение при вставании. При высокой концентрации амитриптилина возможны аритмии, удлинение интервала QT и выраженное падение давления (инструкция амитриптилина). Бупропион сам по себе может вызывать бессонницу и сухость во рту (инструкция бупропиона).

Тактика

Сочетание назначают, только если оно клинически обосновано. Инструкция бупропиона для отказа от курения не разрешает его пациентам, которые принимают антидепрессанты, без клинического обоснования, а если обоснование есть, советует рассмотреть потолок 150 мг бупропиона в сутки до конца курса. Инструкция бупропиона, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует крайней осторожности, низкой стартовой дозы бупропиона и постепенного повышения, не выше 300 мг в сутки. До старта у каждого пациента оценивают факторы риска судорог. При судорожном расстройстве сейчас или в анамнезе, опухоли центральной нервной системы, булимии или анорексии бупропион противопоказан. Если на лечении случился судорожный приступ, бупропион отменяют и больше не назначают (инструкции бупропиона). Если бупропион добавляют к амитриптилину, рассматривают снижение дозы амитриптилина по ответу пациента и контроль его концентрации в плазме (инструкция амитриптилина). Бупропион тормозит фермент еще не меньше 7 дней после отмены, это учитывают при смене доз (инструкция бупропиона).

Механизм

Венлафаксин (СИОЗСН) – серотонин- и норадренергическая активность; трициклический антидепрессант амитриптилин действует так же. Совместный прием – аддитивный риск серотонинового синдрома, гипертензии и кардиотоксичности.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание избегают. При нейропатической боли выбирают один препарат: венлафаксин (СИОЗСН) или габапентин/прегабалин. Альтернатива для депрессии – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT и антихолинергический эффект. Оба препарата седативны. У пожилых пациентов с деменцией описаны случаи тяжелого делирия и аритмий.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, спутанность сознания, делирий (особенно у пожилых). Сухость во рту, запор, задержка мочи. Удлинение QT на ЭКГ, риск пируэтной тахикардии.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пожилых. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол. Альтернатива антидепрессанта без QT-эффекта – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Карбамазепин – сильный индуктор CYP3A4 и других ферментов печени первой и второй фазы (инструкция карбамазепина). Он ускоряет метаболизм трициклических антидепрессантов, их концентрация в крови падает, и антидепрессивный эффект слабеет (инструкция амитриптилина).

Симптомы

Возврат симптомов депрессии или нейропатической боли. У пациентов с депрессией – риск рецидива.

Тактика

По инструкции карбамазепина дозу амитриптилина подбирают по клиническому ответу. После старта карбамазепина и после изменения его дозы следят, не вернулись ли симптомы депрессии или боли. Если вернулись, дозу амитриптилина повышают. По инструкции FDA можно также контролировать концентрацию амитриптилина в крови. При отмене карбамазепина индукция проходит, поэтому дозу амитриптилина снова пересматривают.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Инструкция амитриптилина относит препараты, удлиняющие QT, в том числе некоторые антипсихотики, к нерекомендуемым сочетаниям из-за риска желудочковых аритмий (инструкция амитриптилина), а инструкция кветиапина сообщает об удлинении QT при терапевтических дозах (инструкция кветиапина). Второй механизм – суммарное холиноблокирующее действие: у кветиапина его дает метаболит норкветиапин (инструкция кветиапина), у амитриптилина оно собственное (инструкция амитриптилина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно тормозят метаболизм друг друга, что может снижать порог судорожной готовности (инструкция амитриптилина). Инструкция кветиапина предупреждает и о серотониновом синдроме при сочетании с трициклическими антидепрессантами.

Симптомы

Сердцебиение, головокружение, обмороки; на электрокардиограмме (ЭКГ) – удлинение интервала QT, в тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сухость во рту, запор, задержка мочи, нечеткость зрения, учащенный пульс; у пожилых – спутанность сознания, заторможенность, делирий и падения. Сонливость, головокружение при вставании. Инструкция амитриптилина сообщает о повышении температуры тела при его сочетании с холиноблокаторами или нейролептиками, особенно в жару.

