Дилтиазем

Механизм

Дилтиазем – умеренный ингибитор фермента CYP3A4, который выводит ивабрадин: при совместном приеме экспозиция ивабрадина (площадь под кривой концентрации, AUC) растет в 2–3 раза (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Оба препарата урежают пульс: ивабрадин тормозит синусовый узел, дилтиазем удлиняет рефрактерные периоды атриовентрикулярного узла и может вызвать брадикардию или атриовентрикулярную блокаду второй или третьей степени (инструкция дилтиазема). Вместе они снижают частоту сердечных сокращений еще на 5 ударов в минуту сверх эффекта ивабрадина и усиливают нарушения проводимости (инструкция ивабрадина, EMA; инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)).

Симптомы

Брадикардия: пульс в покое ниже 50 ударов в минуту, головокружение, усталость, низкое давление (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Возможны остановка синусового узла и атриовентрикулярная блокада с обмороками (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA); инструкция дилтиазема). Выраженная брадикардия повышает риск удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт», особенно вместе с другими препаратами, удлиняющими QT (инструкция ивабрадина, FDA).

Тактика

Сочетание противопоказано с обеих сторон: инструкция ивабрадина (Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA) запрещает комбинацию с дилтиаземом и верапамилом, инструкция дилтиазема – комбинацию с ивабрадином (раздел 4.3 обеих). По этикеткам Управления по контролю качества лекарств США (FDA) совместного приема избегают (инструкции ивабрадина и дилтиазема, FDA). Если нужен антагонист кальция, по инструкции ивабрадина проблем безопасности с дигидропиридинами, например амлодипином, не наблюдали (инструкция ивабрадина, EMA). Если пациент уже принимает оба препарата, один из них отменяют и контролируют пульс и ЭКГ (электрокардиограмму); при пульсе в покое ниже 50 ударов в минуту или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают, а если брадикардия сохраняется, ивабрадин отменяют (инструкция ивабрадина, EMA). Ивабрадин не начинают при пульсе в покое ниже 70 ударов в минуту (инструкция ивабрадина, EMA).

Механизм

Дилтиазем – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и слабый ингибитор транспортера P-гликопротеина (инструкция дилтиазема). Колхицин выводится через оба пути и имеет узкий терапевтический диапазон (инструкция колхицина). Дилтиазем 240 мг в сутки увеличивал площадь под фармакокинетической кривой (AUC) колхицина на 93%, почти вдвое (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Вместе с концентрацией растет риск угнетения костного мозга и поражения нервов и мышц.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе. При длительном сочетании – мышечная слабость, периферическая нейропатия, падение лейкоцитов и тромбоцитов.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них и в разделе о взаимодействиях называет дилтиазем (инструкция колхицина). Инструкция дилтиазема сочетание с колхицином не рекомендует (инструкция дилтиазема). Американские инструкции допускают его, только если замены нет и только со сниженной дозой колхицина: для профилактики приступов подагры 0,3 мг дважды в день или 0,6 мг один раз в день вместо 0,6 мг дважды в день, для лечения приступа 1,2 мг однократно с повтором не раньше чем через 3 дня (инструкция колхицина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При нарушении функции почек или печени такого сочетания избегают, а с дилтиаземом описаны случаи нервно-мышечной токсичности колхицина (инструкция колхицина FDA). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Оба препарата урежают ритм и замедляют проведение, вместе они могут дать чрезмерную брадикардию, остановку синусового узла и атриовентрикулярную (АВ) блокаду (инструкции амиодарона в Испании и США). Есть и фармакокинетическая составляющая: в обмене амиодарона участвует фермент CYP3A4, а дилтиазем его умеренно тормозит. Испанская инструкция амиодарона советует избегать ингибиторов CYP3A4, потому что они могут повышать концентрацию амиодарона, а инструкция дилтиазема не исключает роста концентрации самого дилтиазема на фоне амиодарона. Из-за долгого периода полувыведения амиодарона взаимодействия сохраняются недели и месяцы после его отмены (инструкции амиодарона).

Симптомы

Редкий пульс, остановка синусового узла, атриовентрикулярная (АВ) блокада (инструкция амиодарона, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Редкий пульс дает слабость, головокружение, в тяжелых случаях обморок. Риск брадикардии выше у пожилых и при высоких дозах (инструкция дилтиазема).

Тактика

Испанская инструкция амиодарона не рекомендует сочетать его с дилтиаземом из-за риска чрезмерной брадикардии и нарушений проводимости (инструкция амиодарона). Испанская инструкция дилтиазема при сочетании с другими антиаритмиками требует строгого клинического контроля и контроля электрокардиограммы (ЭКГ), а с амиодароном – осторожности, особенно у пожилых и при высоких дозах (инструкция дилтиазема). Если без сочетания не обойтись, дозы подбирают осторожно, следят за частотой пульса (инструкция амиодарона, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)) и ЭКГ (инструкция дилтиазема). Взаимодействия амиодарона сохраняются недели и месяцы после его отмены, поэтому та же осторожность нужна, если дилтиазем начинают вскоре после отмены амиодарона (инструкции амиодарона).

