Противоэпилептические препараты. Производные жирных кислот
Торговые названия: Депакин Хроно, Депакин, Депакин Энтерик, Вальпроат натрия, Конвулекс, Конвульсофин, Энкорат, Вальпарин
Обновлено · Методология
Первая линия
При типичных абсансах у детей и подростков вальпроат и этосуксимид – препараты первой линии. Сравнительные (Glauser 2010) показали сопоставимую эффективность; этосуксимид имеет преимущество по когнитивному профилю и применяется при изолированных абсансах. Вальпроат предпочтителен, если есть сопутствующие генерализованные тонико-клонические приступы.
Источники
МКБ-10: G40.7 · МКБ-11: 8A61.21
Первая линия
Вальпроат применяют для купирования острой мании при биполярном расстройстве и в поддерживающей терапии. CG185 и RANZCP 2022 рассматривают вальпроат как одну из первых линий при острой мании наряду с литием и атипичными антипсихотиками. Эффективность при купировании мании сопоставима с литием по данным метаанализов. У женщин репродуктивного возраста не применяют без строгих показаний.
У женщин репродуктивного возраста при биполярном расстройстве вальпроат не применяют, кроме случаев непереносимости или неэффективности альтернативных препаратов и при условии строгой контрацепции.
Минздрав РФ включает вальпроат в клинические рекомендации «Биполярное аффективное расстройство» (ID 675, 2021) как препарат первой линии при острой мании.
Источники
МКБ-10: F31 · МКБ-11: 6A60
Первая линия
Вальпроат – препарат первой линии при идиопатической генерализованной эпилепсии у мужчин и женщин в постменопаузе. NG217 и ILAE считают вальпроат наиболее эффективным препаратом при генерализованных тонико-клонических приступах, миоклонических приступах и юношеской миоклонической эпилепсии. Эффективен у 70–80 % пациентов. У женщин репродуктивного возраста назначают только при невозможности альтернативной терапии и при строгом соблюдении Программы профилактики беременности.
У женщин репродуктивного возраста назначение возможно только в рамках Pregnancy Prevention Programme (ежегодное подписание формы информированного согласия, обязательная эффективная контрацепция, тест на беременность).
Минздрав РФ включает вальпроат в клинические рекомендации «Эпилепсия и эпилептический статус» (ID 524, 2022) как препарат первой линии при генерализованных формах.
Источники
МКБ-10: G40.3 · МКБ-11: 8A61
Первая линия
Вальпроевая кислота – антиэпилептик первой линии при генерализованной эпилепсии (тонико-клонические, абсансные, миоклонические приступы) и эффективное средство при фокальных приступах. ILAE 2017 и SEN рекомендуют как первый выбор у мужчин и женщин в постменопаузе. У женщин репродуктивного возраста с 2018 года ввела жесткое ограничение из-за высокого тератогенного риска (программа предотвращения беременности обязательна).
Источники
МКБ-10: G40 · МКБ-11: 8A6Z
Вторая линия
Вальпроат включают в международные рекомендации (/AHS, EHF) как препарат с доказанной эффективностью в профилактике эпизодической мигрени. Снижает частоту приступов на 50 % у части пациентов. Применяют при неэффективности или непереносимости первой линии (бета-блокаторы, топирамат, моноклональные антитела к CGRP). У женщин репродуктивного возраста не применяют из-за тератогенности.
МКБ-10: G43.9 · МКБ-11: 8A80.Z
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Применение вальпроата у женщин репродуктивного возраста без строгой контрацепции и без жизненных показаний не поддерживают международные регуляторы. 2018 и MHRA Pregnancy Prevention Programme требуют ежегодного подписания информированного согласия, обязательной эффективной контрацепции и регулярного теста на беременность. Препарат входит в число наиболее тератогенных противоэпилептических средств: риск дефектов нервной трубки около 10 %, снижение IQ ребенка в среднем на 7–10 пунктов.
Этот блок дублирует основную информацию о Программе профилактики беременности и важен для предотвращения нежелательной выписки препарата без правовых процедур.
МКБ-10: F41.9 · МКБ-11: 6B0Z
Усиливает ГАМК-эргическую передачу, блокирует натриевые каналы, ингибирует Т-кальциевые каналы. Применяют при генерализованной эпилепсии, абсансах, биполярном расстройстве, профилактике мигрени. Тератоген категории X: вызывает дефекты нервной трубки и снижение IQ у плода – противопоказан при беременности и женщинам репродуктивного возраста без надежной контрацепции.