Тактика

Инструкция амитриптилина относит препараты, удлиняющие интервал QT, к нерекомендуемым сочетаниям (инструкция амитриптилина), а Управление по контролю качества лекарств США (FDA) требует избегать кветиапина вместе с другими препаратами, удлиняющими QT (инструкция кветиапина FDA). Поэтому сочетания по возможности избегают. Если оно все же нужно, учитывают условия, при которых инструкция кветиапина требует особой осторожности: пожилой возраст, врожденное удлинение QT, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, низкий калий или магний (инструкция кветиапина). Пожилым амитриптилин начинают с низких доз и внимательно наблюдают (инструкция амитриптилина FDA). Из-за суммарного холиноблокирующего действия кветиапин назначают осторожно при задержке мочи, гиперплазии простаты, кишечной непроходимости, повышенном внутриглазном давлении и закрытоугольной глаукоме (инструкция кветиапина). Дозу обоих препаратов может понадобиться скорректировать из-за взаимного торможения метаболизма (инструкция амитриптилина).

Механизм

Кларитромицин блокирует фермент CYP3A4 и сам удлиняет QT. Концентрация амитриптилина в крови растет, аддитивный QT-риск.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – азитромицин или доксициклин (минимальное влияние на CYP3A4 и QT). Альтернатива трициклического антидепрессанта при нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, могут ослаблять действие антигипертензивных препаратов центрального действия, среди них клонидин (инструкция амитриптилина). Инструкция клонидина уточняет, что снижение давления от клонидина может уменьшиться или исчезнуть совсем. Одновременно сочетание может вызвать или усилить нарушение ортостатической регуляции, то есть падение давления при вставании (инструкция клонидина).

Симптомы

Давление перестает держаться в целевых значениях: дома и на приеме цифры выше прежних, у части пациентов появляются головная боль и головокружение. При вставании из-за ортостатической гипотензии возможны головокружение и слабость (инструкции клонидина).

Тактика

Инструкция амитриптилина в Испании не рекомендует это сочетание: ставит клонидин в раздел нерекомендуемых комбинаций и советует на время лечения трициклическими антидепрессантами пересмотреть всю антигипертензивную терапию. При пересмотре учитывают, что на фоне амитриптилина клонидин может перестать снижать давление, а падение давления при вставании может усилиться (инструкция клонидина). Инструкция клонидина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), предупреждает, что на фоне трициклических антидепрессантов дозу клонидина может понадобиться повысить. Если клонидин решают отменить, его не прекращают резко: дозу снижают постепенно за 2–4 дня, иначе давление может быстро вырасти. Если пациент получает еще и бета-блокатор, сначала постепенно отменяют бета-блокатор, а потом клонидин (инструкция клонидина).

Механизм

Амитриптилин усиливает седативное действие других препаратов, угнетающих центральную нервную систему (инструкция амитриптилина), а морфин вместе с такими препаратами может вызывать угнетение дыхания, снижение давления, глубокую седацию и кому (инструкция морфина). Второй механизм – холиноблокирующее действие амитриптилина: вместе с морфином оно повышает риск тяжелого запора, паралитической кишечной непроходимости и задержки мочи (инструкция морфина). Третий – серотониновый: Управление по контролю качества лекарств США (FDA) предупреждает о серотониновом синдроме при сочетании опиоидов с трициклическими антидепрессантами (инструкция морфина FDA).

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, спутанность сознания, редкое или поверхностное дыхание, снижение давления. Тяжелый запор, вздутие и боль в животе, задержка мочи. У пожилых – спутанность сознания, делирий, падения. При серотониновом синдроме – изменения психического состояния, колебания давления и пульса, потливость, лихорадка, дрожь и мышечные подергивания, тошнота и диарея.

Тактика

Инструкции морфина требуют назначать его в уменьшенных дозах и с максимальной осторожностью пациентам, которые получают трициклические антидепрессанты (инструкции морфина). Инструкция морфина для приема внутрь относит антидепрессанты к препаратам, угнетающим центральную нервную систему, и требует ограничивать дозу и длительность совместного приема (инструкция морфина для приема внутрь). Морфин с препаратами холиноблокирующего действия не рекомендуют, если без такого сочетания можно обойтись; если его все же назначают, дозу второго препарата снижают и пациента строго контролируют (инструкция морфина для инъекций). Пациента наблюдают на признаки угнетения дыхания и чрезмерной седации, задержки мочи и замедления работы кишечника (инструкции морфина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) требует часто осматривать пациента в начале лечения и при смене дозы и отменять морфин при подозрении на серотониновый синдром (инструкция морфина FDA).

Механизм

Двойной риск. Сертралин блокирует фермент CYP2D6 – путь метаболизма амитриптилина, и концентрация амитриптилина в крови растет в 2–4 раза. Дополнительно оба препарата серотонинергичны.

Симптомы

Серотониновый синдром (ажитация, тремор, тахикардия). Антихолинергический эффект амитриптилина (сухость во рту, запор, спутанность сознания у пожилых). Удлинение интервала QT.

