Противоэпилептические препараты. Барбитураты
АТХ-код: N03AA02 (Фенобарбитал)
Торговые названия
Андипал (компонент), Корвалол (компонент), Фенобарбитал, Валокордин (компонент), Барбовал (компонент)
Аллостерически усиливает ГАМК-А-передачу, удлиняет время открытия хлорных каналов. ВОЗ включает в список эссенциальных при эпилепсии, особенно в странах с ограниченными ресурсами. В развитых странах вытеснен новыми противоэпилептиками из-за выраженного седативного действия и индукции CYP. В РФ входит в составе комбинированных ОТС-седативов (Корвалол, Валокордин) – их хроническое употребление вызывает зависимость и когнитивные нарушения.
Первая линия
Фенобарбитал остается препаратом первой линии при неонатальных судорогах согласно международным рекомендациям и российским КР. Доза насыщения 20 мг/кг внутривенно, при сохранении приступов – еще 10 мг/кг. Поддерживающая доза 3-5 мг/кг в сутки. Эффективность купирования около 40-60 %; при неэффективности добавляют или . ВОЗ включает фенобарбитал в Перечень основных лекарственных средств для лечения судорог у новорожденных.
После купирования судорог постепенно переводят на длительные противоэпилептические препараты с лучшим профилем нейроразвития (леветирацетам, ламотриджин).
Минздрав РФ включил фенобарбитал в клинические рекомендации «Эпилепсия и эпилептический статус» (ID 524, 2022) как препарат первой линии при неонатальных судорогах.
Источники
Вторая линия
Фенобарбитал применяют при эпилептическом статусе в условиях ограниченных ресурсов, когда современные препараты второй линии (фосфенитоин, вальпроат, леветирацетам) недоступны. 2016 и ВОЗ Essential Medicines List поддерживают эту тактику. Доза 15-20 мг/кг внутривенно медленно. При рефрактерном статусе фенобарбитал в высоких дозах (барбитуратовая кома) – одна из опций третьей линии в реанимации.
Третья линия
Фенобарбитал сохраняет эффективность при фокальной и генерализованной эпилепсии у взрослых. NG217 и ILAE не относят фенобарбитал к препаратам первой линии из-за выраженного седативного и когнитивного действия, а также риска зависимости. Применяют как препарат резерва при рефрактерности к препаратам первой и второй линии. В странах с ограниченными ресурсами и в Перечне основных лекарственных средств ВОЗ сохраняет роль базового противоэпилептического препарата.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Применение фенобарбитала и комбинированных средств на его основе (Корвалол, Валокордин, Барбовал) для коррекции тревоги, бессонницы или сердечно-сосудистых симптомов международные рекомендации не поддерживают. Барбитураты вытеснены бензодиазепинами в 1970-х из-за более узкого терапевтического диапазона и высокого риска зависимости. Длительный регулярный прием Корвалола и аналогов приводит к физической зависимости, синдрому отмены с судорогами и психозом, накоплению брома (бромизм). В странах ЕС такие комбинации запрещены или регулируются как рецептурные психоактивные вещества.
Корвалол и Валокордин в РФ продают без рецепта, и их регулярное применение остается распространенной причиной развития зависимости и интоксикации.
Длительный прием фенобарбитала связан со снижением уровня витамина B12 у некоторых пациентов. При появлении симптомов (мегалобластная анемия, нейропатия) или снижении уровня в сыворотке – пероральная заместительная терапия 1000 мкг в сутки.
Источник: FDA: Phenobarbital sodium injection prescribing information (2019)
Фенобарбитал снижает уровень фолата при длительной терапии за счет нарушения всасывания и ускоренного метаболизма. У женщин репродуктивного возраста рекомендуют фолиевую кислоту 4-5 мг в сутки за 1-3 месяца до зачатия для снижения риска дефектов нервной трубки. У взрослых на длительной терапии назначают 1-5 мг фолиевой кислоты в сутки.
Источник: FDA: Phenobarbital sodium injection prescribing information (2019)
Фенобарбитал индуцирует CYP24A1 и ускоряет катаболизм 25(OH)-витамина D. Длительная терапия (более 2 лет) приводит к снижению уровня витамина D, остеопении и остеомаляции. Контролируют уровень 25(OH)-витамина D ежегодно и назначают холекальциферол 800-2000 МЕ в сутки при снижении до 30 нг/мл и ниже.
