Производные имидазола (антипротозойные / антибактериальные)
Торговые названия: Метронидазол, Трихопол, Флагил, Метрогил, Клион
Обновлено · Методология
Первая линия
Первая линия терапии бактериального вагиноза по CDC STI 2021 и . Перорально 500 мг 2 раза в сутки 7 дней или интравагинально 0,75 % гель 5 г 1 раз в сутки 5 дней. Альтернатива – клиндамицин. Лечение полового партнера при БВ не показано (БВ не считают строго ИППП).
Источники
МКБ-10: N76 · МКБ-11: GA02
Первая линия
В составе эрадикационных схем при инфекции Helicobacter pylori по Maastricht VI/Florence Consensus 2022. В висмутсодержащей квадротерапии метронидазол 250–500 мг 3–4 раза в сутки в комбинации с тетрациклином, висмутом, . Эффективность снижается при резистентности к метронидазолу (более 20 % штаммов в РФ).
Источники
МКБ-10: B98.0 · МКБ-11: DA42.1
Первая линия
Препарат первой линии при трихомониазе у мужчин и женщин по CDC STI Treatment Guidelines 2021 и . У женщин предпочтительная схема – 500 мг 2 раза в сутки 7 дней. Однократная доза 2 г менее эффективна у женщин (CDC снизил рекомендацию в 2021 году), у мужчин – по-прежнему допустима. Обязательно одновременное лечение полового партнера. Половой контакт – не ранее чем через 7 дней после завершения курса обоих партнеров.
Источники
МКБ-10: A59 · МКБ-11: 1A92
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
При метронидазол не применяют. Препарат не действует на вирусы и аэробную флору, в международных рекомендациях по ОРВИ не упоминают. Распространенное в РФ назначение метронидазола при «дисбиозе кишечника на фоне антибиотиков» или при «часто болеющих детях» не оправдано доказательной базой.
Источники
МКБ-10: J00 · МКБ-11: CA00
Восстанавливается в анаэробных условиях ферредоксин-зависимой системой бактерий и простейших до активных нитро-радикалов, повреждающих ДНК. Активен в отношении облигатных анаэробов (Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium), простейших (Giardia, Entamoeba, Trichomonas) и Helicobacter pylori. Применяется в схемах эрадикации H. pylori, при анаэробных инфекциях, псевдомембранозном колите, амебиазе. Ингибирует CYP2C9 – повышает экспозицию варфарина. Дисульфирамоподобная реакция при сочетании с этанолом (тахикардия, гиперемия, тошнота).
Категории FDA отменены в 2015 году. В I триместре противопоказан по производителю; теоретический риск тератогенности в крупных когортных исследованиях не подтвержден. Во II и III триместре по показаниям применяют. У беременных с трихомониазом и БВ метронидазол назначают без перерыва на беременность во избежание неблагоприятных акушерских исходов.
Проникает в грудное молоко. По LactMed – краткий курс совместим с кормлением грудью; при однократной дозе 2 г рекомендуют отложить кормление на 12–24 часа.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Метронидазол ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу. На фоне алкоголя – дисульфирамо-подобная реакция: гиперемия, тошнота, рвота, тахикардия. Полный отказ от алкоголя на время курса и 48 часов после. Информировать пациента до начала терапии.
Источник: FDA: Flagyl (metronidazole) prescribing information (2020)
Найдено 9 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Инструкция дисульфирама объясняет взаимодействие возможным синергическим действием двух препаратов, которое дает острую психотическую реакцию и спутанность сознания. О психотических реакциях сообщали у пациентов с алкогольной зависимостью, которые принимали метронидазол вместе с дисульфирамом.
Симптомы
Спутанность сознания и острые психотические реакции у пациента, который принимает дисульфирам или недавно его принимал.
Тактика
Сочетание противопоказано: так записано в инструкции дисульфирама, а также в инструкциях дисульфирама и метронидазола Управления по контролю качества лекарств США (). Дисульфирам не назначают пациенту, который принимает метронидазол или недавно его принимал (инструкция дисульфирама). Метронидазол не назначают, если пациент принимал дисульфирам в последние две недели (инструкция метронидазола FDA). Испанская инструкция метронидазола тоже требует избегать этого сочетания (инструкция метронидазола).
Источники
Механизм
Метронидазол удлиняет интервал QT. Аддитивно с амиодароном – риск пируэтной тахикардии. Описаны случаи при сочетании, особенно у пациентов с гипокалиемией.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.
Тактика
Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика без QT-эффекта – цефалоспорин, амоксициллин-клавуланат или фосфомицин. При анаэробной инфекции с обязательным метронидазолом – ЭКГ снимают до старта и через 2 дня.