Тактика

При необходимости совмещения для усиления антидепрессивного эффекта дозу амитриптилина снижают вдвое и контролируют ЭКГ через 2 недели. Альтернатива – миртазапин или агомелатин (без CYP2D6-зависимости).

Механизм

Амитриптилин обладает выраженным антихолинергическим действием (инструкция амитриптилина), а солифенацин блокирует мускариновые рецепторы и тоже дает антихолинергические побочные эффекты (инструкция солифенацина). Вместе эти эффекты складываются: по инструкции амитриптилина трициклические антидепрессанты усиливают действие антихолинергических препаратов на глаза, мозг, кишечник и мочевой пузырь, и растет риск паралитической непроходимости кишечника и перегрева с высокой температурой. Второй путь касается сердца: удлинение интервала QT у амитриптилина – частая побочная реакция (инструкция амитриптилина), а при лечении солифенацином у пациентов с факторами риска наблюдали удлинение QT и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (инструкция солифенацина). Кинетику пары в инструкциях не описывают: солифенацин не подавляет ферменты цитохрома P450 (CYP), которые разрушают амитриптилин, и вряд ли меняет его выведение, а о действии амитриптилина на солифенацин в инструкциях ничего нет.

Симптомы

Из периферических антихолинергических эффектов бывают сухость во рту, запор, задержка мочи, нечеткое зрение, учащенное сердцебиение, а у людей с узким углом передней камеры глаза возможен приступ закрытоугольной глаукомы (инструкции обоих препаратов). Самые тяжелые осложнения – паралитическая непроходимость кишечника и перегрев с высокой температурой, особенно в жару, потому что человек меньше потеет (инструкции амитриптилина и солифенацина). Со стороны мозга бывают спутанность, галлюцинации, сонливость и делирий (инструкции обоих препаратов), у пожилых растет риск падений (инструкция амитриптилина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Аритмия при удлинении интервала QT проявляется сердцебиением или обмороком, на электрокардиограмме виден удлиненный QT.

Тактика

Сочетание не рекомендуют: в инструкции амитриптилина требуют избегать его вместе с антихолинергическими препаратами из-за риска паралитической непроходимости кишечника и перегрева (Испанское агентство лекарственных средств и медицинских изделий, AEMPS, раздел 4.5). В инструкции солифенацина Управления по контролю качества лекарств США (FDA) его не рекомендуют пациентам, которые принимают препараты, удлиняющие интервал QT, а амитриптилин к ним относится (инструкция амитриптилина, 4.4 и 4.8). При ночном недержании мочи у детей амитриптилин с антихолинергическими препаратами не сочетают совсем (инструкция амитриптилина, 4.4), а таблетки солифенацина детям не назначают (инструкция солифенацина, 4.2). Если врач все же назначает оба препарата, нужны тщательное наблюдение и осторожный подбор доз, а пожилым амитриптилин начинают с низких доз (инструкция амитриптилина FDA). До старта исключают противопоказания солифенацина – задержку мочи, тяжелые болезни желудка и кишечника, закрытоугольную глаукому или риск этих состояний (инструкция солифенацина, 4.3), а для сердца учитывают факторы риска из обеих инструкций: выраженную брадикардию, декомпенсированную сердечную недостаточность, низкий или высокий калий, низкий магний, уже известное удлинение QT. При спутанности, галлюцинациях или сонливости рассматривают снижение дозы солифенацина или его отмену (инструкция солифенацина FDA). Пациента просят сообщить о запоре 3 дня и дольше или о боли в животе и беречься от перегрева в жару (инструкция солифенацина FDA, инструкция амитриптилина). Если солифенацин отменяют, чтобы перейти на другой препарат с антихолинергическим действием, выжидают около недели (инструкция солифенацина, 4.5).

Механизм

Двойной риск. Трамадол блокирует обратный захват серотонина и норадреналина и снижает порог судорог. Амитриптилин (трициклический антидепрессант) тоже блокирует обратный захват серотонина и норадреналина и сам по себе провоцирует судороги при передозировке. Совместное действие – серотониновый синдром и риск судорог.

Симптомы

Серотониновый синдром (ажитация, тремор, тахикардия, гипертермия) и риск судорог. Удлинение интервала QT – оба препарата это делают. У пожилых – нарушения координации и риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Для нейропатической боли у пациента на трициклическом антидепрессанте выбирают габапентин или прегабалин. Для обезболивания у пациента на амитриптилине – парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон.

