Циклоспорин

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина

АТХ-код: L04AD01 (Циклоспорин)

Торговые названия

Экорал, Циклорал, Циклоспорин, Имуспорин, Консупрен, Сандиммун Неорал

Механизм действия

Связывается с цитоплазматическим белком циклофилином в Т-лимфоцитах. Комплекс циклоспорин-циклофилин ингибирует фосфатазу кальциневрина, что блокирует дефосфорилирование транскрипционного фактора NFAT и его перенос в ядро. В результате подавляется синтез интерлейкина-2 и других цитокинов, активация и пролиферация Т-лимфоцитов. Эффект на В-лимфоциты и нейтрофилы значительно слабее. Метаболизируется CYP3A4 и подвержен множественным лекарственным взаимодействиям.

Показания

Поддерживающая иммуносупрессия после трансплантации органа

Первая линия

Циклоспорин – один из основных препаратов поддерживающей иммуносупрессии после трансплантации почки, печени, сердца, легких, костного мозга. Стандартная схема включает циклоспорин в комбинации с антиметаболитом (микофенолат мофетил, азатиоприн) и глюкокортикоидом. В последние годы такролимус постепенно заменяет циклоспорин в большинстве протоколов из-за лучшей выживаемости трансплантата, но циклоспорин сохраняется как альтернатива при непереносимости такролимуса или специфических побочных эффектах.

Терапию ведут под наблюдением трансплантолога и контролем сывороточной концентрации. Прицельный диапазон зависит от типа трансплантации и срока после операции (обычно 100–300 нг/мл по C0 или 600–1400 нг/мл по C2).

Источники

Тяжелый атопический дерматит

Вторая линия

При тяжелом атопическом дерматите, не контролируемом топическими глюкокортикоидами и ингибиторами кальциневрина, циклоспорин снижает выраженность зуда и распространенность поражения за 2–6 недель. Курс ограничен 6–12 месяцами. После появления дупилумаба и других биологических препаратов циклоспорин сместился на вторую линию у взрослых, но остается опцией при недоступности биологии или при необходимости быстрого эффекта.

Минздрав РФ в клинических рекомендациях «Атопический дерматит» (ID 265, 2021) включает циклоспорин как один из вариантов системной терапии тяжелой формы.

Источники

Тяжелый бляшечный псориаз

Вторая линия

Циклоспорин применяют при тяжелом псориазе при недостаточной эффективности топической терапии и фототерапии. Эффект развивается за 4–8 недель, достигая 50% улучшения PASI у 70–80% пациентов. Курс ограничен 1–2 годами из-за кумулятивной нефротоксичности; затем переключаются на ретиноиды, метотрексат или биологические препараты. и Минздрав РФ относят циклоспорин к стандартным опциям системной терапии тяжелого псориаза.

Минздрав РФ в клинических рекомендациях «Псориаз» (ID 234, 2020) включает циклоспорин как один из вариантов системной терапии тяжелого псориаза.

Источники

Неинфекционный увеит

Вторая линия

При неинфекционном увеите циклоспорин применяют как стероидсберегающий иммуносупрессант при недостаточном ответе на системные глюкокортикоиды или при необходимости снижения их дозы. Эффективность доказана при болезни Бехчета и серьезных формах хронического неинфекционного увеита. Обычно используют в комбинации с метотрексатом или микофенолатом мофетилом.

Источники

AEMPS: Ficha técnica de Ciclosporina (2024)

Стероидрезистентный нефротический синдром

Вторая линия

При стероидрезистентном нефротическом синдроме, включая фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранозную нефропатию, циклоспорин индуцирует ремиссию у 50–60% пациентов. Длительность курса 12–24 месяца с постепенной отменой при достижении стабильной ремиссии. Прицельная концентрация ниже, чем при трансплантации (100–175 нг/мл).

Источники

AEMPS: Ficha técnica de Ciclosporina (2024)

Маркетинговые заявления без доказательной базы

Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.

Anti-age и долголетие

Не рекомендуют

Циклоспорин – иммуносупрессор-ингибитор кальциневрина. Его выписывают для предотвращения отторжения после трансплантации органов, при тяжелом псориазе, атопическом дерматите, ревматоидном артрите, нефротическом синдроме (Ficha Técnica AEMPS). В alt-anti-aging-кругах циклоспорин продвигают «для подавления иммунного старения». У здоровых клинических исследований такого применения нет. У препарата тяжелые риски: нефротоксичность (необратимая при длительном приеме), артериальная гипертензия, повышенный риск злокачественных опухолей (лимфомы, рак кожи), оппортунистические инфекции, гиперлипидемия, гипертрихоз, гиперплазия десен, тремор, нейротоксичность. Циклоспорин – мощный ингибитор CYP3A4 с множественными лекарственными взаимодействиями. Если циклоспорин рекомендовали здоровому человеку – обратитесь за вторым мнением немедленно.

Источники

Практические заметки

Когда и как принимать

Принимают в одно и то же время каждый день, делят на 2 приема с интервалом 12 часов. Капсулы и раствор Сандиммун Неорал биоэквивалентны и взаимозаменяемы по 1:1; обычный Сандиммун (масляная форма) имеет другую биодоступность – переход требует пересчета дозы. Капсулы и раствор не запивают грейпфрутовым соком (повышает концентрацию через ингибирование CYP3A4 и P-гликопротеина).