Источники
Механизм
Метронидазол стереоспецифически блокирует фермент CYP2C9, через который выводится S-варфарин. МНО может удвоиться через 3–7 дней совместного приема.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
При коротком курсе метронидазола дозу варфарина эмпирически снижают на 20–30%, МНО контролируют через 3–4 дня после начала и через 7 дней после окончания антибиотика. При длительной терапии дозу варфарина подбирают по МНО.
Источники
Механизм
Метронидазол не блокирует фермент CYP3A4, но повышает риск миопатии в сочетании со статинами (механизм окончательно не установлен, описано в постмаркетинговых данных). Эффект редкий.
Симптомы
Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.
Тактика
При коротком курсе метронидазола (5–7 дней) специальной коррекции не требуется. У пациентов с факторами риска миопатии – контроль креатинкиназы при появлении мышечных жалоб. При длительной терапии метронидазолом – временное снижение дозы аторвастатина.
Механизм
Инструкции метронидазола и дулоксетина друг друга не называют, ни испанские, ни утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (). Кинетического пути в документах нет: дулоксетин выводится через ферменты CYP1A2 и CYP2D6 (инструкция дулоксетина), не тормозит CYP2C9 и CYP3A (инструкция дулоксетина FDA), а в инструкции метронидазола значатся взаимодействия с варфарином, литием, циклоспорином, фенитоином, 5-фторурацилом и бусульфаном, но не с антидепрессантами; выведение самого метронидазола замедляют ингибиторы микросомальных ферментов печени вроде циметидина (инструкция метронидазола FDA), к которым дулоксетин не относится. Серотонинергического действия у метронидазола в документах нет, а предупреждение инструкции метронидазола об удлинении интервала QT с удлиняющими QT препаратами к дулоксетину не относится: по инструкции дулоксетина, одобренной Европейским агентством по лекарственным средствам (), скорректированный интервал QT у пациентов, принимающих дулоксетин, не отличался от плацебо, а по инструкции дулоксетина FDA удлинения QT не нашли даже при дозах выше максимальной. Единственное пересечение – печень: дулоксетин вызывал тяжелое повышение печеночных ферментов, гепатит и желтуху, и по его инструкции нужна осторожность с другими препаратами, которые связаны с поражением печени (инструкция дулоксетина EMA), а в инструкции метронидазола среди нежелательных реакций значатся рост ферментов, холестатический или смешанный гепатит, повреждение гепатоцитов и случаи печеночной недостаточности, а при синдроме Коккейна – быстрая, иногда смертельная гепатотоксичность.
Симптомы
Специфических симптомов взаимодействия в документах нет. Наблюдают за признаками поражения печени, которые есть в инструкциях для каждого препарата по отдельности: боль в животе, увеличение печени, рост трансаминаз, желтуха (инструкция дулоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, , и инструкция дулоксетина, одобренная Европейским агентством по лекарственным средствам, ), повышение печеночных ферментов и гепатит с желтухой (инструкция метронидазола, раздел 4.8). При синдроме Коккейна печеночная недостаточность на метронидазоле развивалась уже через 2 дня после начала лечения (инструкция метронидазола FDA).
Тактика
По документам ни один из препаратов не требует коррекции дозы из-за другого: в инструкциях метронидазола и дулоксетина пары нет, как и кинетического взаимодействия. Единственное указание касается печени: дулоксетин применяют с осторожностью у пациентов, которые получают другие препараты, связанные с поражением печени (инструкция дулоксетина, одобренная Европейским агентством по лекарственным средствам, ), а метронидазол к таким препаратам относит его собственная инструкция (раздел 4.8). Поэтому во время совместного курса наблюдают за признаками поражения печени, и при желтухе или других признаках клинически значимого нарушения функции печени дулоксетин отменяют и не возобновляют, пока не найдут другую причину (инструкция дулоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, ). При синдроме Коккейна метронидазол противопоказан (инструкция метронидазола FDA); по испанской инструкции метронидазола его назначают только когда польза превышает риск и нет альтернативы, с печеночными пробами перед началом, во время и после лечения и с отменой при заметном росте показателей. Дулоксетин противопоказан при заболевании печени с печеночной недостаточностью (инструкция дулоксетина EMA), и это ограничение действует независимо от метронидазола. Электрокардиограмма из-за сочетания не нужна: по своим инструкциям дулоксетин интервал QT не удлиняет.