Механизм

Печень перерабатывает амитриптилин несколькими ферментами, главные из них CYP2D6 и CYP2C19, в меньшей степени CYP1A2 и CYP3A4 (инструкция амитриптилина). Флувоксамин сильно тормозит ферменты CYP1A2 и CYP2C19 (инструкция флувоксамина). Инструкция амитриптилина отмечает, что при флувоксамине концентрация амитриптилина в плазме растет. Инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), сообщает о значительном росте уровня трициклических антидепрессантов, включая амитриптилин. Отдельно оба препарата усиливают действие серотонина, и сочетание повышает риск серотонинового синдрома (инструкция амитриптилина, инструкция флувоксамина FDA).

Симптомы

Признаки избытка амитриптилина: сонливость, сухость во рту, запор, задержка мочи, расширение зрачков, учащенное сердцебиение, головокружение при вставании, спутанность сознания. При высокой концентрации возможны аритмии, удлинение интервала QT, судороги и выраженное падение давления (инструкция амитриптилина). Серотониновый синдром: ажитация, галлюцинации, тремор, мышечная ригидность, миоклонии, повышение температуры, потливость, тахикардия, скачки давления, тошнота, рвота, понос (инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, и инструкция амитриптилина).

Тактика

Сочетания избегают: так прямо записано в инструкции амитриптилина в Испании. Если врач все же назначает оба препарата, инструкция флувоксамина требует рассмотреть снижение дозы амитриптилина при старте флувоксамина, а инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), – контролировать концентрацию трициклического антидепрессанта в плазме и при необходимости снижать его дозу. Признаки серотонинового синдрома отслеживают в начале лечения и после каждого повышения дозы. При их появлении амитриптилин и другие серотонинергические препараты сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкция амитриптилина FDA). Амитриптилин с осторожностью назначают при выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а нарушения калия и магния повышают риск аритмий (инструкция амитриптилина).

Механизм

Флуконазол умеренно подавляет ферменты CYP2C9 и CYP3A4 и сильно подавляет фермент CYP2C19 (инструкция флуконазола). Печень разрушает амитриптилин в основном с помощью ферментов CYP2D6 и CYP2C19, при участии CYP3A4 и CYP2C9 (инструкция амитриптилина). Флуконазол повышает концентрацию амитриптилина и его метаболита нортриптилина и усиливает их действие (инструкции обоих препаратов). Каждый из препаратов сам может удлинять интервал QT. Действие флуконазола на ферменты держится 4–5 дней после отмены (инструкция флуконазола).

Симптомы

Усиление побочных эффектов амитриптилина: сухость во рту, запор, задержка мочи, сонливость, учащенное сердцебиение. При этом сочетании бывали обмороки и пируэтная тахикардия (инструкция амитриптилина). Риск опасной аритмии выше при низком калии и выраженной сердечной недостаточности (инструкция флуконазола).

Тактика

В инструкции амитриптилина сочетание с флуконазолом относят к нерекомендуемым: флуконазол повышает концентрацию и токсичность трициклических антидепрессантов. Если без флуконазола не обойтись, концентрацию нортриптилина и амитриптилина в крови проверяют в начале совместного приема и через неделю. Дозу амитриптилина корректируют по результату (инструкция флуконазола). Флуконазол назначают с осторожностью при состояниях, предрасполагающих к аритмии (инструкция флуконазола). Амитриптилин с осторожностью применяют при выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и вместе с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (инструкция амитриптилина). Действие флуконазола держится 4–5 дней после последней дозы, поэтому наблюдение не прекращают сразу после отмены (инструкция флуконазола). Тербинафин как замену не рассматривают: в инструкции амитриптилина его называют вместе с флуконазолом, он тоже повышает концентрацию трициклических антидепрессантов.

Механизм

У сочетания три линии. Кинетика: флуоксетин сильно тормозит фермент CYP2D6, один из главных путей переработки амитриптилина в печени, и концентрация амитриптилина может сильно вырасти (инструкции обоих препаратов). Инструкция флуоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), приводит данные по имипрамину и дезипрамину: их стабильная концентрация выросла в 2–10 раз, а эффект держался 3 недели и дольше после отмены флуоксетина. Серотонин: оба препарата усиливают его действие и вместе повышают риск серотонинового синдрома. Сердце и судороги: оба препарата могут удлинять интервал QT, и сочетание может повысить риск судорог (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Признаки избытка амитриптилина: сонливость, сухость во рту, запор, задержка мочи, расширение зрачков, учащенное сердцебиение, головокружение при вставании, спутанность сознания. При высокой концентрации возможны аритмии, удлинение интервала QT, судороги и выраженное падение давления (инструкция амитриптилина). Серотониновый синдром по инструкции флуоксетина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA): ажитация, галлюцинации, делирий, тремор, ригидность, миоклонии, гиперрефлексия, повышение температуры, потливость, тахикардия, скачки давления, тошнота, рвота, понос.