Механизм

Фермент CYP3A4 участвует в обмене аторвастатина (инструкции аторвастатина), а дилтиазем умеренно тормозит этот фермент (инструкции дилтиазема и аторвастатина). При приеме дилтиазема 240 мг в сутки площадь под кривой «концентрация – время» аторвастатина выросла в 1,51 раза (инструкции аторвастатина в Испании и США). Риск поражения мышц вплоть до рабдомиолиза растет вместе с концентрацией статина (инструкции дилтиазема). С симвастатином эффект сильнее: его площадь под кривой дилтиазем увеличивал в 5 раз (инструкции дилтиазема).

Симптомы

Боль, судороги или слабость в мышцах, особенно вместе с повышенной температурой и недомоганием, рост креатинкиназы в крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз: креатинкиназа превышает норму более чем в 10 раз, в крови и моче находят миоглобин (моча темнеет), возможна почечная недостаточность (инструкция аторвастатина).

Тактика

Если есть выбор, вместе с дилтиаземом назначают статин, в обмене которого фермент CYP3A4 не участвует (инструкции дилтиазема в Испании и США). Например, правастатин: дилтиазем не менял его фармакокинетику (инструкции дилтиазема). Если аторвастатин оставляют, его начинают с самой низкой эффективной дозы (инструкция дилтиазема) и рассматривают более низкую максимальную дозу (инструкция аторвастатина). Инструкция дилтиазема, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), допускает и коррекцию дозы обоих препаратов. После старта дилтиазема и после каждой смены его дозы пациента внимательно наблюдают (инструкции аторвастатина и дилтиазема). Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах. При таких жалобах измеряют креатинкиназу, и если она выше нормы более чем в 5 раз, аторвастатин отменяют (инструкция аторвастатина).

Механизм

Недигидропиридиновый антагонист кальция (дилтиазем) + бета-блокатор (бисопролол) – аддитивная блокада атриовентрикулярного (АВ) узла + отрицательный инотропный эффект.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Если необходим контроль частоты при фибрилляции предсердий – выбирают бисопролол + дигоксин (без дилтиазема) или дилтиазем с отменой бисопролола.

Механизм

Транспортный белок Р-гликопротеин ограничивает всасывание дигоксина в кишечнике и выводит его через почки и с желчью (инструкция дигоксина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Дилтиазем слабо тормозит этот белок (инструкция дилтиазема). В исследованиях концентрация дигоксина в крови росла примерно на 20%, в двух работах площадь под кривой «концентрация – время» выросла на 46–50%, а в третьей значимого взаимодействия не нашли (инструкции дилтиазема в Испании и США). Второй механизм от концентрации не зависит: оба препарата замедляют проведение через атриовентрикулярный (АВ) узел, и вместе они могут дать брадикардию и АВ-блокаду вплоть до полной (инструкция дигоксина FDA).

Симптомы

Признаки интоксикации дигоксином: потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, головокружение, нарушение цветового зрения с преобладанием желто-зеленого. Со стороны сердца – нарушения ритма и проводимости: атриовентрикулярная (АВ) блокада разной степени, предсердная тахикардия с блокадой, желудочковые экстрасистолы, часто по типу бигеминии, желудочковая тахикардия (инструкция дигоксина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Общее действие обоих препаратов на АВ-узел может урежать пульс и без роста концентрации дигоксина, риск выше у пожилых и при высоких дозах (инструкция дилтиазема).

Тактика

Перед стартом дилтиазема измеряют концентрацию дигоксина в сыворотке. Затем дозу дигоксина снижают примерно на 15–30% или назначают его реже и продолжают следить за концентрацией (инструкция дигоксина, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Уровень дигоксина проверяют при начале, смене дозы и отмене дилтиазема, чтобы не получить ни передозировку, ни недостаточный эффект (инструкции дилтиазема в Испании и США). Кровь берут прямо перед очередной дозой дигоксина или не раньше чем через 6 часов после последней. Дозу не меняют по одному анализу без оценки клинической картины (инструкция дигоксина FDA). Оба препарата урежают пульс, поэтому за ним особенно внимательно следят у пожилых и при высоких дозах (инструкция дилтиазема).

