Эстрогены. Природные и полусинтетические эстрогены в монотерапии
АТХ-код: G03CA01 (Этинилэстрадиол)
Торговые названия
Жанин (комб.), Ярина (комб.), Логест (комб.), Линдинет (комб.), Регулон (комб.), Новинет (комб.), Диане-35 (комб.), Силуэт (комб.)
Синтетический эстроген, основной эстрогенный компонент большинства комбинированных оральных контрацептивов. Связывается с эстрогеновыми рецепторами в гипоталамусе и гипофизе, подавляя секрецию ФСГ и ЛГ. Это предотвращает овуляцию и поддерживает стабильный гормональный фон при комбинации с прогестином. Дополнительные эффекты: повышение синтеза транспортных белков печенью (включая глобулин, связывающий половые гормоны), благоприятное влияние на липидный профиль, минералокортикоидные эффекты при некоторых дозах.
Первая линия
Этинилэстрадиол – основной эстрогенный компонент большинства комбинированных гормональных контрацептивов. Дозировка варьирует от 15 до 35 мкг в зависимости от препарата. При правильном применении индекс Перла менее 1. Современные формулировки с 20–30 мкг этинилэстрадиола обеспечивают баланс между эффективностью и безопасностью. Альтернативой выступают КОК с натуральным или эстрадиол валератом для пациенток с факторами риска тромбоэмболии.
Перед назначением оценивают категорию по CDC USMEC 2016: возраст, курение, артериальное давление, мигрень с аурой, тромбоэмболия в анамнезе, , сопутствующие заболевания.
Вторая линия
Отдельные КОК с этинилэстрадиолом (в комбинации с дроспиреноном, норгестиматом, ципротероном) одобрены для лечения акне средней степени тяжести у женщин репродуктивного возраста, для которых также показана контрацепция. Эффект развивается через 3–6 месяцев. Назначают только при отсутствии противопоказаний к комбинированной гормональной контрацепции и после обсуждения с пациенткой соотношения польза/риск (риск тромбоэмболии превышает дополнительное преимущество перед стандартной анти-акне терапией).
Вторая линия
В качестве компонента менопаузальной гормональной терапии этинилэстрадиол применяют редко – современные международные гайдлайны ( NG23, NAMS 2022) предпочитают натуральный эстрадиол в трансдермальной форме из-за лучшего профиля безопасности. Этинилэстрадиол сильнее влияет на печеночный синтез коагуляционных факторов и повышает риск венозной тромбоэмболии. Применяют только в отдельных клинических ситуациях, когда нет доступа к современным препаратам МГТ.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
У женщин старше 35 лет, курящих более 15 сигарет в день, комбинированная гормональная контрацепция с этинилэстрадиолом противопоказана (категория 4 по CDC USMEC 2016). Сочетание никотиновой токсичности и эстрогенового влияния на коагуляцию повышает риск инфаркта миокарда, инсульта и венозной тромбоэмболии до неприемлемого уровня. Альтернативы: прогестин-моно методы (внутриматочная система с левоноргестрелом, прогестиновая таблетка, имплант), барьерные методы.
Не рекомендуют
У женщин с мигренью с аурой комбинированная гормональная контрацепция с этинилэстрадиолом противопоказана (категория 4 по CDC USMEC 2016) из-за повышенного риска ишемического инсульта. Альтернативы: прогестин-моно методы, барьерные методы, медьсодержащая ВМС. При мигрени без ауры решение принимают индивидуально с учетом возраста и других факторов риска (категории 2–3 по USMEC).
Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов умеренно снижает уровень фолатов в эритроцитах. У женщин, планирующих беременность сразу после отмены КОК, рекомендуют профилактический прием 400 мкг фолиевой кислоты в сутки не позднее чем за 1 месяц до зачатия. Отдельные КОК (Ярина Плюс, Джес Плюс) содержат метафолин в качестве дополнительного компонента.