Тактика

Сочетание допустимо только с осторожным подбором доз. Пока пациент принимает флуоксетин и еще 5 недель после его отмены, амитриптилин начинают или подбирают в минимальном терапевтическом диапазоне (инструкция флуоксетина). Инструкция флуоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), предупреждает, что дозу трициклического антидепрессанта может понадобиться снизить, а его концентрацию в плазме временно контролировать, в том числе после недавней отмены флуоксетина. Если флуоксетин добавляют к амитриптилину, рассматривают меньшую дозу амитриптилина и контроль его концентрации (инструкция амитриптилина). Признаки серотонинового синдрома отслеживают в начале лечения и после каждого повышения дозы, а при их появлении оба препарата сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкции FDA обоих препаратов). При стабильной болезни сердца перед стартом флуоксетина рассматривают ЭКГ, при факторах риска удлинения QT ЭКГ рассматривают и в динамике, при признаках аритмии флуоксетин отменяют (инструкции флуоксетина). Сниженный калий или магний повышает риск аритмий, это учитывают при назначении (инструкции обоих препаратов).

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Ципрофлоксацин дополнительно блокирует фермент CYP1A2 – путь метаболизма амитриптилина. Концентрация амитриптилина в крови растет.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика без QT-эффекта – цефалоспорин или нитрофурантоин. Альтернатива трициклического антидепрессанта при нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Амитриптилин (трициклический антидепрессант) вызывает ортостатическую гипотензию через блокаду α1-адренорецепторов. Аддитивно с бисопрололом – риск головокружения при вставании. Антихолинергический эффект амитриптилина может усиливать брадикардию.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений. При сочетании с дополнительными антигипертензивными – брадикардия (пульс ниже 60 в минуту).

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах амитриптилина (25–50 мг). При нейропатической боли вместо амитриптилина – габапентин или прегабалин (без α1-блокады). Контроль артериального давления стоя и сидя через 1 неделю после старта.

Механизм

Вальпроат слабо блокирует метаболизм амитриптилина в печени, концентрация трициклического антидепрессанта в крови может расти. Дополнительно – аддитивная седация.

Симптомы

Усиление антихолинергических симптомов, сонливость, заторможенность. У пожилых – риск делирия и падений.

Тактика

Дозу амитриптилина при сочетании при необходимости снижают на 25%. У пожилых пациентов – контроль когнитивных функций и риска падений. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Амитриптилин метаболизируется через фермент CYP2C9 (минорный путь) – возможна слабая конкуренция с варфарином. Описаны случаи незначительного повышения международного нормализованного отношения (МНО) при добавлении трициклического антидепрессанта.

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. У части пациентов – незначительное повышение МНО на 10–15% через 2–4 недели после старта амитриптилина.

Тактика

После старта амитриптилина МНО контролируют через 2 и 4 недели, далее в обычном режиме. При повышении МНО выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 5–10%. Альтернатива антидепрессанта без CYP2C9-зависимости – сертралин или агомелатин.

Механизм

Верапамил блокирует фермент CYP3A4 (один из путей метаболизма амитриптилина). Концентрация трициклического антидепрессанта в крови может незначительно расти. Дополнительно – аддитивная брадикардия и удлинение PR-интервала.

Симптомы

Брадикардия, головокружение при вставании, обмороки. На ЭКГ – удлинение PR-интервала. У пожилых – риск делирия.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль пульса и ЭКГ через 1–2 недели после старта амитриптилина. Альтернатива антагониста кальция без CYP-эффекта – амлодипин (с α1-блокадой амитриптилина – см. соответствующую пару). При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Аддитивная депрессия ЦНС через разные механизмы. Седация, головокружение, риск падений усиливаются особенно у пожилых.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При комбинации при нейропатической боли (диабетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия) начинают с минимальных доз обоих: амитриптилин 10 мг на ночь, габапентин 100 мг трижды в сутки. Титрование – каждые 1–2 недели по переносимости. У пожилых сочетание избегают – риск падений. Альтернатива – дулоксетин с локальными средствами (капсаицин, лидокаин-пластырь).

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия. У пожилых пациентов – риск падений и делирия при гиповолемии (от тиазидного диуретика).