Механизм

Механизм двусторонний. Дилтиазем тормозит фермент CYP3A4, главный путь обмена карбамазепина, и концентрация карбамазепина в крови растет на 40–72%, у части пациентов до токсической (инструкции дилтиазема и карбамазепина). Карбамазепин в свою очередь сильно индуцирует CYP3A4 и может снижать концентрацию препаратов, которые этот фермент перерабатывает (инструкция карбамазепина). В обмене дилтиазема участвует CYP3A4, и индукторы фермента могут снижать его концентрацию в крови (инструкция дилтиазема).

Симптомы

Атаксия, диплопия, тошнота, сонливость, тремор. В тяжелых случаях – нарушения проводимости сердца и АВ-блокада.

Тактика

Инструкции дилтиазема, одобренные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советуют избегать сочетания дилтиазема с любыми индукторами фермента CYP3A4 и рассматривать другое лечение, а карбамазепин относится к сильным индукторам CYP3A4 (инструкция карбамазепина). Если сочетание все же нужно, после добавления дилтиазема измеряют концентрацию карбамазепина в крови и при необходимости корректируют его дозу (инструкции дилтиазема и карбамазепина). Обычный терапевтический диапазон карбамазепина у взрослых – 4–12 мкг/мл (инструкция карбамазепина FDA). Пациента предупреждают о признаках избытка карбамазепина: головокружении, сонливости, шаткости походки и двоении в глазах (инструкция карбамазепина). Эффект дилтиазема на фоне карбамазепина может ослабнуть, и дозу дилтиазема тоже может понадобиться скорректировать (инструкция карбамазепина FDA).

Механизм

Недигидропиридиновый антагонист кальция (дилтиазем) + бета-блокатор (карведилол) – аддитивная блокада АВ-узла + отрицательный инотропный эффект. Карведилол имеет дополнительный α1-блокирующий эффект, что усиливает гипотензию.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива при сочетании сердечной недостаточности и стенокардии – карведилол + амлодипин (дигидропиридин, без АВ-эффекта) или дилтиазем с отменой карведилола.

Механизм

Аддитивная брадикардия и атриовентрикулярная (АВ) блокада. Клонидин снижает симпатический тонус и замедляет проводимость, дилтиазем напрямую блокирует АВ-узел.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых пациентов риск падений и переломов.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пожилых пациентов. Альтернатива антагонисту кальция при артериальной гипертензии – амлодипин или нифедипин (без АВ-эффекта). Альтернатива клонидину – ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II с диуретиком.

Механизм

Дилтиазем замедляет AV-проведение + ингибирует CYP3A4 (метаболизм метопролола). Аддитивная брадикардия и AV-блокада.

Симптомы

Брадикардия, AV-блокада.

Тактика

Избегают комбинации. Альтернатива – амлодипин.

Механизм

Недигидропиридиновый антагонист кальция (дилтиазем) + неселективный бета-блокатор (пропранолол) – выраженная аддитивная брадикардия, АВ-блокада, негативный инотропный эффект. Риск симптомной АВ-блокады особенно у пожилых и при дисфункции левого желудочка.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. Если необходим контроль частоты при фибрилляции предсердий – пропранолол + дигоксин (без дилтиазема) или дилтиазем с отменой пропранолола. У пациентов с сердечной недостаточностью предпочтительнее селективный бета-блокатор (бисопролол) или карведилол.

Механизм

Рифампицин – сильный индуктор ферментов и транспортеров, в том числе фермента CYP3A4 и транспортного белка Р-гликопротеина (инструкция рифампицина). В обмене дилтиазема участвует CYP3A4 (инструкция дилтиазема). На фоне рифампицина концентрация дилтиазема в крови падала до неопределяемой (инструкция дилтиазема, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)), поэтому его антиангинальный и гипотензивный эффект может пропасть.

Симптомы

Возврат артериальной гипертензии, приступов стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Контроль частоты при фибрилляции предсердий теряется.

Тактика

Сочетания избегают и рассматривают другое лечение (инструкции дилтиазема, одобренные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). При выборе замены учитывают, что нифедипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин вместе с рифампицином противопоказаны (инструкция рифампицина). Если дилтиазем все же оставляют, пациента внимательно наблюдают при старте рифампицина и после его отмены, оценивая эффект дилтиазема (инструкции дилтиазема). Дозу дилтиазема при начале и прекращении рифампицина может понадобиться скорректировать (инструкция рифампицина).

Механизм

Дилтиазем ингибирует CYP3A4. Концентрация симвастатина растет в 2.7 раза. FDA Zocor Section 7 ограничивает дозу симвастатина 10 мг/сут при совместном приеме с дилтиаземом из-за риска миопатии и рабдомиолиза.

Симптомы

Боли в мышцах бедер и плечевого пояса, КФК выше 5 норм, темная моча.

