Селективный иммунодепрессант, ингибитор mTOR
Торговые названия: Рапамун
Обновлено · Методология
Вторая линия
Иммуносупрессор класса mTOR-ингибиторов для поддерживающей терапии после трансплантации органов. AEMPS позиционирует сиролимус как альтернативу или адъювант к ингибиторам кальциневрина, чтобы снизить нефротоксичность.
Источники
МКБ-10: Z94 · МКБ-11: QB63
Сиролимус (рапамицин) связывается с белком FKBP-12 и блокирует комплекс mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1), останавливая прогрессию Т-клеток из фазы G1 в S и подавляя цитокин-зависимую пролиферацию. Применяют после трансплантации почки, при лимфангиолейомиоматозе и нейроэндокринных опухолях. Субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина с очень узким терапевтическим окном (целевой trough 4–12 нг/мл по показанию). Сильные CYP3A4-ингибиторы или индукторы резко меняют концентрацию; терапия идет под мониторинг уровня в крови.
По SmPC EMA (раздел 4.6), данных о применении сиролимуса у беременных нет или их мало. В исследованиях на животных наблюдали токсическое действие на репродукцию, а возможный риск для человека неизвестен. Во время беременности сиролимус применяют, только если без него нельзя обойтись; во время лечения и 12 недель после его окончания пользуются эффективной контрацепцией.
Несовместим. Hale L4. Данных о проникновении в молоко человека нет; иммуносупрессивный эффект на ребенка возможен. AEMPS противопоказывает ГВ во время терапии сиролимусом.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Сиролимус выводится ферментом CYP3A4, а грейпфрутовый сок этот фермент угнетает. Испанская инструкция требует избегать грейпфрутового сока и запрещает разводить им раствор для приема внутрь: только водой или апельсиновым соком. С избытком сиролимуса в крови чаще появляются его нежелательные эффекты: высокий холестерин и триглицериды, язвочки во рту, анемия, медленное заживление ран. Дозу подбирают по концентрации в крови, а грейпфрут ее сбивает.
Источник: EMA: Ficha técnica de Rapamune 1 mg/ml solución oral (sirolimus) (2026)
Найдено 10 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Вориконазол – сильный ингибитор CYP3A4, основного фермента метаболизма сиролимуса. Уровень сиролимуса растет в 11 раз, развивается тяжелая токсичность: нефро- и гепатотоксичность, цитопения, тромботическая микроангиопатия. Vfend Section 4.3 – strict contraindication.
Симптомы
Через 3–7 дней – рост креатинина и трансаминаз, тромбоцитопения, отеки, гематурия.
Тактика
Комбинация противопоказана. При тяжелом аспергиллезе у пациента после трансплантации сиролимус временно меняют на такролимус с снижением его дозы на 50% и контролем уровня крови. Альтернативный антимикотик – изавуконазол с меньшим CYP3A4-ингибированием.
Источники
Механизм
Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин, через которые выводится сиролимус. По ficha técnica сиролимуса (Rapamune) повторные дозы кетоконазола увеличили площадь под фармакокинетической кривой (AUC) сиролимуса в 10,9 раза, а пиковую концентрацию – в 4,4 раза. Европейское агентство по лекарственным средствам () в инструкции к кетоконазолу для приема внутрь (Ketoconazole Esteve) относит сиролимус к противопоказанным сочетаниям. В ficha técnica сиролимуса сочетание не рекомендуют. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США () в инструкции к сиролимусу требует его избегать.
Симптомы
Тяжелая иммуносупрессия.
Тактика
Комбинация противопоказана.
Источники
Механизм
Сиролимус – CYP3A4 sensitive substrate + P-gp substrate, NTI. Кобицистат повышает концентрацию в 10+ раз – тяжелая токсичность: нефротоксичность, гепатотоксичность, цитопения.
Симптомы
Рост креатинина, тромбоцитопения, гепатит в первые дни.
Тактика
Комбинация противопоказана. При ВИЧ у трансплантированного – схема без кобицистата.
