Противоэпилептические препараты. Производные жирных кислот
АТХ-код: N03AG01 (Вальпроевая кислота)
Торговые названия
Депакин Хроно, Депакин, Депакин Энтерик, Вальпроат натрия, Конвулекс, Конвульсофин, Энкорат, Вальпарин
Усиливает ГАМК-эргическую передачу, блокирует натриевые каналы, ингибирует Т-кальциевые каналы. Применяют при генерализованной эпилепсии, абсансах, биполярном расстройстве, профилактике мигрени. Тератоген категории X: вызывает дефекты нервной трубки и снижение IQ у плода – противопоказан при беременности и женщинам репродуктивного возраста без надежной контрацепции.
Первая линия
При типичных абсансах у детей и подростков вальпроат и этосуксимид – препараты первой линии. Сравнительные (Glauser 2010) показали сопоставимую эффективность; этосуксимид имеет преимущество по когнитивному профилю и применяется при изолированных абсансах. Вальпроат предпочтителен, если есть сопутствующие генерализованные тонико-клонические приступы.
Первая линия
Вальпроат применяют для купирования острой мании при биполярном расстройстве и в поддерживающей терапии. CG185 и RANZCP 2022 рассматривают вальпроат как одну из первых линий при острой мании наряду с литием и атипичными антипсихотиками. Эффективность при купировании мании сопоставима с литием по данным метаанализов. У женщин репродуктивного возраста не применяют без строгих показаний.
У женщин репродуктивного возраста при биполярном расстройстве вальпроат не применяют, кроме случаев непереносимости или неэффективности альтернативных препаратов и при условии строгой контрацепции.
Минздрав РФ включает вальпроат в клинические рекомендации «Биполярное аффективное расстройство» (ID 675, 2021) как препарат первой линии при острой мании.
Источники
Первая линия
Вальпроат – препарат первой линии при идиопатической генерализованной эпилепсии у мужчин и женщин в постменопаузе. NG217 и ILAE считают вальпроат наиболее эффективным препаратом при генерализованных тонико-клонических приступах, миоклонических приступах и юношеской миоклонической эпилепсии. Эффективен у 70-80 % пациентов. У женщин репродуктивного возраста назначают только при невозможности альтернативной терапии и при строгом соблюдении Программы профилактики беременности.
У женщин репродуктивного возраста назначение возможно только в рамках Pregnancy Prevention Programme (ежегодное подписание формы информированного согласия, обязательная эффективная контрацепция, тест на беременность).
Минздрав РФ включает вальпроат в клинические рекомендации «Эпилепсия и эпилептический статус» (ID 524, 2022) как препарат первой линии при генерализованных формах.
Источники
Вторая линия
Вальпроат включают в международные рекомендации (/AHS, EHF) как препарат с доказанной эффективностью в профилактике эпизодической мигрени. Снижает частоту приступов на 50 % у части пациентов. Применяют при неэффективности или непереносимости первой линии (бета-блокаторы, топирамат, моноклональные антитела к CGRP). У женщин репродуктивного возраста не применяют из-за тератогенности.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Применение вальпроата у женщин репродуктивного возраста без строгой контрацепции и без жизненных показаний не поддерживают международные регуляторы. 2018 и MHRA Pregnancy Prevention Programme требуют ежегодного подписания информированного согласия, обязательной эффективной контрацепции и регулярного теста на беременность. Препарат входит в число наиболее тератогенных противоэпилептических средств: риск дефектов нервной трубки около 10 %, снижение IQ ребенка в среднем на 7-10 пунктов.
Этот блок дублирует основную информацию о Программе профилактики беременности и важен для предотвращения нежелательной выписки препарата без правовых процедур.
Вальпроат снижает уровень L-карнитина в плазме за счет конъюгации с глицином и выведения с мочой. Дефицит карнитина связан с гипераммониемической энцефалопатией и гепатотоксичностью. При появлении симптомов (вялость, рвота, нарушение сознания) или повышении аммиака – определяют уровень карнитина и назначают L-карнитин внутривенно (100-200 мг/кг в сутки) или внутрь (50-100 мг/кг в сутки).
Источник: FDA: Depakote (divalproex sodium) prescribing information (2022)
Найдено 3 пары. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Вальпроат слабо подавляет метаболизм алпразолама в печени, концентрация алпразолама в крови может незначительно расти. Дополнительно – аддитивная седация.
Симптомы
Дополнительная сонливость, нарушение координации. У пожилых пациентов – риск падений. Симптомы появляются в первые 1–2 недели сочетания.
Тактика
Дозу алпразолама при необходимости снижают на 25%. У пожилых пациентов и при длительной терапии – контроль когнитивных функций и риска падений. Альтернатива анксиолитика без CYP-зависимости – лоразепам или оксазепам.