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя, оценка водно-электролитного баланса. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Трициклические антидепрессанты могут маскировать симптомы гипогликемии (тремор, тахикардию) через антихолинергический эффект. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет.

Симптомы

Внезапная спутанность сознания, слабость, нарушение координации без предшествующей тахикардии или потливости. У пожилых – риск тяжелой гипогликемии без предупреждающих симптомов.

Тактика

Пациента предупреждают, что трициклический антидепрессант маскирует тревожные сигналы гипогликемии. Глюкозу крови контролируют чаще (4 раза в сутки в первую неделю, далее по самоконтролю). У пожилых предпочтительнее заменить глибенкламид на гликлазид (меньше гипогликемий) или метформин/ингибитор DPP-4.

Механизм

Аддитивная депрессия центральной нервной системы и седация. У пожилых пациентов – риск делирия и падений.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, нарушение координации, спутанность сознания. У пожилых – риск делирия и падений.

Тактика

Сочетание избегают у пожилых пациентов. При необходимости анксиолитика – минимальная эффективная доза лоразепама или оксазепама (короткое действие). При нейропатической боли альтернатива амитриптилину – габапентин или прегабалин.

Механизм

Дилтиазем – слабый блокатор CYP2D6 и CYP3A4, амитриптилин метаболизируется обоими ферментами. Уровни трициклического антидепрессанта могут расти, что усиливает антихолинергический, седативный и QT-эффекты. Дополнительно аддитивная брадикардия.

Симптомы

Сухость во рту, запор, задержка мочи, нарушения аккомодации, тахикардия. У пожилых – риск делирия и спутанности сознания. Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

При сочетании амитриптилин начинают с 10 мг на ночь. У пожилых сочетание избегают – риск ортостатической гипотензии и аритмий. Альтернатива при нейропатической боли – габапентин или прегабалин. Альтернатива антигипертензивного препарата – амлодипин или бета-блокатор без CYP-эффекта.

Механизм

У сочетания две линии. Кинетика: дулоксетин умеренно тормозит фермент CYP2D6, один из главных путей переработки амитриптилина в печени (инструкции обоих препаратов). С другим трициклическим антидепрессантом, дезипрамином, дулоксетин увеличивал площадь под кривой «концентрация – время» втрое (инструкция дулоксетина). Серотонин: оба препарата тормозят обратный захват серотонина и норадреналина, и сочетание повышает риск серотонинового синдрома (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, галлюцинации, кома, тахикардия, скачки давления, повышение температуры, гиперрефлексия, нарушение координации, тошнота, рвота, понос. В тяжелой форме он напоминает злокачественный нейролептический синдром с лихорадкой и мышечной ригидностью (инструкция дулоксетина). Признаки избытка амитриптилина: сонливость, сухость во рту, запор, задержка мочи, учащенное сердцебиение, головокружение при вставании, при высокой концентрации аритмии и удлинение интервала QT (инструкция амитриптилина).

Тактика

Сочетание назначают с осторожностью (инструкции обоих препаратов). Признаки серотонинового синдрома отслеживают в начале лечения и после каждого повышения дозы. Инструкции обоих препаратов, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требуют при появлении синдрома сразу отменить оба препарата и начать симптоматическое лечение. Концентрацию амитриптилина в плазме может понадобиться контролировать, а его дозу снизить (инструкция дулоксетина FDA). Давление измеряют до старта дулоксетина и периодически на фоне лечения, а при неконтролируемой гипертензии дулоксетин не начинают (инструкции дулоксетина). Амитриптилин с осторожностью назначают при выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а нарушения калия и магния повышают риск аритмий (инструкция амитриптилина).

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия и риск гипокалиемии. У пожилых пациентов – риск делирия при гиповолемии (от тиазидоподобного диуретика).

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя, оценка калия и натрия в крови. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия через разные механизмы. Каптоприл (ингибитор АПФ) расширяет сосуды, амитриптилин блокирует α1-адренорецепторы и снижает компенсаторную реакцию.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели после старта амитриптилина. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Трициклический антидепрессант блокирует α1-адренорецепторы – аддитивная ортостатическая гипотензия с карведилолом (α/β-блокатор). Дополнительно аддитивная брадикардия и QT-эффект амитриптилина усиливается при снижении ЧСС от карведилола.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

При старте сочетания амитриптилин начинают с 10 мг на ночь. У пожилых дозу не превышают 25 мг в сутки. Контроль артериального давления стоя и сидя, ЧСС и ЭКГ через 2 недели. Альтернатива при нейропатической боли – габапентин или прегабалин. При депрессии – сертралин или эсциталопрам (минимально влияют на сердечно-сосудистую систему).

