Циклоспорин

Механизм

Дабигатрана этексилат – субстрат белка-переносчика P-гликопротеина (P-gp), а циклоспорин тормозит этот переносчик, поэтому концентрация дабигатрана в крови растет (инструкции дабигатрана и циклоспорина). Клинических исследований пары нет (инструкция циклоспорина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA), а по лабораторным данным производитель дабигатрана ожидает такой же эффект, как у кетоконазола. Кетоконазол 400 мг увеличивал площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) дабигатрана в 2,38 раза после однократной дозы и в 2,53 раза при ежедневном приеме (инструкция дабигатрана, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA). Почки выводят дабигатран в основном в неизмененном виде, а циклоспорин часто повышает креатинин и мочевину в крови (инструкции дабигатрана и циклоспорина). По инструкции дабигатрана FDA, торможение P-gp и сниженная функция почек – главные независимые причины роста концентрации дабигатрана, а вместе они, как ожидает производитель, поднимают ее сильнее, чем каждая по отдельности.

Симптомы

Главный риск – кровотечения: носовые, желудочно-кишечные, из прямой кишки и геморроидальных узлов, из мочевых и половых путей с кровью в моче, кровоизлияния в кожу и суставы, синяки, кровохарканье, реже кровоизлияние в мозг (инструкция дабигатрана). Кровотечение может проявиться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, отеком или шоком без видимой причины (инструкция дабигатрана). Скрытое кровотечение выдает необъяснимое падение гемоглобина, гематокрита или артериального давления (инструкция дабигатрана).

Тактика

Сочетание противопоказано: циклоспорин входит в список противопоказаний инструкции дабигатрана (Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA), а дабигатран – в список противопоказаний инструкции циклоспорина (Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в инструкции циклоспорина советует сочетания избегать, а в таблице Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA 2021) у пары красный цвет, то есть противопоказано или нежелательно из-за роста концентрации дабигатрана. Если пациенту, который принимает циклоспорин, нужен пероральный антикоагулянт, в той же таблице у апиксабана и ривароксабана с циклоспорином желтый цвет со штриховкой (нужна осторожность, клинических и фармакокинетических данных нет), а у эдоксабана – снижение дозы до 30 мг раз в сутки по его инструкции (EHRA 2021). Если препараты уже приняли вместе, пациента внимательно наблюдают, нет ли признаков кровотечения и анемии, а при необъяснимом падении гемоглобина, гематокрита или давления ищут источник кровотечения (инструкция дабигатрана, EMA). Международное нормализованное отношение (МНО) при лечении дабигатраном ненадежно и его не определяют. Избыток дабигатрана помогают выявить разведенное тромбиновое время, экариновое время свертывания и активированное частичное тромбопластиновое время (инструкция дабигатрана, EMA). Во время лечения циклоспорином функцию почек проверяют часто (инструкция циклоспорина, AEMPS), а при острой почечной недостаточности дабигатран отменяют (инструкция дабигатрана, EMA). При тяжелом кровотечении дабигатран отменяют и ищут причину, у взрослых можно ввести специфический антидот идаруцизумаб, а гемодиализ может вывести дабигатран из крови (инструкция дабигатрана, EMA).

Механизм

Дронедарон выводится в основном через фермент CYP3A4. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит циклоспорин к сильным ингибиторам CYP3A и называет его поименно в разделе 4 «Противопоказания» этикетки дронедарона. Насколько вырастет концентрация дронедарона именно с циклоспорином, в инструкциях не сказано. С кетоконазолом она росла в 17 раз. Действие идет и в обратную сторону: дронедарон может повысить концентрацию циклоспорина. Поэтому по европейской инструкции дронедарона уровень иммунодепрессанта в крови контролируют и подбирают дозу.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с фибрилляцией предсердий после трансплантации органа выбирают амиодарон или контроль ритма через катетерную абляцию. Альтернатива иммуносупрессии – такролимус с поправкой на собственный риск удлинения QT.

Механизм

Циклоспорин блокирует и CYP3A4, и P-гликопротеин – оба пути выведения колхицина. Описаны случаи фатальной миопатии, нейропатии и панцитопении у пациентов после трансплантации, получавших оба препарата одновременно.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

В Испании ficha técnica колхицина противопоказывает его во время приема ингибиторов CYP3A4 или P-гликопротеина и еще 14 дней после, а циклоспорин блокирует оба пути. Поэтому пациенту, который принимает циклоспорин, колхицин не назначают. Острый приступ подагры после трансплантации снимают глюкокортикоидом – внутрисуставно или коротким курсом в таблетках. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) запрещает пару при почечной или печеночной недостаточности. Если почки и печень работают нормально, FDA допускает колхицин в сниженной дозе, например для профилактики приступов 0,3 мг раз в день вместо 0,6 мг дважды в день.

Механизм

Циклоспорин ингибирует OATP1B1 – питавастатин растет в 5-7 раз. FDA Livalo contraindication.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Циклоспорин ингибирует OATP1B1 – захват розувастатина гепатоцитами падает, плазменная концентрация растет в 7 раз. FDA Crestor Section 7 contraindication.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – правастатин 20 мг (минимальный риск).