КОК умеренно снижают уровень пиридоксина в плазме. Клиническое значение для большинства пациенток ограничено; при выраженных симптомах настроения и недостаточном поступлении с пищей обсуждают коррекцию диеты или прием 25 мг пиридоксина в сутки.
Найдено 9 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 и ускоряет метаболизм этинилэстрадиола. Эффективность комбинированных оральных контрацептивов снижается, описаны случаи беременности на фоне их регулярного приема.
Симптомы
Кровотечения между менструациями, пропуск менструации, наступление незапланированной беременности. Симптомов в момент приема пациент не чувствует.
Тактика
Гормональную контрацепцию заменяют на негормональную (внутриматочная спираль с медью или барьерные методы) на весь период приема карбамазепина. Альтернатива – депо-прогестерон или внутриматочная спираль с левоноргестрелом.
Механизм
Рифампицин – самый мощный индуктор фермента CYP3A4 в клинической практике. Концентрация этинилэстрадиола в крови падает на 40–60% уже на 1-й неделе совместного приема. Эффективность комбинированных оральных контрацептивов снижается до уровня случайного эффекта.
Симптомы
Кровотечения между менструациями, пропуск менструации, наступление незапланированной беременности. Симптомов в момент приема пациент не чувствует – проблема выявляется по факту.
Тактика
Гормональную контрацепцию заменяют на негормональную (внутриматочная спираль с медью или барьерные методы) на весь курс рифампицина и еще 4 недели после его окончания. Альтернатива – депо-прогестерон или внутриматочная спираль с левоноргестрелом (CYP3A4-эффект на них минимальный).
Механизм
Эстрогены повышают уровень кортикостероид-связывающего глобулина, что увеличивает долю связанного будесонида, но эффективная свободная фракция меняется минимально. Клинически взаимодействие малозначимо.
Симптомы
Специфических клинических проявлений нет. При системной длительной терапии возможны побочные эффекты обоих препаратов.
Тактика
Коррекция доз не требуется. У женщин на комбинированных оральных контрацептивах и пероральном будесониде контролируют артериальное давление и массу тела раз в 3 месяца. При выраженных побочных эффектах системного будесонида обсуждают переход на ингаляционные глюкокортикоиды или месалазин.
Механизм
Азитромицин минимально влияет на CYP3A4 (в отличие от кларитромицина и эритромицина). Клинически значимого снижения концентрации этинилэстрадиола не описано.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Дополнительные меры контрацепции при коротком курсе азитромицина (3–5 дней) не требуются. У женщин на комбинированных оральных контрацептивах при инфекциях верхних дыхательных путей или мочеполовой системы азитромицин остается одним из препаратов выбора.
Механизм
Историческая теория о снижении эффективности комбинированных оральных контрацептивов через подавление кишечной микрофлоры. Мета-анализ Cochrane (2017) не подтвердил клинически значимое снижение концентрации этинилэстрадиола при сочетании с антибиотиками широкого спектра, кроме индукторов CYP3A4 (рифампицин, рифабутин).
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Дополнительные меры контрацепции при коротком курсе амоксициллина не требуются (по обновленным рекомендациям Medical Eligibility Criteria 2015). Старая практика «использовать барьерный метод весь цикл» устарела и поддерживается только при рифампицине, рифабутине, противосудорожных индукторах CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин) и большинстве противовирусных препаратов ВИЧ.
Механизм
Доксициклин не влияет на печеночный метаболизм этинилэстрадиола. Историческая теория о снижении эффективности комбинированных оральных контрацептивов через подавление энтерогепатической рециркуляции опровергнута мета-анализами.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Дополнительные меры контрацепции при коротком курсе доксициклина не требуются. При длительной терапии (например, акне, болезнь Лайма) – также без коррекции.
Механизм
Метронидазол не индуцирует CYP3A4 и не влияет на печеночный метаболизм этинилэстрадиола. Историческая теория о снижении эффективности комбинированных оральных контрацептивов опровергнута мета-анализами.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Дополнительные меры контрацепции при коротком курсе метронидазола не требуются. Алкоголь исключают на весь курс и 48 часов после из-за дисульфирамоподобной реакции.