Мониторинг

Сывороточная концентрация циклоспорина измеряется натощак (C0) или через 2 часа после приема (C2). Контроль креатинина, мочевины, – каждые 2 недели в первые 3 месяца, затем ежемесячно. Калий, магний, мочевая кислота, липиды – ежемесячно. Артериальное давление контролируют дома еженедельно. При повышении креатинина более чем на 30% от исходного дозу снижают на 25–50% или отменяют.

Особые ситуации

Циклоспорин – субстрат CYP3A4. Концентрация повышается при совместном приеме с эритромицином, кларитромицином, кетоконазолом, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом, грейпфрутовым соком. Концентрация снижается с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, зверобоем продырявленным. С другими нефротоксичными препаратами (, аминогликозиды, амфотерицин B) сочетания избегают.

Лекарственные взаимодействия

При комбинации со статинами повышается риск миопатии и рабдомиолиза. Симвастатин и ловастатин не применяют. Аторвастатин – максимально 10 мг в сутки. Розувастатин – максимально 5 мг в сутки. С калийсберегающими диуретиками сочетания избегают – риск гиперкалиемии.

Частые мифы

Миф: «циклоспорин можно отменять при появлении побочных эффектов». Факт: у трансплантированных пациентов резкая отмена приводит к острому отторжению. Только постепенное снижение дозы по решению трансплантолога.

Миф: «BAD циклоспорин одинаково работает на разных дозах». Факт: индивидуальная биодоступность варьирует, требуется terapeutic drug monitoring с подбором дозы по C0 или C2.

Миф: «при псориазе можно пить циклоспорин годами». Факт: курс ограничен 1–2 годами из-за кумулятивной нефротоксичности и риска лимфомы.

Взаимодействие с нутриентами

Грейпфрутовый сок

Грейпфрут повышает экспозицию циклоспорина на 30–60% за счет ингибиции кишечного CYP3A4. Риск нефротоксичности и гипертензии. Контроль уровня циклоспорина в крови, исключить грейпфрут из рациона.

Источник: FDA: Sandimmune (cyclosporine) prescribing information (2021)

Магний

Циклоспорин усиливает почечную экскрецию магния, что нередко приводит к гипомагниемии. Контроль уровня магния в сыворотке ежемесячно. При гипомагниемии назначают пероральные или внутривенные препараты магния.

Источник: AEMPS: Ficha técnica de Ciclosporina (2024)

Калий

Циклоспорин повышает уровень калия в сыворотке за счет влияния на дистальный каналец почки. Большие количества калия с пищей или калиевые добавки могут привести к гиперкалиемии. Сочетания с калийсберегающими диуретиками и ингибиторами АПФ требуют контроля калия.

Источник: AEMPS: Ficha técnica de Ciclosporina (2024)

Грейпфрут

Грейпфрут и грейпфрутовый сок ингибируют CYP3A4 и P-гликопротеин в кишечнике, что повышает биодоступность циклоспорина и его сывороточные концентрации в 1,5–2 раза. Это увеличивает риск нефротоксичности и других побочных эффектов. На фоне приема циклоспорина грейпфрут и грейпфрутовый сок исключают полностью.

Источник: AEMPS: Ficha técnica de Ciclosporina (2024)

Взаимодействия с другими препаратами

Найдено 19 пар. Сортировка от критических к минимальным.

Критически опасное

Дронедарон

Антиаритмик III класса

Механизм

Циклоспорин – сильный ингибитор CYP3A4 и P-гликопротеина. Концентрация дронедарона растет в несколько раз, плюс циклоспорин сам обладает проаритмическим потенциалом. Multaq Section 4.3 поименно включает циклоспорин.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с фибрилляцией предсердий после трансплантации органа выбирают амиодарон или контроль ритма через катетерную абляцию. Альтернатива иммуносупрессии – такролимус с поправкой на собственный риск удлинения QT.

Источники

Механизм действия

Показания

Практические заметки

Когда и как принимать

Мониторинг

Особые ситуации

Лекарственные взаимодействия

Частые мифы

Взаимодействие с нутриентами

Грейпфрутовый сок

Магний

Калий

Грейпфрут

Взаимодействия с другими препаратами

Проверить взаимодействие с другим препаратом

Официальные источники

Безопасность

Противопоказания

Серьезные побочные эффекты

Частые побочные эффекты

Нечастые побочные эффекты

БеременностьFDA C

Частые вопросы

Механизм действия

Показания

Практические заметки

Когда и как принимать

Мониторинг

Особые ситуации

Лекарственные взаимодействия

Частые мифы

Взаимодействие с нутриентами

Грейпфрутовый сок

Магний

Калий

Грейпфрут

Взаимодействия с другими препаратами

Проверить взаимодействие с другим препаратом

Официальные источники

Безопасность

Противопоказания

Серьезные побочные эффекты

Частые побочные эффекты

Нечастые побочные эффекты

БеременностьFDA C

Частые вопросы