Механизм
Вальпроат слабо блокирует метаболизм амитриптилина в печени, концентрация трициклического антидепрессанта в крови может расти. Дополнительно – аддитивная седация.
Симптомы
Усиление антихолинергических симптомов, сонливость, заторможенность. У пожилых – риск делирия и падений.
Тактика
Дозу амитриптилина при сочетании при необходимости снижают на 25%. У пожилых пациентов – контроль когнитивных функций и риска падений. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.
Механизм
Аспирин вытесняет вальпроат из связи с альбумином плазмы и подавляет его метаболизм. Свободная фракция вальпроата в крови растет, риск нейротоксичности (тремор, седация, гипераммонемия) повышается.
Симптомы
Тремор, сонливость, тошнота, спутанность сознания. В тяжелых случаях – гипераммонемическая энцефалопатия. Симптомы появляются через 1–2 недели сочетания при высоких дозах аспирина.
Тактика
Кардиопротективные дозы аспирина (75–100 мг) обычно допустимы. При высоких дозах аспирина – концентрация вальпроата в крови контролируется через 1 неделю. Для длительной анальгезии у пациента на вальпроате – парацетамол.
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning тройной: 1) Гепатотоксичность, особенно у детей до 2 лет и при политерапии – риск летального исхода. 2) Тератогенность: вальпроат не применяют у женщин репродуктивного возраста при состояниях, кроме эпилепсии, если возможна альтернативная терапия. 3) Панкреатит. EMA 2018 ввел Pregnancy Prevention Programme: ежегодный информированный отказ, обязательная эффективная контрацепция, тест на беременность.
Категория X по FDA при профилактике мигрени и биполярном расстройстве; категория D при эпилепсии. Один из наиболее тератогенных противоэпилептических препаратов. Применение в I триместре связано с риском дефектов нервной трубки (1-2 %), пороков сердца, расщелины неба, гипоспадии и снижения IQ ребенка в среднем на 7-10 пунктов. При планировании беременности по возможности переходят на альтернативные противоэпилептические средства (леветирацетам, ламотриджин) с фолиевой кислотой 4-5 мг в сутки за 1-3 месяца до зачатия.
Проникает в грудное молоко в небольших количествах (1-10 % от уровня в плазме матери). LactMed относит к препаратам, обычно совместимым с грудным вскармливанием при наблюдении за ребенком (седация, гепатотоксичность, тромбоцитопения).
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Вальпроевая кислота рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Генерализованная эпилепсия (уровень доказательности A), Абсансы (уровень доказательности A), Биполярное аффективное расстройство (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Вальпроевая кислота (≥ 1 из 100): Тошнота, рвота, диспепсия, Увеличение массы тела, Тремор, Алопеция, Сонливость, Повышение печеночных трансаминаз (обычно бессимптомное). Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория X. Категория X по FDA при профилактике мигрени и биполярном расстройстве; категория D при эпилепсии. Один из наиболее тератогенных противоэпилептических препаратов. Применение в I триместре связано с риском дефектов нервной трубки (1-2 %), пороков сердца, расщелины неба, гипоспадии и снижения IQ ребенка в среднем на 7-10 пунктов. При планировании беременности по возможности переходят на альтернативные противоэпилептические средства (леветирацетам, ламотриджин) с фолиевой кислотой 4-5 мг в сутки за 1-3 месяца до зачатия.
Проникает в грудное молоко в небольших количествах (1-10 % от уровня в плазме матери). LactMed относит к препаратам, обычно совместимым с грудным вскармливанием при наблюдении за ребенком (седация, гепатотоксичность, тромбоцитопения).
Вальпроевая кислота противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к вальпроату; Острый и хронический гепатит, печеночная недостаточность; Печеночная порфирия; Митохондриальные заболевания (POLG-мутации); Нарушения цикла мочевины. Полный список в разделе «Безопасность».
FDA boxed warning тройной: 1) Гепатотоксичность, особенно у детей до 2 лет и при политерапии – риск летального исхода. 2) Тератогенность: вальпроат не применяют у женщин репродуктивного возраста при состояниях, кроме эпилепсии, если возможна альтернативная терапия. 3) Панкреатит. EMA 2018 ввел Pregnancy Prevention Programme: ежегодный информированный отказ, обязательная эффективная контрацепция, тест на беременность.
у женщин репродуктивного возраста назначение строго ограничено из-за высокой тератогенности. Дефекты нервной трубки – 1-2 %, снижение IQ – в среднем на 7-10 пунктов.
средняя прибавка 5-15 кг за первый год терапии. Связана с повышением аппетита и инсулинорезистентностью. Сохраняется у большинства пациентов на фоне терапии.
при планировании беременности переходят на альтернативные противоэпилептические средства за 1-3 месяца с одновременным назначением фолиевой кислоты.