Механизм

Циклоспорин блокирует два пути выведения симвастатина: транспортер OATP1B1, через который статин попадает в гепатоциты, и фермент CYP3A4. Концентрация активной формы симвастатина вырастает в 5–8 раз. FDA Zocor поименно включает циклоспорин в список абсолютных противопоказаний.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–2 недели сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента после трансплантации, нуждающегося в статине, выбирают правастатин в дозе не выше 20 мг в сутки или флувастатин (минимально взаимодействуют с циклоспорином). Креатинкиназу проверяют каждые 4–6 недель.

Механизм

Циклоспорин блокирует транспортер OATP1B1 и фермент CYP3A4 – две пути выведения аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет в 8–15 раз, риск миопатии и рабдомиолиза высокий, особенно у пациентов после трансплантации.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

У пациента после трансплантации органа, нуждающегося в статине, выбирают правастатин в дозе не выше 20 мг в сутки или флувастатин (минимальное взаимодействие с циклоспорином). Аторвастатин назначают только при невозможности альтернативы, в дозе не более 10 мг в сутки, с контролем креатинкиназы каждые 4 недели.

Механизм

Вориконазол ингибирует CYP3A4. Циклоспорин растет в 1.7 раза.

Симптомы

Нефротоксичность.

Тактика

Дозу циклоспорина снижают вдвое.

Механизм

Циклоспорин подавляет белок-переносчик P-гликопротеин и уменьшает выведение дигоксина (инструкция циклоспорина). Дигоксин выводят почки, поэтому нефротоксичность циклоспорина тоже может задерживать его в крови (инструкции обоих препаратов). В инструкции циклоспорина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), описывают тяжелую интоксикацию дигоксином уже в первые дни после старта циклоспорина. Насколько вырастет концентрация, заранее неизвестно. В инструкции дигоксина FDA величину эффекта называют неясной.

Симптомы

Тошнота, рвота, потеря аппетита, слабость, спутанность сознания. Нарушения зрения: нечеткость, желто-зеленая окраска предметов, ореолы вокруг источников света. Нарушения ритма: желудочковые экстрасистолы, часто по типу бигеминии, атриовентрикулярная блокада, предсердная тахикардия с блокадой. Пожилой возраст, низкая масса тела, сниженная функция почек и нарушения электролитов повышают риск интоксикации (инструкция дигоксина).

Тактика

Сочетание допускают только при плотном контроле. По инструкции циклоспорина пациента внимательно наблюдают, чтобы рано заметить признаки интоксикации дигоксином, а затем снижают дозу дигоксина или отменяют его. В инструкции циклоспорина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), предписывают контролировать концентрацию дигоксина в крови. Концентрацию измеряют до старта циклоспорина, затем продолжают контроль и снижают дозу дигоксина, если концентрация растет (инструкция дигоксина FDA). Кровь берут непосредственно перед очередной дозой дигоксина или не раньше чем через 6 часов после последней (инструкция дигоксина FDA). Циклоспорин может повреждать почки и повышает риск гиперкалиемии, поэтому функцию почек и калий проверяют часто (инструкция циклоспорина). Электролиты и креатинин у пациентов, принимающих дигоксин, контролируют периодически и без этого сочетания (инструкция дигоксина).

Механизм

Дилтиазем блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – пути выведения циклоспорина. Концентрация циклоспорина в крови растет на 50–100%. Иногда сочетание используют намеренно у пациентов после трансплантации для снижения дозы циклоспорина (sparing effect), но требует мониторинга.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина, артериальная гипертензия, тремор, головная боль. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При намеренном использовании sparing-эффекта дозу циклоспорина снижают на 25–50% при старте дилтиазема, концентрацию (C0) измеряют через 3 и 7 дней. При случайном сочетании – мониторинг циклоспорина и креатинина.

Механизм

Зверобой – мощный индуктор изофермента CYP3A4 (а также CYP2C9 и P-гликопротеина). Через 1–2 недели приема он ускоряет распад препарата Циклоспорин и снижает его концентрацию в крови, ослабляя действие.

Симптомы

Падение концентрации циклоспорина в крови, риск острого отторжения трансплантата (подтверждено клиническими случаями).

Тактика

Противопоказано у пациентов после трансплантации. Контроль концентрации циклоспорина, при приеме зверобоя отменить его и следить за уровнем препарата.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor. Циклоспорин растет в 5+ раз.

Симптомы

Нефротоксичность.

Тактика

Дозу циклоспорина снижают на 75%.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма циклоспорина. Концентрация циклоспорина в крови резко снижается, иммуносупрессия ослабевает – риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Симптомы отторжения зависят от органа: лихорадка, боль в области трансплантата, рост креатинина (почка), желтуха и рост печеночных ферментов (печень), одышка (сердце, легкие). Симптомы появляются через 1–3 недели после старта карбамазепина.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противоэпилептика у пациента после трансплантации – леветирацетам, ламотриджин или габапентин (минимальное влияние на CYP3A4). При вынужденном применении карбамазепина концентрацию циклоспорина измеряют 2–3 раза в неделю и дозу повышают.