Тактика

Доза симвастатина не выше 10 мг/сут. Альтернатива – правастатин 40 мг или розувастатин 10–20 мг, эффект на ЛПНП сравнимый.

Механизм

Дилтиазем блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – пути выведения циклоспорина. Концентрация циклоспорина в крови растет на 50–100%. Иногда сочетание используют намеренно у пациентов после трансплантации для снижения дозы циклоспорина (sparing effect), но требует мониторинга.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина, артериальная гипертензия, тремор, головная боль. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При намеренном использовании sparing-эффекта дозу циклоспорина снижают на 25–50% при старте дилтиазема, концентрацию (C0) измеряют через 3 и 7 дней. При случайном сочетании – мониторинг циклоспорина и креатинина.

Механизм

Дилтиазем – умеренный блокатор CYP3A4, алпразолам метаболизируется CYP3A4. AUC алпразолама повышается на 30–50%, что усиливает и продлевает седативный эффект.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии. Утренняя седация особенно выражена (период полувыведения алпразолама удлиняется).

Тактика

При старте сочетания дозу алпразолама снижают на 25–50%. У пожилых начинают с 0,125 мг на ночь. Альтернатива антигипертензивного препарата – амлодипин или бета-блокатор без CYP3A4-эффекта (метопролол, бисопролол). Альтернатива анксиолитика – лоразепам или оксазепам (не зависят от CYP3A4) или буспирон.

Механизм

Дилтиазем – слабый блокатор CYP2D6 и CYP3A4, амитриптилин метаболизируется обоими ферментами. Уровни трициклического антидепрессанта могут расти, что усиливает антихолинергический, седативный и QT-эффекты. Дополнительно аддитивная брадикардия.

Симптомы

Сухость во рту, запор, задержка мочи, нарушения аккомодации, тахикардия. У пожилых – риск делирия и спутанности сознания. Головокружение при вставании, обмороки, утомляемость. У пожилых пациентов – риск падений и переломов.

Тактика

При сочетании амитриптилин начинают с 10 мг на ночь. У пожилых сочетание избегают – риск ортостатической гипотензии и аритмий. Альтернатива при нейропатической боли – габапентин или прегабалин. Альтернатива антигипертензивного препарата – амлодипин или бета-блокатор без CYP-эффекта.

Механизм

Дилтиазем умеренно подавляет фермент CYP3A4 (инструкция дилтиазема), а этот фермент участвует в разрушении амлодипина. В инструкции амлодипина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), приводят исследование у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Дилтиазем 180 мг в сутки повышал в нем системную экспозицию амлодипина 5 мг на 60%. Оба препарата снижают артериальное давление, и при совместном приеме их действие складывается.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость, отеки ног. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание допустимо под наблюдением. При совместном приеме может понадобиться клиническое наблюдение и снижение дозы амлодипина. У пожилых последствия взаимодействия сильнее (инструкция амлодипина). Следят за признаками гипотонии и отеками и по ним решают, менять ли дозу амлодипина (инструкция амлодипина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)).

Механизм

Дилтиазем – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и слабый ингибитор транспортера P-гликопротеина (инструкции дилтиазема и апиксабана), а апиксабан выводится через оба пути. Дилтиазем в дозе 360 мг раз в сутки увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) апиксабана в 1,4 раза и пиковую концентрацию в 1,3 раза (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Вместе с концентрацией апиксабана растет риск кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допускают с осторожностью. Дозу апиксабана из-за дилтиазема не меняют: инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным, и прямо называет среди них дилтиазем (инструкция апиксабана, EMA). Инструкция дилтиазема требует осторожности и наблюдения при приеме прямых пероральных антикоагулянтов, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (инструкция дилтиазема). При фибрилляции предсердий апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки только по его собственным критериям: при двух признаках из трех (возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше) или при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин (инструкция апиксабана, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует осторожность, особенно при многих лекарствах. Если к сочетанию добавляется хотя бы один фактор риска (возраст 75 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом, анемия или низкие тромбоциты, старческая астения или частые падения), EHRA предлагает рассмотреть антикоагулант с меньшим числом взаимодействий или замену второго препарата (EHRA 2021).

Механизм

Дилтиазем нарушает функцию тромбоцитов через блокаду кальциевых каналов, аспирин – антиагрегант. Слабый аддитивный риск кровотечений, клинически значимый редко.

Симптомы

В большинстве случаев симптомы отсутствуют. У пациентов с факторами риска кровотечения (язвенная болезнь, пожилой возраст) – редкие случаи кровоточивости десен и носовых кровотечений.

Тактика

Сочетание – стандартное при ишемической болезни сердца. Кардиопротективные дозы аспирина (75–100 мг) допустимы без особых мер. У пациентов с факторами риска кровотечения – гастропротекция пантопразолом.