Механизм

Кетоконазол блокирует фермент CYP3A4 (один из путей метаболизма амитриптилина). Концентрация трициклического антидепрессанта в крови может расти.

Симптомы

Усиление антихолинергических симптомов, сонливость, тахикардия. У пожилых – риск делирия и падений.

Тактика

При коротком курсе кетоконазола дозу амитриптилина временно снижают на 25%. Альтернатива противогрибковой терапии без CYP3A4-эффекта – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия. Лозартан (БРА) расширяет сосуды, амитриптилин блокирует α1-адренорецепторы. У пожилых – риск падений.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели после старта амитриптилина. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Амитриптилин – субстрат фермента CYP2D6, метопролол – тоже. Конкуренция за фермент повышает концентрации обоих препаратов. Дополнительно – аддитивный антихолинергический эффект на сердце (брадикардия, удлинение PR-интервала).

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – удлинение PR-интервала. У пожилых – риск делирия и падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль пульса и ЭКГ через 1–2 недели после старта амитриптилина. Альтернатива бета-блокатора без CYP2D6-зависимости – бисопролол или карведилол. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.

Механизм

Аддитивная седация, антихолинергический эффект и увеличение массы тела. Серотонинергический эффект миртазапина (через α2-блокаду) на фоне трициклического антидепрессанта не выражен.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, сухость во рту, запоры, прибавка веса. У пожилых пациентов – риск делирия и падений.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пожилых. При резистентной депрессии для усиления эффекта – миртазапин + СИОЗС (сертралин, эсциталопрам) вместо трициклического антидепрессанта. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия при сублингвальном приеме нитроглицерина. Амитриптилин блокирует α1-адренорецепторы и снижает компенсаторную реакцию.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

Первую дозу нитроглицерина пациент принимает сидя или лежа. У пожилых пациентов – повышенный контроль за падениями. Альтернатива антидепрессанта без α1-блокады – сертралин или агомелатин.

Механизм

Аналогично сочетанию амитриптилина с габапентином – аддитивная депрессия ЦНС. Комбинация широко применяется при нейропатической боли, особенно при недостаточном эффекте монотерапии.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При нейропатической боли начинают с минимальных доз обоих: амитриптилин 10 мг на ночь, прегабалин 75 мг дважды в сутки. Титрование – каждые 1–2 недели по переносимости. У пожилых сочетание избегают – риск падений. Альтернатива – дулоксетин с локальными средствами.

Механизм

Аддитивная брадикардия и ортостатическая гипотензия. Пропранолол неселективен (блокирует β1 и β2), риск брадикардии выше, чем у бисопролола. Дополнительно – аддитивный антихолинергический эффект на сердце.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. У пациентов с астмой или ХОБЛ – риск бронхоспазма. У пожилых – риск делирия и падений.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль пульса и артериального давления через 1–2 недели после старта амитриптилина. У пациентов с астмой или ХОБЛ предпочтительнее селективный бета-блокатор (бисопролол, метопролол).

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4, а в полной антиретровирусной дозе, вероятно, подавляет и фермент CYP2D6 (инструкция ритонавира). Печень разрушает амитриптилин в основном с помощью ферментов CYP2D6 и CYP2C19, в меньшей степени CYP3A4 (инструкция амитриптилина). В инструкции ритонавира ожидают рост концентрации амитриптилина. В инструкции амитриптилина ожидают клинически значимое взаимодействие с сильными ингибиторами CYP3A4 и среди них называют ритонавир. Величину роста концентрации в инструкциях не приводят.

Симптомы

Сухость во рту, запор, задержка мочи, нарушения аккомодации, тахикардия. У пожилых – риск делирия и спутанности сознания. Удлинение QT с риском пируэтной тахикардии.

Тактика

Сочетание не запрещают, но ведут под наблюдением. При совместном приеме с ритонавиром в полной антиретровирусной дозе внимательно следят за действием и побочными эффектами амитриптилина (инструкция ритонавира). Дозу амитриптилина может понадобиться снизить (инструкция ритонавира, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Когда трициклический антидепрессант сочетают с сильным ингибитором фермента CYP2D6, рассматривают контроль его концентрации в крови и коррекцию дозы (инструкция амитриптилина). Пациентам с выраженной брадикардией, декомпенсированной сердечной недостаточностью и тем, кто принимает другие препараты, удлиняющие интервал QT, амитриптилин назначают с осторожностью (инструкция амитриптилина). После отмены ритонавира концентрация амитриптилина может упасть, и доза антидепрессанта может понадобиться выше (инструкция амитриптилина FDA).