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning тройной: 1) Гепатотоксичность, особенно у детей до 2 лет и при политерапии – риск летального исхода. 2) Тератогенность: вальпроат не применяют у женщин репродуктивного возраста при состояниях, кроме эпилепсии, если возможна альтернативная терапия. 3) Панкреатит. EMA 2018 ввел Pregnancy Prevention Programme: ежегодный информированный отказ, обязательная эффективная контрацепция, тест на беременность.
По ficha técnica AEMPS (разделы 4.3 и 4.6), при биполярном расстройстве вальпроат противопоказан во время беременности. При эпилепсии он тоже противопоказан, если есть подходящая альтернатива, а женщинам детородного возраста его назначают только по Программе предотвращения беременности. В метаанализе у 11 % детей, чьи матери с эпилепсией принимали вальпроат в монотерапии, нашли большие врожденные пороки. До 30–40 % дошкольников, подвергшихся воздействию в утробе, отставали в раннем развитии, риск расстройств аутистического спектра у них выше примерно в три раза, есть данные и о малом весе для гестационного возраста. Если женщина планирует беременность, лечение пересматривает специалист и по возможности меняет препарат до зачатия. Если беременность наступила во время лечения вальпроатом, пациентку сразу направляют к специалисту. Мужчинам ficha советует обсудить надежную контрацепцию, в том числе для партнерши, на время лечения и минимум на 3 месяца после отмены: в наблюдательном исследовании у детей, чьи отцы принимали вальпроат за 3 месяца до зачатия, чаще находили нарушения нервно-психического развития.
Проникает в грудное молоко в небольших количествах (1–10 % от уровня в плазме матери). LactMed относит к препаратам, обычно совместимым с грудным вскармливанием при наблюдении за ребенком (седация, гепатотоксичность, тромбоцитопения).
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Вальпроат снижает уровень L-карнитина в плазме за счет конъюгации с глицином и выведения с мочой. Дефицит карнитина связан с гипераммониемической энцефалопатией и гепатотоксичностью. При появлении симптомов (вялость, рвота, нарушение сознания) или повышении аммиака – определяют уровень карнитина и назначают L-карнитин внутривенно (100-200 мг/кг в сутки) или внутрь (50-100 мг/кг в сутки).
Источник: FDA: Depakote (divalproex sodium) prescribing information (2022)
Найдено 6 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Карбапенемы обрушивают концентрацию вальпроевой кислоты. Ficha técnica меропенема (AEMPS) приводит цифру: при совместном назначении уровень вальпроата в крови падает на 60–100% примерно за двое суток, и там же сказано, что из-за быстрого начала и глубины падения сочетание не считают управляемым, поэтому его избегают. Инструкция вальпроата (AEMPS) повторяет то же самое со своей стороны. Механизм складывается из двух частей: карбапенем подавляет ацилпептидгидролазу, которая возвращает вальпроат из глюкуронида обратно в активную форму, и ускоряет его распределение в эритроциты. Поднять дозу вальпроата не помогает: в опубликованных случаях концентрация не восстанавливалась до терапевтической, пока карбапенем оставался в схеме.
Симптомы
Срыв контроля эпилепсии через 1–3 суток после первой дозы меропенема: возвращаются приступы, которых не было месяцами, вплоть до серии и эпилептического статуса. У пациента, который принимает вальпроат как нормотимик, вместо приступов разворачивается мания или резкая смена настроения. Концентрация вальпроата в крови падает ниже терапевтической, иногда до неопределяемой, при неизменной дозе и сохраненной приверженности. Лихорадка и сама инфекция дополнительно снижают порог судорог, поэтому картину легко списать на основное заболевание.
Тактика
Сочетание разводят. Если меропенем нужен по жизненным показаниям, противосудорожную терапию перестраивают заранее: добавляют препарат с другим механизмом (леветирацетам, лакосамид, бензодиазепин коротким курсом) и держат его весь курс антибиотика и несколько дней после. Если тяжесть инфекции позволяет, антибиотик меняют на некарбапенемовый: цефалоспорин с метронидазолом, пиперациллин с тазобактамом, фторхинолон по чувствительности. Концентрацию вальпроата смотрят до старта меропенема, через 24–48 часов и после отмены антибиотика: возвращается она тоже не мгновенно, и к этому моменту схема снова требует пересмотра. Повышение дозы вальпроата как единственная мера не работает и добавляет риск токсичности, когда антибиотик закончится.
