Аторвастатин

Механизм

Посаконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Аторвастатин растет в 3-4 раза.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Инструкция AEMPS к позаконазолу относит сочетание с аторвастатином к противопоказанным. FDA вместо запрета ограничивает аторвастатин 10 мг/сут. На время курса позаконазола статин отменяют или переводят на правастатин либо розувастатин, которые не зависят от CYP3A4.

Механизм

Эритромицин ингибирует CYP3A4 (метаболизм аторвастатина). Уровень растет в 2-3 раза. FDA рекомендует ограничить дозу.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Инструкция AEMPS к эритромицину относит сочетание с аторвастатином к противопоказанным. FDA ограничивает аторвастатин 20 мг/сут. Альтернатива антибиотика – азитромицин, он не ингибирует CYP3A4; либо статин ставят на паузу на время курса.

Механизм

Амиодарон тормозит фермент CYP3A4, который участвует в обмене аторвастатина, поэтому концентрация аторвастатина может расти (инструкции амиодарона и аторвастатина). Отдельных исследований этой пары не проводили, величина эффекта неизвестна (инструкция аторвастатина). Вместе с концентрацией статина растет риск поражения мышц вплоть до рабдомиолиза (инструкция амиодарона). Из-за долгого периода полувыведения амиодарона взаимодействие может сохраняться несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Боль, судороги или слабость в мышцах, особенно вместе с повышенной температурой и недомоганием, рост креатинкиназы в крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз: креатинкиназа превышает норму более чем в 10 раз, в крови и моче находят миоглобин (моча темнеет), возможна почечная недостаточность (инструкция аторвастатина).

Тактика

Испанская инструкция амиодарона рекомендует вместе с ним статин, в обмене которого фермент CYP3A4 не участвует (инструкция амиодарона). Если аторвастатин оставляют, рассматривают более низкую начальную дозу (инструкция амиодарона, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)) и более низкую максимальную дозу (инструкция аторвастатина). После старта амиодарона и после каждой смены его дозы пациента внимательно наблюдают (инструкция аторвастатина). Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах. При таких жалобах измеряют креатинкиназу, и если она выше нормы более чем в 5 раз, аторвастатин отменяют (инструкция аторвастатина). Взаимодействия амиодарона сохраняются недели и месяцы после его отмены (инструкции амиодарона).

Механизм

Атазанавир ингибирует CYP3A4. Аторвастатин растет в 8 раз – риск рабдомиолиза.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Доза аторвастатина не выше 10 мг/сут. Лучше – правастатин 40 мг.

Механизм

Верапамил подавляет фермент CYP3A4, разрушающий аторвастатин, и может повышать концентрацию аторвастатина в крови (инструкции обоих препаратов). Исследований именно этой пары не проводили, поэтому в инструкции аторвастатина величину роста не приводят. Взаимодействие идет и в обратную сторону: аторвастатин повышает системную экспозицию верапамила на 43% (инструкция верапамила). Чем выше концентрация аторвастатина, тем выше риск поражения мышц (инструкция аторвастатина).

Симптомы

Боль, судороги или слабость в мышцах, иногда с повышением температуры и недомоганием, рост креатинкиназы в анализе крови. При рабдомиолизе моча темнеет и может пострадать функция почек.

Тактика

Если пациент уже принимает верапамил, аторвастатин начинают с самой низкой дозы и повышают постепенно: инструкция верапамила требует этого прямо и называет аторвастатин. Если верапамил добавляют к уже назначенному аторвастатину, рассматривают снижение дозы статина и заново оценивают холестерин (инструкция верапамила). Инструкция аторвастатина для верапамила и других умеренных ингибиторов фермента CYP3A4 советует рассмотреть более низкую максимальную дозу аторвастатина и наблюдать пациента; конкретного потолка дозы для этой пары в инструкциях нет. Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах. При таких жалобах проверяют креатинкиназу, а если она выше верхней границы нормы более чем в 5 раз, аторвастатин отменяют (инструкция аторвастатина). Флувастатин, правастатин и розувастатин фермент CYP3A4 не разрушает, и с верапамилом они взаимодействуют реже (инструкция верапамила).