Источники
Механизм
Взаимодействия, требующего действий, здесь нет. Амоксициллин и метронидазол выводятся разными путями, значимых общих переносчиков у них нет, и разделы взаимодействий в инструкциях не сталкивают их между собой. Комбинацию назначают намеренно и не в одной схеме: эрадикация Helicobacter pylori, одонтогенные инфекции и абсцессы, смешанные внутрибрюшные и тазовые инфекции, где амоксициллин закрывает аэробов, а метронидазол – анаэробов.
Симптомы
На этой паре появляются собственные эффекты каждого препарата, чаще со стороны : тошнота, металлический привкус, диарея. Водянистая диарея во время курса или спустя недели требует исключить инфекцию Clostridioides difficile – риск относится к антибиотикам вообще.
Тактика
Схему принимают как назначено, сроком по показанию. Что действительно важно – алкоголь: инструкция метронидазола требует избегать спиртного на время лечения из-за дисульфирамоподобной реакции с головокружением и рвотой, и предупреждение держится еще несколько дней после курса. Остальное зависит от показания: при эрадикации H. pylori третьим компонентом идет ингибитор протонной помпы или висмут.
Источники
Механизм
Кальция карбонат как антацид теоретически может снижать всасывание метронидазола, но клинически значимый эффект на эффективность антибактериальной терапии не описан.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
При коротком курсе метронидазола (5–10 дней) специальной коррекции не требуется. При сочетании в составе эрадикации Helicobacter pylori (с висмутом или ингибитором протонной помпы) сочетание стандартное.
Механизм
Прямого фармакокинетического взаимодействия нет. Совместный прием в стандартных дозах безопасен.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Коррекция доз не требуется. Парацетамол остается препаратом выбора для обезболивания и снижения температуры на фоне метронидазола.
Источники
Механизм
Метронидазол не индуцирует CYP3A4 и не влияет на печеночный метаболизм этинилэстрадиола. Историческая теория о снижении эффективности комбинированных оральных контрацептивов опровергнута мета-анализами.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Дополнительные меры контрацепции при коротком курсе метронидазола не требуются. Алкоголь исключают на весь курс и 48 часов после из-за дисульфирамоподобной реакции.
Дословные фразы из разделов взаимодействий, на языке инструкции
«Psychotic Reaction with Disulfiram: Use of oral metronidazole is associated with psychotic reactions in alcoholic patients who were using disulfiram concurrently. Do not administer metronidazole to…»FDA, раздел 4 · Открыть на DailyMed
«Disulfiram: La administración simultánea de disulfiram puede causar estados de confusión o incluso reacciones psicóticas. Debe evitarse la combinación de ambos agentes.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Litio: Se debe tener precaución cuando se administre metronidazol simultáneamente con sales de litio, ya que durante el tratamiento con metronidazol se han observado concentraciones plasmáticas de…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Amiodarona: Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes con la administración conjunta de metronidazol y amiodarona. Puede ser apropiado controlar el intervalo QT en…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Drug Interactions: Metronidazole has been reported to potentiate the anticoagulant effect of warfarin and other oral coumarin anticoagulants, resulting in a prolongation of prothrombin time. When…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Micofenolato de mofetilo: Las sustancias que alteran la flora gastrointestinal (p. ej., antibióticos) pueden reducir la biodisponibilidad oral del ácido micofenólico. Durante el tratamiento…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Tacrolimus: La administración conjunta con metronidazol puede aumentar las concentraciones sanguíneas de tacrolimus. El mecanismo propuesto es la inhibición del metabolismo hepático del tacrolimus a…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Ciclosporina: Durante el tratamiento simultáneo con ciclosporina y metronidazol existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Se requiere una monitorización…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Derivados de la cumarina: El tratamiento concomitante con metronidazol puede potenciar el efecto anticoagulante de estos y aumentar el riesgo de hemorragia como consecuencia de la disminución de la…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Drug Interactions: Metronidazole has been reported to potentiate the anticoagulant effect of warfarin and other oral coumarin anticoagulants, resulting in a prolongation of prothrombin time. When…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Medicamentos anticonceptivos: Algunos antibióticos pueden, en algunos casos excepcionales, disminuir el efecto de las píldoras anticonceptivas interfiriendo con la hidrólisis bacteriana de los…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Carbamazepina: Metronidazol puede inhibir el metabolismo de carbamazepina y aumentar, como consecuencia, las concentraciones plasmáticas.