Источники
Механизм
Оба препарата угнетают центральную нервную систему (), и при совместном приеме их действие складывается. Инструкция алпразолама предупреждает, что сочетание с противоэпилептическими средствами усиливает угнетение ЦНС и повышает риск угнетения дыхания, комы и смерти (инструкция алпразолама). Вальпроат сам может усиливать действие бензодиазепинов (инструкция вальпроевой кислоты).
Симптомы
Сонливость, заторможенность, нарушение координации движений. При выраженном угнетении – замедленное поверхностное дыхание и спутанность сознания вплоть до комы (инструкция алпразолама). У пожилых пациентов седация и мышечная слабость повышают риск падений (инструкция алпразолама).
Тактика
Инструкция алпразолама требует ограничивать дозу и длительность его совместного приема с противоэпилептическими средствами (инструкция алпразолама; инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, ). Алпразолам назначают в минимальной эффективной дозе и на короткий срок, не дольше 2–4 недель; пожилым пациентам начинают с 0,25 мг 2–3 раза в сутки, а ведут их с осторожностью из-за седации, мышечной слабости и риска падений (инструкция алпразолама). Вальпроат может усиливать действие бензодиазепинов, поэтому при сочетании ведут клиническое наблюдение и при необходимости корректируют дозу (инструкция вальпроевой кислоты). Во время лечения алпразоламом пациенту не советуют водить машину и работать с механизмами (инструкция алпразолама FDA).
Источники
Механизм
Вальпроат тормозит глюкуронирование, главный путь выведения ламотриджина, и период полувыведения ламотриджина растет почти вдвое (инструкции ламотриджина и вальпроата). По инструкции, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (), концентрация ламотриджина с вальпроатом растет чуть больше чем вдвое. Риск тяжелой сыпи от ламотриджина выше при большой стартовой дозе, при слишком быстром ее повышении и при одновременном приеме вальпроата (инструкция ламотриджина).
Симптомы
Сыпь, чаще в первые 8 недель лечения ламотриджином; почти все опасные для жизни случаи развиваются в первые 2–8 недель. Тяжелые формы: синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, с лихорадкой, увеличением лимфоузлов, отеком лица, поражением крови, печени и почек. Лихорадка и увеличение лимфоузлов могут появиться раньше сыпи. У детей риск тяжелой сыпи выше, чем у взрослых.
Тактика
Запрета на сочетание в инструкциях нет, но ламотриджин вместе с вальпроатом ведут по отдельной схеме с меньшими дозами, и превышать стартовую дозу и темп повышения нельзя (инструкция ламотриджина). При эпилепсии у взрослых и подростков с 13 лет: 25 мг через день на 1-й и 2-й неделе, 25 мг в сутки на 3-й и 4-й неделе, затем повышение не более чем на 25–50 мг каждые 1–2 недели до обычной поддерживающей дозы 100–200 мг в сутки (инструкция ламотриджина). Эта схема действует при вальпроате, даже если пациент принимает и другие препараты; у детей 2–12 лет дозу считают на килограмм массы тела по отдельной таблице (инструкция ламотриджина). При биполярном расстройстве, если вальпроат добавляют к стабильной дозе ламотриджина, дозу ламотриджина с первой недели снижают вдвое, например с 200 до 100 мг в сутки; максимальная доза с вальпроатом – 200 мг в сутки (инструкция ламотриджина). Инструкция вальпроата, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (), тоже требует снижать дозу ламотриджина. При первых признаках сыпи ламотриджин отменяют сразу, если сыпь явно не связана с ним (инструкция ламотриджина).
Источники
Механизм
Вальпроат слабо блокирует метаболизм амитриптилина в печени, концентрация трициклического антидепрессанта в крови может расти. Дополнительно – аддитивная седация.
Симптомы
Усиление антихолинергических симптомов, сонливость, заторможенность. У пожилых – риск делирия и падений.
Тактика
Дозу амитриптилина при сочетании при необходимости снижают на 25%. У пожилых пациентов – контроль когнитивных функций и риска падений. При нейропатической боли альтернатива – габапентин или прегабалин.
Механизм
Аспирин вытесняет вальпроат из связи с альбумином плазмы и подавляет его метаболизм. Свободная фракция вальпроата в крови растет, риск нейротоксичности (тремор, седация, гипераммонемия) повышается.
Симптомы
Тремор, сонливость, тошнота, спутанность сознания. В тяжелых случаях – гипераммонемическая энцефалопатия. Симптомы появляются через 1–2 недели сочетания при высоких дозах аспирина.