Механизм

Вориконазол ингибирует CYP3A4. Аторвастатин растет в 3-4 раза.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Доза аторвастатина не выше 20 мг/сут.

Механизм

Аторвастатин этикетка FDA перечисляет среди субстратов OATP1B1, экспозиция которых растет на фоне гемфиброзила. Добавляется общее для класса предупреждение: сочетание фибрата с любым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы повышает риск поражения скелетных мышц.

Симптомы

Мышечная боль, слабость и болезненность, темная моча, рост креатинкиназы вплоть до рабдомиолиза с почечной недостаточностью.

Тактика

Сочетания избегают. Когда нужны и статин, и снижение триглицеридов, вместо гемфиброзила берут фенофибрат. Если совместный прием все же идет, дозу аторвастатина держат минимальной и следят за мышечными жалобами и креатинкиназой.

Механизм

Аторвастатин немного повышает концентрацию дигоксина в крови: по инструкции дигоксина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), примерно на 22%, площадь под кривой концентрации – на 15%. У дигоксина узкий терапевтический диапазон, поэтому даже такой рост может привести к интоксикации.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца. У пожилых – спутанность сознания.

Тактика

До старта аторвастатина измеряют концентрацию дигоксина в крови, затем снижают дозу дигоксина примерно на 15–30% или реже его принимают и продолжают контроль концентрации (инструкция дигоксина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Кровь на дигоксин берут непосредственно перед очередной дозой или не раньше чем через 6 часов после последней (инструкция дигоксина FDA). Инструкции аторвастатина требуют наблюдать за пациентами, которые принимают дигоксин (инструкции аторвастатина).

Механизм

Фермент CYP3A4 участвует в обмене аторвастатина (инструкции аторвастатина), а дилтиазем умеренно тормозит этот фермент (инструкции дилтиазема и аторвастатина). При приеме дилтиазема 240 мг в сутки площадь под кривой «концентрация – время» аторвастатина выросла в 1,51 раза (инструкции аторвастатина в Испании и США). Риск поражения мышц вплоть до рабдомиолиза растет вместе с концентрацией статина (инструкции дилтиазема). С симвастатином эффект сильнее: его площадь под кривой дилтиазем увеличивал в 5 раз (инструкции дилтиазема).

Симптомы

Боль, судороги или слабость в мышцах, особенно вместе с повышенной температурой и недомоганием, рост креатинкиназы в крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз: креатинкиназа превышает норму более чем в 10 раз, в крови и моче находят миоглобин (моча темнеет), возможна почечная недостаточность (инструкция аторвастатина).

Тактика

Если есть выбор, вместе с дилтиаземом назначают статин, в обмене которого фермент CYP3A4 не участвует (инструкции дилтиазема в Испании и США). Например, правастатин: дилтиазем не менял его фармакокинетику (инструкции дилтиазема). Если аторвастатин оставляют, его начинают с самой низкой эффективной дозы (инструкция дилтиазема) и рассматривают более низкую максимальную дозу (инструкция аторвастатина). Инструкция дилтиазема, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), допускает и коррекцию дозы обоих препаратов. После старта дилтиазема и после каждой смены его дозы пациента внимательно наблюдают (инструкции аторвастатина и дилтиазема). Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах. При таких жалобах измеряют креатинкиназу, и если она выше нормы более чем в 5 раз, аторвастатин отменяют (инструкция аторвастатина).

Механизм

Итраконазол ингибирует CYP3A4 и P-гликопротеин. Концентрация аторвастатина растет в 3–4 раза. FDA не противопоказывает сочетание явно, но ограничивает дозу аторвастатина до 20 мг/сут и требует мониторинга креатинфосфокиназы.

Симптомы

Миалгия и мышечная слабость в первые 1–3 недели, повышение КФК выше 5 норм.

Тактика

Дозу аторвастатина не превышают 20 мг/сут. Лучшая альтернатива при коротком курсе итраконазола (до 14 дней) – временная отмена аторвастатина.

