дилтиазем

Механизм

Аддитивная брадикардия и атриовентрикулярная (АВ) блокада. Описаны случаи АВ-блокады III степени с обмороком. Оба препарата замедляют проводимость в АВ-узле.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. При фибрилляции предсердий выбирают одну стратегию: амиодарон для контроля ритма, дилтиазем для контроля частоты. Альтернатива – бета-блокатор + дигоксин или катетерная абляция.

Механизм

Дилтиазем умеренно блокирует фермент CYP3A4 – путь частичного метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет в 2–3 раза. Эффект меньше, чем у симвастатина (зависимость от CYP3A4 у аторвастатина слабее).

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

Дозу аторвастатина при сочетании ограничивают 20 мг в сутки. Если цель по ЛПНП не достигнута – переход на правастатин или розувастатин. Альтернатива дилтиазему – амлодипин или бета-блокатор.

Механизм

Недигидропиридиновый антагонист кальция (дилтиазем) + бета-блокатор (бисопролол) – аддитивная блокада атриовентрикулярного (АВ) узла + отрицательный инотропный эффект.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Если необходим контроль частоты при фибрилляции предсердий – выбирают бисопролол + дигоксин (без дилтиазема) или дилтиазем с отменой бисопролола.

Механизм

Дилтиазем блокирует транспортер P-гликопротеин в кишечнике – ключевой путь всасывания дигоксина. Концентрация дигоксина в крови растет на 20–30%. Дополнительно дилтиазем замедляет атриовентрикулярную (АВ) проводимость.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца – от экстрасистолии до желудочковой тахикардии. У пожилых – спутанность сознания, головокружение. Симптомы появляются через 1–2 недели сочетания.

Тактика

При старте дилтиазема дозу дигоксина снижают на 25%, концентрацию измеряют через 1 неделю. Альтернатива – амлодипин (без P-гликопротеин-эффекта) или бета-блокатор для контроля частоты.

Механизм

Дилтиазем блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма карбамазепина. Концентрация карбамазепина в крови растет в 1,5 раза. Появляется риск нейротоксичности (атаксия, диплопия, седация).

Симптомы

Атаксия, диплопия, тошнота, сонливость, тремор. В тяжелых случаях – нарушения проводимости сердца и АВ-блокада.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антагониста кальция без блокады CYP3A4 – амлодипин (с осторожностью). При вынужденном применении уровень карбамазепина в крови контролируют через 1 и 4 недели.

Механизм

Недигидропиридиновый антагонист кальция (дилтиазем) + бета-блокатор (карведилол) – аддитивная блокада АВ-узла + отрицательный инотропный эффект. Карведилол имеет дополнительный α1-блокирующий эффект, что усиливает гипотензию.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива при сочетании сердечной недостаточности и стенокардии – карведилол + амлодипин (дигидропиридин, без АВ-эффекта) или дилтиазем с отменой карведилола.

Механизм

Аддитивная брадикардия и атриовентрикулярная (АВ) блокада. Клонидин снижает симпатический тонус и замедляет проводимость, дилтиазем напрямую блокирует АВ-узел.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых пациентов риск падений и переломов.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пожилых пациентов. Альтернатива антагонисту кальция при артериальной гипертензии – амлодипин или нифедипин (без АВ-эффекта). Альтернатива клонидину – ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II с диуретиком.

Механизм

Дилтиазем – умеренный блокатор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина. Колхицин – субстрат обоих с узким терапевтическим окном. Концентрация колхицина в крови растет в 2–3 раза, риск миелосупрессии и нейромиопатии.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

При хронической болезни почек или печеночной недостаточности сочетание не назначают. При сохранной функции – колхицин 0,3 мг через день и не более 5 дней. Альтернатива колхицину при подагре – глюкокортикоид внутрисуставно.

Механизм

Недигидропиридиновый антагонист кальция (дилтиазем) + бета-блокатор (метопролол) – аддитивная блокада АВ-узла + отрицательный инотропный эффект. Дополнительно дилтиазем повышает концентрацию метопролола через минорный путь CYP.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Если необходим контроль частоты при фибрилляции предсердий – метопролол + дигоксин (без дилтиазема) или дилтиазем с отменой метопролола. Альтернатива бета-блокатора без CYP2D6-зависимости – бисопролол или карведилол.

Механизм

Недигидропиридиновый антагонист кальция (дилтиазем) + неселективный бета-блокатор (пропранолол) – выраженная аддитивная брадикардия, АВ-блокада, негативный инотропный эффект. Риск симптомной АВ-блокады особенно у пожилых и при дисфункции левого желудочка.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Если необходим контроль частоты при фибрилляции предсердий – пропранолол + дигоксин (без дилтиазема) или дилтиазем с отменой пропранолола. У пациентов с сердечной недостаточностью предпочтительнее селективный бета-блокатор (бисопролол) или карведилол.

Механизм

Рифампицин – самый мощный из доступных индукторов фермента CYP3A4. Концентрация дилтиазема в крови падает в 5–10 раз. Антиангинальный и антигипертензивный эффект практически исчезает.

Симптомы

Возврат артериальной гипертензии, приступов стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Контроль частоты при фибрилляции предсердий теряется.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии дилтиазем заменяют на амлодипин (с дозой выше обычной, так как индукция тоже его затрагивает) или ингибитор АПФ + бета-блокатор. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.

Механизм

Дилтиазем ингибирует CYP3A4. Концентрация симвастатина растет в 2.7 раза. FDA Zocor Section 7 ограничивает дозу симвастатина 10 мг/сут при совместном приеме с дилтиаземом из-за риска миопатии и рабдомиолиза.

Симптомы

Боли в мышцах бедер и плечевого пояса, КФК выше 5 норм, темная моча.

Тактика

Доза симвастатина не выше 10 мг/сут. Альтернатива – правастатин 40 мг или розувастатин 10–20 мг, эффект на ЛПНП сравнимый.

Механизм

Дилтиазем блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – пути выведения циклоспорина. Концентрация циклоспорина в крови растет на 50–100%. Иногда сочетание используют намеренно у пациентов после трансплантации для снижения дозы циклоспорина (sparing effect), но требует мониторинга.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина, артериальная гипертензия, тремор, головная боль. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При намеренном использовании sparing-эффекта дозу циклоспорина снижают на 25–50% при старте дилтиазема, концентрацию (C0) измеряют через 3 и 7 дней. При случайном сочетании – мониторинг циклоспорина и креатинина.