Тактика
Кардиопротективные дозы аспирина (75–100 мг) обычно допустимы. При высоких дозах аспирина – концентрация вальпроата в крови контролируется через 1 неделю. Для длительной анальгезии у пациента на вальпроате – парацетамол.
Источники
Механизм
Инструкция клозапина относит взаимодействие к фармакодинамическим и не называет его механизм. Клозапин сам снижает судорожный порог, причем риск судорог растет с дозой (инструкция клозапина, Управление по контролю качества лекарств США ()), вызывает нейтропению и миокардит. При добавлении вальпроевой кислоты в инструкциях значатся редкие, но тяжелые судорожные приступы, в том числе у людей без эпилепсии, единичные случаи делирия и рост риска нейтропении и миокардита, которые вызывает клозапин (инструкции клозапина и вальпроата). На концентрацию друг друга препараты не влияют: у 11 пациентов с психозом фармакокинетического взаимодействия не нашли (инструкция вальпроевой кислоты, FDA).
Симптомы
Судорожный приступ, в том числе у человека без эпилепсии, спутанность и делирий (инструкция клозапина). Признаки нейтропении: лихорадка, боль в горле, язвы во рту или глотке, гриппоподобные симптомы, любая инфекция (инструкция клозапина). Признаки миокардита, чаще в первые два месяца лечения клозапином: стойкая тахикардия в покое, сердцебиение, аритмия, боль в груди, одышка, учащенное дыхание, усталость без видимой причины, гриппоподобные симптомы (инструкция клозапина).
Тактика
В инструкциях сочетание не под запретом: вальпроат назначают с клозапином, но ведут под тщательным контролем обоих препаратов (инструкции клозапина и вальпроата). Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) при клозапине считают еженедельно первые 18 недель, потом ежемесячно до конца первого года, а после добавления вальпроевой кислоты проводят дополнительные подсчеты, особенно в начальный период (инструкция клозапина). При АЧН от 1000 до 1499/мм3 клозапин продолжают и считают кровь дважды в неделю до стабилизации, при АЧН ниже 1000/мм3 клозапин отменяют немедленно и больше не назначают (инструкция клозапина). При лихорадке, боли в горле или любой инфекции АЧН проверяют сразу (инструкция клозапина). Перед стартом вальпроата делают общий анализ крови с тромбоцитами и коагулограмму (инструкция вальпроата). При стойкой тахикардии в покое, боли в груди, одышке или гриппоподобных симптомах клозапин быстро отменяют и направляют пациента к кардиологу; после миокардита клозапин не возобновляют (инструкция клозапина). При судорогах дозу клозапина снижают и по показаниям начинают противосудорожное лечение (инструкция клозапина); риск судорог растет с дозой, поэтому клозапин начинают с малой дозы и повышают медленно (инструкция клозапина, Управление по контролю качества лекарств США ()). Подбирать дозы из-за взаимного влияния на концентрацию не нужно: фармакокинетического взаимодействия не нашли (инструкция вальпроевой кислоты, FDA).
Источники
Дословные фразы из разделов взаимодействий, на языке инструкции
«Carbapenemes (panipenem, meropenem, imipenem): La administración de ácido valproico junto con antibióticos del grupo de los carbapenemes ha mostrado niveles disminuidos de ácido valproico, resultando…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Effects of Co-Administered Drugs on Valproate Clearance: A clinically significant reduction in serum valproic acid concentration has been reported in patients receiving carbapenem antibiotics (for…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Medicamentos conjugados con pivalato: Se debe evitar la administración concomitante de valproato y medicamentos conjugados con pivalato (como cefditoreno pivoxilo, adefovir dipivoxil, pivmecilinam y…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«DRUG INTERACTIONS: Dosage adjustment of amitriptyline/FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«DRUG INTERACTIONS: Dosage adjustment of amitriptyline/FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Carbamazepina: Se ha notificado toxicidad clínica con la administración conjunta de valproato y carbamazepina, ya que valproato puede potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina. Se recomienda…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«DRUG INTERACTIONS: Hepatic enzyme-inducing drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampin) can increase valproate clearance, while enzyme inhibitors (e.g., felbamate) can…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Clozapina: El tratamiento concomitante con valproato y clozapina puede aumentar el riesgo de neutropenia y miocarditis inducida por clozapina. Si es necesario el uso concomitante de valproato con…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Lamotrigina: Valproato sódico reduce el metabolismo de lamotrigina e incrementa la semivida media de lamotrigina casi dos veces. Esta interacción puede dar lugar a un incremento de la toxicidad de…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Metotrexato: Algunos informes de casos describen una disminución significativa de los niveles séricos de valproato tras la administración de metotrexato, con aparición de convulsiones. Los…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Rifampicina: Rifampicina puede disminuir los niveles en sangre de ácido valproico dando lugar a una falta de efecto terapéutico. Por