Механизм

Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови падает на 30–60%, гиполипидемический эффект пропорционально снижается.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском повышается риск инфаркта миокарда и инсульта.

Тактика

На время приема карбамазепина дозу аторвастатина повышают в 1,5–2 раза с контролем липидного профиля и креатинкиназы или переходят на правастатин (метаболизм не зависит от CYP3A4). Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – основной путь метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет в 3–4 раза. FDA Lipitor 2017 рекомендует избегать совместного приема.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

На время курса кетоконазола аторвастатин временно отменяют или переходят на правастатин/розувастатин (без CYP3A4-зависимости). Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Кларитромицин – сильный ингибитор фермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Концентрация аторвастатина в плазме растет в 4–5 раз, а вместе с ней риск рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью. Запрета в инструкциях нет. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) ограничивает аторвастатин 20 мг в сутки на время приема кларитромицина. В инструкции AEMPS советуют по возможности избегать сочетания, а если оно неизбежно, снижать стартовую и максимальную дозу статина.

Симптомы

Через 5–10 дней: боли в мышцах, особенно бедер и плечевого пояса, темная моча, повышение креатинфосфокиназы выше 10 норм, рост креатинина.

Тактика

На время курса кларитромицина (обычно 7–14 дней) аторвастатин временно отменяют либо снижают дозу до 10–20 мг в сутки. Альтернатива: заменить кларитромицин на азитромицин – он не тормозит фермент CYP3A4.

Механизм

Аддитивный риск миопатии и рабдомиолиза. Аторвастатин повреждает мышечное волокно через подавление синтеза убихинона, колхицин нарушает функцию микротрубочек в миоцитах. Особенно опасно у пожилых и при хронической болезни почек.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

Длительное сочетание избегают. При острой подагре допустим короткий курс колхицина (3–5 дней) в дозе 0,3 мг через день под контролем мышечных симптомов и креатинкиназы. Альтернатива колхицину при подагре – глюкокортикоид внутрисуставно или коротким системным курсом.

Механизм

Аторвастатин разрушается в печени ферментом CYP3A4, а ритонавир подавляет этот фермент. В исследованиях схем с ритонавиром площадь под кривой концентрации аторвастатина росла в 2,5–9,4 раза в зависимости от второго ингибитора протеазы: с лопинавиром и ритонавиром – в 5,9 раза, с типранавиром и ритонавиром – в 9,4 раза. Чем выше концентрация аторвастатина, тем выше риск поражения мышц.

Симптомы

Боль, судороги и слабость в мышцах, иногда с температурой и недомоганием, темная моча, рост креатинкиназы в крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с поражением почек.

Тактика

Сочетания по возможности избегают и подбирают терапию без взаимодействия (инструкция аторвастатина). Если аторвастатин все же нужен, его начинают с более низкой дозы, снижают максимальную дозу и наблюдают за пациентом (инструкция аторвастатина). Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) советует брать самую низкую возможную дозу аторвастатина, а если нужен статин, то правастатин или флувастатин (инструкция ритонавира, EMA). Потолок дозы зависит от второго препарата схемы. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) не рекомендует аторвастатин вместе с типранавиром и ритонавиром, а с дарунавиром, саквинавиром или фосампренавиром на ритонавире ограничивает его 20 мг в сутки (инструкция аторвастатина FDA). Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах. При таких жалобах определяют креатинкиназу и отменяют аторвастатин, если она выше нормы больше чем в 5 раз (инструкция аторвастатина).

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 и транспортер OATP1B1 – две пути выведения аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови падает на 80%, гиполипидемический эффект ослабевает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском возрастает риск инфаркта миокарда и инсульта.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии переход на правастатин (метаболизм меньше зависит от индукции рифампицином) или временное прекращение статина при коротком курсе. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели.

Механизм

Циклоспорин блокирует транспортер OATP1B1 и фермент CYP3A4 – две пути выведения аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет в 8–15 раз, риск миопатии и рабдомиолиза высокий, особенно у пациентов после трансплантации.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

У пациента после трансплантации органа, нуждающегося в статине, выбирают правастатин в дозе не выше 20 мг в сутки или флувастатин (минимальное взаимодействие с циклоспорином). Аторвастатин назначают только при невозможности альтернативы, в дозе не более 10 мг в сутки, с контролем креатинкиназы каждые 4 недели.