Источники
Механизм
Посаконазол сильно подавляет фермент CYP3A4, через который выводится сиролимус. По ficha técnica посаконазола (Noxafil) повторные дозы посаконазола увеличили пиковую концентрацию сиролимуса в среднем в 6,7 раза, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) – в 8,9 раза, с разбросом от 3,1 до 17,5 раза. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США () в инструкции к посаконазолу относит сиролимус к противопоказаниям. Европейское агентство по лекарственным средствам () сочетание не рекомендует и просит избегать его, когда это возможно.
Симптомы
Рост креатинина, тромбоцитопения, гепатотоксичность в первые 5 дней.
Тактика
Сочетание не назначают. Если посаконазол нужен пациенту после трансплантации, который принимает сиролимус, схему иммуносупрессии пересматривает трансплантолог. На случай неизбежного сочетания в ficha técnica посаконазола советуют сразу резко снизить дозу сиролимуса и очень часто измерять его остаточную концентрацию: до старта, во время совместного приема и при отмене посаконазола. При переводе на такролимус его доза тоже зависит от посаконазола: по ficha técnica ее снижают примерно до трети от текущей и дальше подбирают по концентрации в крови.
Источники
Механизм
Ритонавир – сильнейший CYP3A4 inhibitor. Уровень сиролимуса растет в 15 раз.
Симптомы
Острая нефротоксичность, тромботическая микроангиопатия.
Тактика
Комбинация противопоказана. При ВИЧ у трансплантированного – АРВ-схема без ритонавира и кобицистата.
Источники
Механизм
Оба препарата – ингибиторы mTOR. Сочетание дает двойную блокаду с тяжелой иммуносупрессией и токсичностью. Клинических показаний для совместного приема нет.
Симптомы
Тяжелая иммуносупрессия, инфекции, пневмонит.
Тактика
Комбинация противопоказана.
Источники
Механизм
Изавуконазол – moderate CYP3A4 inhibitor. Сиролимус растет в 1.5-2 раза.
Симптомы
Нефротоксичность.
Тактика
Дозу сиролимуса снижают на 50% с контролем уровня в крови.
Источники
Механизм
Итраконазол сильно подавляет фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин, а сиролимус выводится через оба пути. Прямых исследований пары нет. В испанской инструкции итраконазола рост концентрации сиролимуса называют вероятным и сочетание не рекомендуют. В инструкции сиролимуса и этикетке Управления по контролю качества лекарств США () тоже не рекомендуют сочетать его с сильными ингибиторами CYP3A4 и называют итраконазол поименно. В противопоказаниях пары нет.
Симптомы
Острая нефротоксичность, гепатотоксичность, цитопения.
Тактика
Сочетания избегают во время лечения итраконазолом и еще 2 недели после него. Такой срок дают испанская инструкция итраконазола и этикетка Управления по контролю качества лекарств США (). При грибковой инфекции у пациента на сиролимусе по этикетке FDA сиролимуса выбирают противогрибковое средство с меньшим риском взаимодействия. Если итраконазол все же нужен, концентрацию сиролимуса в крови измеряют чаще, дозу снижают или препарат временно отменяют по результату.
Источники
Механизм
Сиролимус выводится через фермент CYP3A4 в кишечнике и печени и через белок-переносчик P-гликопротеин. Кларитромицин сильно блокирует CYP3A4, поэтому концентрация сиролимуса в крови растет. В ficha técnica сиролимуса (Rapamune) кларитромицин стоит среди сильных ингибиторов, с которыми сочетание не рекомендуют. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США () в инструкции к сиролимусу требует его избегать. Цифр прироста для этой пары в инструкциях нет. Для кетоконазола, другого сильного ингибитора CYP3A4, ficha técnica сиролимуса приводит рост площади под фармакокинетической кривой (AUC) в 10,9 раза.
Симптомы
Рост креатинина, тромбоцитопения, гепатит в первые 5–7 дней.