Механизм

Кетоконазол – мощный блокатор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина – двух основных путей выведения циклоспорина. Концентрация циклоспорина в крови растет в 2–3 раза, риск нефротоксичности и нейротоксичности.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина, артериальная гипертензия, тремор, головная боль. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При вынужденном сочетании дозу циклоспорина снижают на 50–66%, концентрацию (C0) измеряют ежедневно. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

В выведении циклоспорина участвует фермент CYP3A4, а кларитромицин этот фермент подавляет. Кларитромицин примерно вдвое повышает содержание циклоспорина в крови (инструкция циклоспорина). Избыток циклоспорина повреждает почки и повышает давление (инструкция циклоспорина).

Симптомы

Рост креатинина и мочевины в крови, повышение артериального давления, тремор, головная боль, повышение калия в крови.

Тактика

Во время курса кларитромицина дозу циклоспорина подбирают по его концентрации в крови. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит кларитромицин к препаратам, которые повышают концентрацию циклоспорина, и считает коррекцию дозы по концентрации обязательной, когда препарат заметно меняет уровень циклоспорина (инструкция циклоспорина FDA). У пациентов после трансплантации концентрацию циклоспорина определяют часто, особенно в начале и после отмены кларитромицина, и при необходимости меняют дозу (инструкция циклоспорина). У пациентов без трансплантации чаще проверяют функцию почек и следят за побочными эффектами циклоспорина (инструкция циклоспорина).

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor. Циклоспорин растет в 1.4 раза.

Симптомы

Нефротоксичность.

Тактика

Дозу циклоспорина снижают на 25%.

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4, поэтому его и назначают в схемах лечения ВИЧ как фармакокинетический усилитель. Циклоспорин выводится через CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин, поэтому ритонавир поднимает его концентрацию в крови. В ficha técnica ритонавира прямо упоминают циклоспорин, а в ficha técnica циклоспорина ингибиторы протеазы стоят среди препаратов, повышающих его уровень. Насколько вырастет концентрация, заранее не известно: Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в инструкции к циклоспорину отмечает, что формальных исследований этой пары нет. Избыток циклоспорина повреждает почки и повышает артериальное давление.

Симптомы

Резкий рост креатинина, гипертензия.

Тактика

Сочетание возможно только под контролем концентрации циклоспорина. FDA в инструкции к ритонавиру рекомендует следить за уровнем иммуносупрессанта, в ficha técnica ритонавира просят тщательно наблюдать за эффектом и нежелательными реакциями. Остаточную концентрацию циклоспорина в крови, перед очередной дозой, измеряют до старта ритонавира, часто в первые дни и после любой смены антиретровирусной схемы, дозу циклоспорина подбирают по результату. Креатинин, калий и артериальное давление проверяют в те же сроки. После отмены ритонавира уровень циклоспорина снижается, и дозу снова пересматривают по концентрации. Схему согласуют трансплантолог и инфекционист.

Механизм

Рифампицин – сильный индуктор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина, а циклоспорин распадается и выводится именно этими путями. У здоровых добровольцев биодоступность циклоспорина при рифампицине упала с 33% до 9%. У пациентов после пересадки почки площадь под кривой концентрации (AUC) снизилась примерно на 60%. Концентрация падает ниже терапевтической, и растет риск отторжения трансплантата.

Симптомы

Признаки отторжения через 1–2 недели.

Тактика

Дозу циклоспорина повышают в 3–5 раз с контролем уровня. Альтернатива – рифабутин (слабее).

Механизм

Циклоспорин ингибирует OATP1B1. Флувастатин растет в 2 раза. FDA рекомендует ограничить дозу.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5–10 дней.

Тактика

Пациентам, которые принимают циклоспорин, флувастатин в капсулах дают не больше 20 мг 2 раза в сутки (инструкция FDA). Таблетки пролонгированного действия 80 мг FDA советует с циклоспорином не сочетать. По испанской инструкции флувастатина стартовую и поддерживающую дозу с циклоспорином держат минимальной, а по инструкции циклоспорина дозу статинов снижают. При мышечной боли, слабости или темной моче проверяют креатинкиназу (КФК). При КФК выше 5 верхних границ нормы флувастатин отменяют (инструкция флувастатина).

Механизм

Парацетамол при коротких курсах с циклоспорином значимо не взаимодействует. При длительной терапии в высоких дозах (более 3 г в сутки более 7 дней) – слабое подавление функции гепатоцитов, что может незначительно усилить гепатотоксичность циклоспорина.

Симптомы

Утомляемость, тошнота, желтушность кожи и склер, повышение уровня печеночных ферментов в крови. Симптомы при длительной терапии – редкие.

Тактика

Парацетамол остается препаратом выбора для обезболивания и снижения температуры у трансплантированных пациентов. При длительной потребности дозу ограничивают 2 г в сутки. АЛТ, АСТ, ГГТ контролируют ежемесячно. При повышении ферментов в 2–3 раза от верхней границы нормы парацетамол временно отменяют.