Механизм

Аторвастатин разрушается ферментом CYP3A4 и переносится белком-транспортером P-гликопротеином (инструкция аторвастатина). Азитромицин относится к слабым ингибиторам ферментов цитохрома P450, но полностью исключить торможение CYP3A4 нельзя (инструкция азитромицина). В исследовании азитромицин по 500 мг в сутки 3 дня не менял концентрацию аторвастатина 10 мг в крови (инструкции азитромицина). Но после выхода азитромицина на рынок поступали сообщения о рабдомиолизе у пациентов, которые принимали его вместе со статинами (инструкция азитромицина).

Симптомы

Боль, слабость, судороги или болезненность в мышцах, иногда с недомоганием и температурой. При рабдомиолизе моча темнеет из-за миоглобина, и возникает риск острой почечной недостаточности (инструкции статинов).

Тактика

Сочетание назначают с осторожностью: после выхода азитромицина на рынок поступали сообщения о рабдомиолизе у пациентов, которые принимали его вместе со статинами (инструкция азитромицина). Инструкция аторвастатина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует взвесить пользу и риск сочетания аторвастатина с макролидами и следить за признаками поражения мышц, особенно в начале лечения и при повышении дозы любого из препаратов. Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах, особенно с температурой и недомоганием. При таких жалобах определяют креатинкиназу (КК): если она выше 5 верхних границ нормы, аторвастатин отменяют (инструкция аторвастатина).

Механизм

Амлодипин слабо блокирует фермент CYP3A4 – путь частичного метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет примерно на 18%. Клинически значимое усиление миопатии встречается редко.

Симптомы

Дополнительной симптоматики обычно нет. У пациентов с факторами риска (пожилой возраст, хроническая болезнь почек, гипотиреоз) – возможна боль и слабость в мышцах.

Тактика

Сочетание допустимо без коррекции дозы. Дозу аторвастатина при необходимости ограничивают 40 мг в сутки. Креатинкиназу проверяют при появлении мышечных жалоб.

Механизм

Американская инструкция варфарина (Управление по контролю качества лекарств США, FDA) относит аторвастатин к ингибиторам фермента CYP3A4, который участвует в выведении R-энантиомера варфарина, поэтому теоретически он может усиливать действие варфарина. На практике в клиническом исследовании у пациентов на длительном приеме варфарина аторвастатин 80 мг в сутки немного укорачивал протромбиновое время, примерно на 1,7 секунды в первые 4 дня, а к 15-му дню показатель вернулся к норме. О клинически значимых взаимодействиях сообщали очень редко (инструкция аторвастатина). Американская инструкция аторвастатина (FDA) тоже называет влияние на протромбиновое время клинически незначимым.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Протромбиновое время, по которому рассчитывают международное нормализованное отношение (МНО), определяют до начала аторвастатина и достаточно часто в начале лечения, пока не убедятся, что значимых изменений нет; дальше контроль идет в обычном для варфарина режиме. При смене дозы или отмене аторвастатина эту схему повторяют (инструкция аторвастатина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже советует тщательно следить за МНО, когда ингибитор фермента CYP3A4 начинают, отменяют или меняют его дозу (инструкция варфарина FDA).

Механизм

Дексаметазон – индуктор фермента CYP3A4. При длительной терапии концентрация аторвастатина в крови может умеренно падать, гиполипидемический эффект ослабевает.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. По анализам крови – рост липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина при длительной системной терапии глюкокортикоидом.

Тактика

При коротком курсе дексаметазона коррекция не требуется. При длительной системной терапии – контроль липидного профиля каждые 2–3 месяца, при необходимости повышение дозы аторвастатина на 25–50%.