Тактика
Сочетания избегают. Кларитромицин заменяют антибиотиком с меньшим влиянием на сиролимус, чаще азитромицином, если спектр подходит. Если без кларитромицина не обойтись, по ficha técnica сиролимуса остаточную концентрацию сиролимуса в крови измеряют во время совместного приема и после отмены кларитромицина, дозу сиролимуса подбирают по результату. Состояние пациента и функцию почек проверяют в те же сроки. Схему ведет трансплантолог.
Источники
Механизм
Strong CYP3A4 + P-gp inducer. Сиролимус падает на 70% – риск отторжения.
Симптомы
Признаки отторжения.
Тактика
Альтернативная антитуберкулезная схема. Если необходимо рифампицин – дозу сиролимуса повышают в 3 раза.
Источники
Дословные фразы из разделов взаимодействий, на языке инструкции
«Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp P)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Strong Inducers and Strong Inhibitors of CYP3A4 and P-gp: Avoid concomitant use of sirolimus with strong inducers (e.g., rifampin, rifabutin) and strong inhibitors (e.g., ketoconazole, voriconazole…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp P)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Strong Inducers and Strong Inhibitors of CYP3A4 and P-gp: Avoid concomitant use of sirolimus with strong inducers (e.g., rifampin, rifabutin) and strong inhibitors (e.g., ketoconazole, voriconazole…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp P)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Strong Inducers and Strong Inhibitors of CYP3A4 and P-gp: Avoid concomitant use of sirolimus with strong inducers (e.g., rifampin, rifabutin) and strong inhibitors (e.g., ketoconazole, voriconazole…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp P)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Strong Inducers and Strong Inhibitors of CYP3A4 and P-gp: Avoid concomitant use of sirolimus with strong inducers (e.g., rifampin, rifabutin) and strong inhibitors (e.g., ketoconazole, voriconazole…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Los inhibidores del CYP3A4 pueden reducir el metabolismo de sirolimus y aumentar los niveles en sangre de sirolimus. Estos inhibidores incluyen ciertos antifúngicos (p.ej., clotrimazol, fluconazol…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp P)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Strong Inducers and Strong Inhibitors of CYP3A4 and P-gp: Avoid concomitant use of sirolimus with strong inducers (e.g., rifampin, rifabutin) and strong inhibitors (e.g., ketoconazole, voriconazole…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp P)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Strong Inducers and Strong Inhibitors of CYP3A4 and P-gp: Avoid concomitant use of sirolimus with strong inducers (e.g., rifampin, rifabutin) and strong inhibitors (e.g., ketoconazole, voriconazole…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp P)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por la isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, la glicoproteína P (gp P)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Verapamilo (inhibidor de CYP3A4): La administración de múltiples dosis de verapamilo y sirolimus solución oral afectó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos medicamentos. Los…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Diltiazem (inhibidor de CYP3A4): La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de Rapamune y 120 mg de diltiazem, afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Los…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Agentes inmunosupresores (solo pacientes con trasplante renal): Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la función renal. En pacientes que presentan…»AEMPS, раздел 4.4 · Открыть в CIMA
«Sirolimus»AEMPS, раздел 4.3 · Открыть в CIMA
«CONTRAINDICATIONS: Coadministration of voriconazole tablets with sirolimus is contraindicated because voriconazole tablets significantly increase sirolimus concentrations [see Drug Interactions (7)…»FDA, раздел 4 · Открыть на DailyMed
«CONTRAINDICATIONS: • Coadministration of posaconazole with the following drugs is contraindicated; posaconazole increases concentrations and toxicities of: • Sirolimus: ( 4.2 , 7.2 )»FDA, раздел 4 · Открыть на DailyMed