Механизм
Норфлоксацин не индуцирует CYP3A4 и не влияет на метаболизм этинилэстрадиола. Историческая теория о снижении эффективности комбинированных оральных контрацептивов опровергнута мета-анализами.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Дополнительные меры контрацепции при коротком курсе норфлоксацина (3–7 дней) не требуются.
Механизм
Историческая теория о снижении эффективности комбинированных оральных контрацептивов через подавление кишечной флоры опровергнута мета-анализами. Ципрофлоксацин не индуцирует CYP3A4 и не влияет на метаболизм этинилэстрадиола.
Симптомы
Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.
Тактика
Дополнительные меры контрацепции при коротком курсе ципрофлоксацина не требуются. Старая рекомендация «использовать барьерный метод весь цикл» устарела.
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning: курение значительно повышает риск серьезных сердечно-сосудистых событий при приеме комбинированных гормональных контрацептивов. Риск возрастает с возрастом, особенно после 35 лет, и с интенсивностью курения. Женщинам старше 35 лет, курящим, КОК с этинилэстрадиолом противопоказаны.
Категория X по FDA. При наступлении беременности на фоне приема КОК препарат немедленно отменяют. Накопленный опыт не показывает повышенного риска врожденных пороков, но рутинно беременность не пролонгируют на гормональной контрацепции.
В период < 6 недель после родов КОК с этинилэстрадиолом противопоказаны (категория 4 по USMEC) – повышенный риск тромбоэмболии. После 6 недель и при стабильной лактации – категория 2 по USMEC. Этинилэстрадиол может снижать продукцию молока, особенно в первые месяцы. Предпочтительны прогестин-моно методы у кормящих матерей.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Этинилэстрадиол рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Комбинированная гормональная контрацепция (уровень доказательности A), Гормональные акне у женщин (уровень доказательности B), Менопаузальная гормональная терапия (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Этинилэстрадиол (≥ 1 из 100): Тошнота, особенно в первые циклы, Болезненность молочных желез, Прорывные кровотечения, Головная боль, Снижение либидо, Изменения настроения. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория X. Категория X по FDA. При наступлении беременности на фоне приема КОК препарат немедленно отменяют. Накопленный опыт не показывает повышенного риска врожденных пороков, но рутинно беременность не пролонгируют на гормональной контрацепции.
В период < 6 недель после родов КОК с этинилэстрадиолом противопоказаны (категория 4 по USMEC) – повышенный риск тромбоэмболии. После 6 недель и при стабильной лактации – категория 2 по USMEC. Этинилэстрадиол может снижать продукцию молока, особенно в первые месяцы. Предпочтительны прогестин-моно методы у кормящих матерей.
Этинилэстрадиол противопоказан при следующих состояниях: Активный венозный тромбоэмболизм, тромбоэмболия в анамнезе; Активная ишемическая болезнь сердца, инсульт в анамнезе; Курение более 15 сигарет в день у женщин старше 35 лет; Мигрень с аурой; Артериальная гипертензия неконтролируемая (АД ≥ 160/100). Полный список в разделе «Безопасность».
FDA boxed warning: курение значительно повышает риск серьезных сердечно-сосудистых событий при приеме комбинированных гормональных контрацептивов. Риск возрастает с возрастом, особенно после 35 лет, и с интенсивностью курения. Женщинам старше 35 лет, курящим, КОК с этинилэстрадиолом противопоказаны.
систематические обзоры не выявили клинически значимой прибавки массы тела от современных низкодозированных КОК. Индивидуальные вариации возможны.
овуляция возобновляется обычно в течение 1–3 месяцев после отмены, фертильность не страдает.
повышают риск венозной тромбоэмболии, незначительно – риск рака молочной железы и шейки матки. Одновременно снижают риск рака яичников и эндометрия на 30–50% при длительном приеме.
рутинные перерывы не нужны и не повышают безопасность; повышают риск незапланированной беременности.