Механизм

Дронедарон блокирует фермент CYP3A4 – путь частичного метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови растет в 2 раза, повышая риск миалгии.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

Дозу аторвастатина при сочетании ограничивают 20 мг в сутки. Если цель по ЛПНП не достигнута – переход на правастатин или розувастатин (без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Линезолид не тормозит фермент CYP3A4 и не должен менять концентрацию препаратов, которые выводятся через него (инструкция линезолида), поэтому концентрация аторвастатина расти не должна. Риск в другом: на фоне линезолида описан рабдомиолиз (инструкция линезолида), а аторвастатин сам может поражать мышцы вплоть до рабдомиолиза (инструкция аторвастатина). Отдельных данных о сочетании в инструкциях нет.

Симптомы

Боль, болезненность при надавливании, судороги или слабость в мышцах, иногда с температурой и недомоганием, темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови (инструкции линезолида и аторвастатина).

Тактика

Инструкция линезолида требует осторожности у пациентов с факторами риска рабдомиолиза (инструкция линезолида), а аторвастатин сам может вызывать рабдомиолиз (инструкция аторвастатина). Линезолид не тормозит фермент CYP3A4, поэтому требование инструкции аторвастатина снижать его максимальную дозу при препаратах, которые повышают его концентрацию, к линезолиду не относится (инструкции линезолида и аторвастатина). Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах, особенно с температурой и недомоганием. При таких жалобах определяют креатинкиназу; если она выше верхней границы нормы больше чем в 5 раз или есть подозрение на рабдомиолиз, аторвастатин прекращают (инструкция аторвастатина). При признаках рабдомиолиза отменяют и линезолид, а пациенту назначают лечение рабдомиолиза (инструкция линезолида).

Механизм

Аторвастатин блокирует транспортер OATP1B1 – путь печеночного захвата метотрексата. Концентрация метотрексата в крови может расти. Эффект клинически значим при высоких онкологических дозах метотрексата.

Симптомы

Стоматит, диарея, падение лейкоцитов и тромбоцитов. У пациентов с пограничной функцией почек – риск тяжелой токсичности.

Тактика

При ревматологических низких дозах метотрексата (5–25 мг в неделю) сочетание допустимо без коррекции. При онкологических высоких дозах метотрексата – аторвастатин временно отменяют на 24–48 часов после введения метотрексата.

Механизм

Метронидазол не блокирует фермент CYP3A4, но повышает риск миопатии в сочетании со статинами (механизм окончательно не установлен, описано в постмаркетинговых данных). Эффект редкий.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

При коротком курсе метронидазола (5–7 дней) специальной коррекции не требуется. У пациентов с факторами риска миопатии – контроль креатинкиназы при появлении мышечных жалоб. При длительной терапии метронидазолом – временное снижение дозы аторвастатина.

Механизм

Омепразол слабо блокирует фермент CYP3A4 – экспозиция аторвастатина повышается умеренно (на 10–20%). Клинически значимая миопатия дополнительно возникает редко.

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. У части пациентов (особенно с факторами риска – пожилой возраст, хроническая болезнь почек, гипотиреоз) – боль и слабость в мышцах.

Тактика

Сочетание допустимо без коррекции дозы. У пациентов с факторами риска миопатии креатинкиназу проверяют при появлении мышечных жалоб. Альтернатива ингибитора протонной помпы без CYP3A4-эффекта – пантопразол или рабепразол.

Механизм

Пантопразол – наиболее CYP-нейтральный ингибитор протонной помпы. Клинически значимого взаимодействия со статинами нет.

Симптомы

Изменений нет.

Тактика

Сочетание допустимо без коррекции дозы. Пантопразол – предпочтительный ингибитор протонной помпы у пациентов на статинах и других CYP3A4-зависимых препаратах.

Механизм

Двойная терапия статинами – удвоение того же фармакологического класса с аддитивным риском миопатии, без терапевтического выигрыша.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. Выбирают один статин с подбором дозы по целевому уровню липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Если ЛПНП не достигают цели на максимальной дозе одного статина, добавляют эзетимиб или PCSK9-ингибитор, а не второй статин.

Механизм

Двойная статиновая терапия – аддитивный риск миопатии и рабдомиолиза. Симвастатин дополнительно зависит от CYP3A4 (на 98%), что усиливает риск.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. Выбирают один статин с подбором дозы по целевому уровню ЛПНП. При недостаточном эффекте добавляют эзетимиб.