«Established and Other Potentially Significant Drug Interactions: Immunosuppressants : e.g. cyclosporine, tacrolimus, sirolimus Immunosuppressant/FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Inmunosupresores (ciclosporina, sirolimus) : diltiazem aumenta los niveles de ciclosporina circulante. Se ha observado una interacción significativa entre diltiazem y la ciclosporina en pacientes con…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Posaconazol es un potente inhibidor del CYP3A4. La administración concomitante de posaconazol con sustratos de CYP3A4 puede causar aumentos importantes en la exposición a sustratos de CYP3A4 tal y…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Effects of Ranolazine on Other Drugs: Drugs Metabolized by CYP3A Limit the dose of simvastatin in patients on any dose of ranolazine extended-release tablets to 20 mg once daily, when ranolazine is…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Established and Other Potentially Significant Drug Interactions: Immunosuppressants: cyclosporine, sirolimus, tacrolimus ↑ immunosuppressants Therapeutic concentration monitoring is recommended for…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Inmunológicos /AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«INMUNOSUPRESORES: Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Interacción con medicamentos que son metabolizados por el CYP 3A4: Dronedarona podría aumentar las concentraciones plasmáticas de inmunosupresores (tacrolimus, sirolimus, everolimus y ciclosporina)…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«DRUG INTERACTIONS: • CYP3A substrates with a narrow therapeutic index (e.g., sirolimus and tacrolimus): Monitor and adjust dosage of concomitant drug as needed when used with MULTAQ. ( 7.3 )»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Interacciones basadas en CYP3A: Se pueden considerar ajustes de dosis y cuando sea posible, las concentraciones séricas de los fármacos metabolizados principalmente por CYP3A se deben controlar de…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«El uso concomitante de clotrimazol vaginal junto con tacrolimus orales (FK-506; inmunosupresores) podrían producir un aumento de los niveles plasmáticos de tacrolimus y similarmente con sirolimus…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Established and Other Potentially Significant Interactions: Immuno-suppressants: cyclosporine everolimus sirolimus tacrolimus ↑ immuno-suppressants These immunosuppressant agents are metabolized by…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Hipersensibilidad/AEMPS, раздел 4.4 · Открыть в CIMA
«Inhibidores de mTOR o vildagliptina: Es posible que se produzca un aumento del riesgo de angioedema en pacientes que toman medicamentos concomitantes como inhibidores de mTOR (p. ej. temsirolimus…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«La ranolazina es un inhibidor de moderado a potente de la P-gp y un inhibidor débil del CYP3A4, y puede elevar las concentraciones plasmáticas de sustratos de la P-gp o del CYP3A4. La distribución…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Established and Other Potentially Significant Drug Interactions: Immunosuppressants: cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (rapamycin) ↑ immunosuppressants Therapeutic concentration monitoring is…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Puede requerirse el ajuste de la dosis de sustratos susceptibles del CYP3A4 (p. ej., simvastatina, lovastatina) y sustratos del CYP3A4 con estrecho índice terapéutico (p. ej., ciclosporina…»AEMPS, раздел 4.4 · Открыть в CIMA
«CYP2C8 and CYP3A Substrates: Spironolactone is an irreversible inhibitor for CYP2C8 and CYP3A4/FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Inmunosupresores (p. ej.: ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus): Sirolimus: Fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus debido, presumiblemente, a la inhibición del…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
Показаны 40 из 86, самые тяжелые сверху
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Сводка по списку из нескольких препаратов →
Аптечка: весь список препаратов в одном месте →
Сиролимус рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Профилактика отторжения трансплантата (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Сиролимус (≥ 1 из 100): Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия, Артериальная гипертензия, Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, Отеки, Стоматит и афты, Угревая сыпь. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
По SmPC EMA (раздел 4.6), данных о применении сиролимуса у беременных нет или их мало. В исследованиях на животных наблюдали токсическое действие на репродукцию, а возможный риск для человека неизвестен. Во время беременности сиролимус применяют, только если без него нельзя обойтись; во время лечения и 12 недель после его окончания пользуются эффективной контрацепцией.
Несовместим. Hale L4. Данных о проникновении в молоко человека нет; иммуносупрессивный эффект на ребенка возможен. AEMPS противопоказывает ГВ во время терапии сиролимусом.
Сиролимус противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к сиролимусу; Тяжелые активные инфекции; Тяжелая гипертриглицеридемия; Сочетание с грейпфрутом и его соком. Полный список в разделе «Безопасность».
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Такролимус, Устекинумаб, Адалимумаб, Азатиоприн, Лефлуномид, Микофенолата мофетил, Циклоспорин, Диметилфумарат