Источник: FDA: Phenobarbital sodium injection prescribing information (2019)
Фенобарбитал индуцирует катаболизм витамина K. У беременных в III триместре и у новорожденных матерей, принимавших препарат, повышен риск геморрагической болезни новорожденного. Профилактика: матери – витамин K1 10 мг в сутки внутрь в последний месяц беременности; новорожденному – витамин K1 1 мг внутримышечно сразу после родов.
Источник: FDA: Phenobarbital sodium injection prescribing information (2019)
Найдено 1 пара. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Фенобарбитал – мощный индуктор CYP3A4, снижает концентрацию эстрадиола на 40–60%. При менопаузальной гормональной терапии возможен возврат симптомов климакса. При комбинированной оральной контрацепции – риск незапланированной беременности.
Симптомы
Возврат вазомоторных симптомов: приливы, ночная потливость, нарушения сна. У женщин на оральных контрацептивах – прорывные кровотечения, риск зачатия.
Тактика
При менопаузальной гормональной терапии дозу эстрадиола повышают или переходят на трансдермальные формы. Для контрацепции у женщин на фенобарбитале комбинированные оральные контрацептивы не подходят – выбирают внутриматочную систему с левоноргестрелом, медный ВМК или депо-медроксипрогестерона ацетат. При эпилепсии у молодых женщин обсуждают замену фенобарбитала на леветирацетам или ламотриджин (без индукции CYP3A4).
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Категория D по FDA. Применение в I триместре связано с риском пороков развития (расщелина неба, пороки сердца, гипоплазия пальцев); в III триместре – с риском геморрагической болезни новорожденного и неонатальной абстиненции. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуют альтернативные противоэпилептические препараты с лучшим профилем безопасности (леветирацетам, ламотриджин). При сохранении терапии – фолиевая кислота 4-5 мг в сутки и витамин K1 (фитоменадион) матери в последний месяц беременности и новорожденному после родов.
Проникает в грудное молоко в концентрации 36-100 % от уровня в плазме матери. LactMed относит к препаратам, требующим осторожности и наблюдения за ребенком (седация, плохое сосание). Возможно ограничение грудного вскармливания при выраженных симптомах у ребенка.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Фенобарбитал рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Неонатальные судороги (уровень доказательности A), Эпилептический статус (уровень доказательности A), Фокальная эпилепсия (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Фенобарбитал (≥ 1 из 100): Седация, сонливость, утомляемость, Нарушение координации, головокружение, Когнитивные нарушения, особенно у детей и пожилых, Парадоксальное возбуждение у детей, Депрессия настроения. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория D. Категория D по FDA. Применение в I триместре связано с риском пороков развития (расщелина неба, пороки сердца, гипоплазия пальцев); в III триместре – с риском геморрагической болезни новорожденного и неонатальной абстиненции. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуют альтернативные противоэпилептические препараты с лучшим профилем безопасности (леветирацетам, ламотриджин). При сохранении терапии – фолиевая кислота 4-5 мг в сутки и витамин K1 (фитоменадион) матери в последний месяц беременности и новорожденному после родов.
Проникает в грудное молоко в концентрации 36-100 % от уровня в плазме матери. LactMed относит к препаратам, требующим осторожности и наблюдения за ребенком (седация, плохое сосание). Возможно ограничение грудного вскармливания при выраженных симптомах у ребенка.
Фенобарбитал противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к барбитуратам; Тяжелая дыхательная недостаточность; Тяжелая печеночная недостаточность; Перемежающаяся порфирия; Зависимость от психоактивных веществ в анамнезе. Полный список в разделе «Безопасность».
регулярный прием Корвалола, Валокордина и аналогов вызывает физическую зависимость от фенобарбитала. При попытке отмены развивается синдром отмены с тревогой, бессонницей, судорогами. Дополнительно накапливается бром с проявлениями бромизма (психические нарушения, дерматит, тремор). При сердечных симптомах – обращение к кардиологу, а не к Корвалолу.
при неонатальных судорогах остается препаратом первой линии. Входит в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ.
фенобарбитал и бром снижают концентрацию и время реакции до 24-48 часов; при регулярном применении этот эффект сохраняется постоянно.