Механизм

Такролимус удлиняет интервал QT; трициклический антидепрессант – самостоятельно через хинидиноподобный эффект на Na/K-каналы кардиомиоцитов. Аддитивный риск желудочковых аритмий.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. У пожилых трансплантированных пациентов с электролитными нарушениями риск максимальный.

Тактика

Сочетание у пациентов с QT в анамнезе или электролитными нарушениями избегают. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин (минимальное влияние на QT). При депрессии – сертралин (минимально удлиняет QT). При вынужденной комбинации – ЭКГ до старта амитриптилина и через 1, 4 недели. Калий и магний поддерживают в верхней половине нормального диапазона.

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия. Оба препарата блокируют α1-адренорецепторы: тамсулозин – селективно (для предстательной железы), амитриптилин – системно. Эффект суммируется.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

При сочетании амитриптилин начинают с 10 мг на ночь. У пожилых дозу не превышают 25 мг в сутки. Тамсулозин принимают вечером. Контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели. Альтернатива при нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Аддитивная гипотензия, особенно ортостатическая. Амитриптилин блокирует α1-адренорецепторы, телмисартан – блокатор рецепторов ангиотензина. Эффект суммируется.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

При старте сочетания амитриптилин начинают с 10 мг на ночь. У пожилых дозу не превышают 25 мг в сутки. Контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели. Альтернатива при нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия. Амитриптилин блокирует α1-адренорецепторы и снижает компенсаторную реакцию сосудов при гиповолемии (от диуретика).

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели после старта амитриптилина. Предупредить о медленном вставании. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин (без α1-блокады).

Механизм

Аддитивный антихолинергический эффект (амитриптилин – выраженный, целекоксиб – слабый). У пожилых пациентов выраженность побочных эффектов усиливается.

Симптомы

Сухость во рту, запор, задержка мочи, нарушения аккомодации, тахикардия. У пожилых – риск делирия и спутанности сознания.

Тактика

При сочетании оценивают объективную пользу целекоксиба – при остеоартрите альтернатива локальные НПВС или парацетамол до 2 г в сутки. У пожилых сочетание избегают. При неизбежной комбинации дозу амитриптилина ограничивают 25 мг в сутки. При запоре – клетчатка и адекватный питьевой режим (1,5 л в сутки).

Механизм

Аддитивный антихолинергический эффект и седация. Цетиризин – антигистамин второго поколения с минимальной центральной активностью, но эффект суммируется с амитриптилином. У пожилых пациентов – высокий риск делирия.

Симптомы

Сухость во рту, запор, задержка мочи (антихолинергический эффект). Сонливость, нарушение координации. У пожилых – риск делирия и падений.

Тактика

У пожилых пациентов – альтернатива антигистамина с минимальной антихолинергической нагрузкой – фексофенадин или биластин. Цетиризин принимают днем, не перед сном. Контроль когнитивных функций при длительной терапии.

Механизм

Аддитивная ортостатическая гипотензия. Эналаприл (ингибитор АПФ) расширяет сосуды, амитриптилин блокирует α1-адренорецепторы и снижает компенсаторную реакцию. У пожилых – риск падений и делирия.

Симптомы

Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

У пожилых пациентов – контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели после старта амитриптилина. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин (без α1-блокады).

Механизм

Леветирацетам не метаболизируется через систему CYP, фармакокинетического взаимодействия с амитриптилином нет. Возможна слабая аддитивная депрессия ЦНС.

Симптомы

Возможны слабая седация и утомляемость в начале терапии, обычно проходят в течение 1–2 недель.

Тактика

Коррекция доз не требуется. При эпилепсии с депрессией или нейропатической болью сочетание оправдано. Амитриптилин снижает порог судорог в высоких дозах, поэтому начинают с минимальных доз (10 мг на ночь) и контролируют частоту приступов.

Механизм

Прямого взаимодействия нет. Аддитивная ортостатическая гипотензия возможна у пожилых при гиповолемии: спиронолактон через диуретический эффект, амитриптилин через α1-блокаду.

Симптомы

Возможны головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

Амитриптилин начинают с 10 мг на ночь. У пожилых дозу не превышают 25 мг в сутки. Контроль артериального давления стоя и сидя через 1–2 недели. При выраженной ортостатической гипотензии обсуждают альтернативу при нейропатической боли – габапентин или прегабалин.