Механизм

Такролимус – слабый блокатор фермента CYP3A4; аторвастатин – субстрат. Концентрация аторвастатина в крови растет на 30–50%, повышая риск миалгии. Дополнительно такролимус сам по себе может вызывать миопатию.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

У пациентов после трансплантации органа, нуждающихся в статине, выбирают правастатин в дозе не выше 20 мг в сутки или флувастатин (минимальное взаимодействие с такролимусом). Аторвастатин допустим при невозможности альтернативы в дозе не более 10 мг в сутки с контролем креатинкиназы каждые 4 недели.

Механизм

Флувоксамин блокирует фермент CYP3A4 – путь частичного метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови может умеренно расти, повышая риск миалгии.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

При сочетании дозу аторвастатина при необходимости ограничивают 40 мг в сутки. Креатинкиназу проверяют при появлении мышечных жалоб. Альтернатива антидепрессанта без CYP3A4-эффекта – сертралин или эсциталопрам.

Механизм

Флуконазол умеренно тормозит фермент CYP3A4, через который распадается аторвастатин (инструкции флуконазола и аторвастатина). Концентрация аторвастатина в крови может вырасти, а вместе с ней и риск поражения мышц вплоть до рабдомиолиза (инструкция флуконазола).

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью.

Тактика

Сочетание не запрещено. Инструкция аторвастатина относит флуконазол к умеренным ингибиторам фермента CYP3A4: на время совместного приема рассматривают более низкую максимальную дозу аторвастатина и наблюдают пациента, особенно после старта флуконазола или смены его дозы (инструкция аторвастатина). Пока пациент принимает оба препарата, следят за болью и слабостью в мышцах и проверяют креатинкиназу. Если креатинкиназа заметно выросла или есть подозрение на миопатию или рабдомиолиз, аторвастатин отменяют (инструкция флуконазола).

Механизм

Ципрофлоксацин – слабый блокатор фермента CYP3A4. Концентрация аторвастатина в крови может слабо расти при коротких курсах ципрофлоксацина.

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. У пациентов с факторами риска миопатии – редкие случаи мышечной боли.

Тактика

При коротком курсе ципрофлоксацина (5–7 дней) специальной коррекции не требуется. У пациентов с факторами риска миопатии – контроль креатинкиназы при появлении мышечных жалоб.

Механизм

Эзомепразол слабо влияет на фермент CYP3A4 (преимущественно через CYP2C19). Уровни аторвастатина практически не меняются. DDInter отмечает редкую миалгию.

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. Редкие случаи мышечной боли при сочетании, особенно у пациентов с факторами риска миопатии.

Тактика

Сочетание допустимо без коррекции дозы. У пациентов с факторами риска миопатии (пожилой возраст, хроническая болезнь почек, гипотиреоз) креатинкиназу проверяют при появлении мышечных жалоб.

Механизм

Раннее исследование (Lau et al., Circulation 2003) на 44 пациентах in vitro показало конкуренцию аторвастатина с клопидогрелом за CYP3A4. Последующие крупные клинические исследования (PROVE-IT, MIRACL, CHARISMA) не подтвердили клинически значимое снижение антитромбоцитарной активности клопидогрела.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

Сочетание стандартное после острого коронарного синдрома и при ишемической болезни сердца. Коррекция доз не требуется. У пациентов с высоким риском повторных тромбозов и неясной антитромбоцитарной активностью клопидогрела рассматривают переход на тикагрелор или прасугрел (не зависят от CYP3A4).

Механизм

Гипотиреоз самостоятельно повышает уровень ЛПНП. Достижение эутиреоза на левотироксине снижает потребность в статине. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

При старте левотироксина у пациента на стабильной дозе аторвастатина контролируют липидный профиль через 6–8 недель после нормализации ТТГ. При снижении ЛПНП ниже целевого диапазона дозу аторвастатина можно снизить. У пациентов с впервые выявленным гипотиреозом и гиперхолестеринемией старт статина откладывают до достижения эутиреоза.