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Drug Interactions: Lithium»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Drug Interactions: Metronidazole may interfere with certain types of determinations of serum chemistry values, such as aspartate aminotransferase (AST, SGOT), alanine aminotransferase (ALT, SGPT)…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Fenitoína: Metronidazol inhibe el metabolismo de la fenitoína administrada simultáneamente, es decir, se incrementa la concentración plasmática de fenitoína. Por otro lado, la eficacia del…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Drug Interactions: The simultaneous administration of drugs that induce microsomal liver enzymes, such as phenytoin or phenobarbital, may accelerate the elimination of metronidazole, resulting in…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Barbitúricos: Fenobarbital puede aumentar el metabolismo hepático de metronidazol, reduciendo su vida media plasmática a 3 horas.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Drug Interactions: The simultaneous administration of drugs that induce microsomal liver enzymes, such as phenytoin or phenobarbital, may accelerate the elimination of metronidazole, resulting in…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Fluorouracilo: Metronidazol inhibe el metabolismo del fluorouracilo administrado simultáneamente, es decir, aumenta la concentración plasmática de fluorouracilo.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Medicamentos anticonceptivos: Algunos antibióticos pueden, en algunos casos excepcionales, disminuir el efecto de las píldoras anticonceptivas interfiriendo con la hidrólisis bacteriana de los…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Barbitúricos: Fenobarbital puede aumentar el metabolismo hepático de metronidazol, reduciendo su vida media plasmática a 3 horas.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Drug Interactions: Drugs that Prolong the QT interval»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Medicamentos anticonceptivos: Algunos antibióticos pueden, en algunos casos excepcionales, disminuir el efecto de las píldoras anticonceptivas interfiriendo con la hidrólisis bacteriana de los…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«CONTRAINDICATIONS: Patients who are receiving or have recently received metronidazole, paraldehyde, alcohol, or alcohol-containing preparations, e.g., cough syrups, tonics and the like, should not be…»FDA, раздел 4 · Открыть на DailyMed
«Inhibidores enzimáticos: pueden potenciar el efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragias, debido a una inhibición de su metabolismo hepático, cuando se administra conjuntamente con: alopurinol…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Inhibidores de CYP3A4/AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Interacciones que aumentan los niveles de litio: Antibióticos (nitroimidazoles (ej. Metronidazol)): el uso concomitante puede aumentar las concentraciones séricas de litio debido a la reducción del…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«DRUG INTERACTIONS: Diuretics, NSAID, renin-angiotensin system antagonists, or metronidazole may increase lithium serum concentrations. Recommend frequent monitoring of serum lithium concentration and…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Becloforte contiene una pequeña cantidad de etanol. Existe un teórico potencial de interacción en pacientes particularmente sensibles que estén tomando disulfiram o metronidazol.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«CYP450 Interactions: CYP2C9 amiodarone, capecitabine, cotrimoxazole, etravirine, fluconazole, fluvastatin, fluvoxamine, metronidazole, miconazole, oxandrolone, sulfinpyrazone, tigecycline…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Norfloxacino y metronidazol: No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de micofenolato de mofetilo con norfloxacino o con metronidazol en voluntarios sanos. Sin…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Otros estudios de interacciones: También se han realizado estudios de interacción administrando pantoprazol de forma concomitante con antibióticos (claritromicina, metronidazol y amoxicilina). No se…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Drug Interactions:: sulbactam metronidazole»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Сводка по списку из нескольких препаратов →
Аптечка: весь список препаратов в одном месте →
Метронидазол рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Инфекция Helicobacter pylori (уровень доказательности A), Бактериальный вагиноз (уровень доказательности A), Трихомониаз (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Метронидазол (≥ 1 из 100): Тошнота, рвота, Металлический привкус во рту, Сухость во рту, Головная боль, Диарея, Темная моча (за счет метаболитов). Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
Категории FDA отменены в 2015 году. В I триместре противопоказан по производителю; теоретический риск тератогенности в крупных когортных исследованиях не подтвержден. Во II и III триместре по показаниям применяют. У беременных с трихомониазом и БВ метронидазол назначают без перерыва на беременность во избежание неблагоприятных акушерских исходов.
Проникает в грудное молоко. По LactMed – краткий курс совместим с кормлением грудью; при однократной дозе 2 г рекомендуют отложить кормление на 12–24 часа.
Не сочетают с алкоголем во время курса и в течение 48 часов после последней дозы – дисульфирамоподобная реакция: тошнота, рвота, тахикардия, гипотензия.
Метронидазол противопоказан при следующих состояниях: I триместр беременности; Тяжелые заболевания ЦНС (эпилепсия); Лейкопения в анамнезе; Тяжелая печеночная недостаточность; Гиперчувствительность к нитроимидазолам. Полный список в разделе «Безопасность».
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Моксифлоксацин, Норфлоксацин, Триметоприм, Амоксициллин + Клавулановая кислота, Амоксициллин, Цефуроксима аксетил, Ко-тримоксазол, Фосфомицин