lo tanto, puede ser necesario un ajuste en la dosis de valproato…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«La administración concomitante de valproato y topiramato o acetazolamida se ha asociado con encefalopatía y/AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Fenitoína: Valproato sódico reduce la concentración plasmática total de fenitoína. Incrementa la forma libre de fenitoína, dando lugar a posibles síntomas de sobredosis (ácido valproico desplaza a…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«DRUG INTERACTIONS: Hepatic enzyme-inducing drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampin) can increase valproate clearance, while enzyme inhibitors (e.g., felbamate) can…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Fenobarbital: Valproato sódico incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (debido a la inhibición del catabolismo hepático), con posible aparición de sedación, sobre todo en niños…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«DRUG INTERACTIONS: Hepatic enzyme-inducing drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampin) can increase valproate clearance, while enzyme inhibitors (e.g., felbamate) can…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Anticoagulantes factor dependiente de la vitamina K: En caso de uso concomitante de anticoagulantes dependientes de la vitamina K se debe realizar una estrecha monitorización del tiempo de…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Effects of Valproate on Other Drugs: In an in vitro study, valproate increased the unbound fraction of warfarin by up to 32.6%. The therapeutic relevance of this is unknown; however, coagulation…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Productos que contienen estrógenos: El uso concomitante de productos que contienen estrógenos, incluyendo los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos, potencialmente pueden dar lugar a…»AEMPS, раздел 4.4 · Открыть в CIMA
«Antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas: Valproato sódico puede potenciar el efecto de otros psicotrópicos, como antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Effects of Valproate on Other Drugs: There is evidence for severe CNS depression, with or without significant elevations of barbiturate or valproate serum concentrations. All patients receiving…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas: Valproato sódico puede potenciar el efecto de otros psicotrópicos, como antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«DRUG INTERACTIONS: Aspirin, carbapenem antibiotics, estrogen-containing hormonal contraceptives: Monitoring of valproate concentrations is recommended (7.1)»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Effects of Valproate on Other Drugs: Clozapine In psychotic patients (n = 11), no interaction was observed when valproate was co-administered with clozapine.»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Effects of Co-Administered Drugs on Valproate Clearance: Haloperidol A study involving the administration of 6 to 10 mg/FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«DRUG INTERACTIONS: Co-administration of valproate can affect the pharmacokinetics of other drugs (e.g., diazepam, ethosuximide, lamotrigine, phenytoin) by inhibiting their metabolism or protein…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Quetiapina: La administración conjunta de valproato y quetiapina puede incrementar el riesgo de neutropenia/AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«DRUG INTERACTIONS: Co-administration of valproate can affect the pharmacokinetics of other drugs (e.g., diazepam, ethosuximide, lamotrigine, phenytoin) by inhibiting their metabolism or protein…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Effects of Valproate on Other Drugs: Oral Contraceptive Steroids Administration of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Litio: Valproato sódico no tiene efecto sobre los niveles séricos de litio.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Se han notificado descensos en los niveles sanguíneos del ácido valproico cuando se ha co-administrado con agentes carbapenemes, dando lugar en unos dos días a una disminución de un 60-100% en los…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Fármacos que pueden aumentar los niveles plasmáticos de la carbamazepina: Dado que el aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina-10,11-epóxido puede producir efectos adversos (p. ej. mareo…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Se han descrito casos raros pero graves de crisis epilépticas, inclusive en pacientes no epilépticos, y casos aislados de delirio cuando se administró clozapina conjuntamente con ácido valproico…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Ácido valproico : inhibe el metabolismo hepático de fenobarbital, por lo que pueden aparecer signos de sobredosis al aumentar las concentraciones plasmáticas de fenobarbital, particularmente en…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Drug Interactions: Phenytoin, Sodium Valproate, Valproic Acid . The effect of barbiturates on the metabolism of phenytoin appears to be variable. Some investigators report an accelerating effect…»FDA, раздел 7 · Открыть на DailyMed
«Ácido valproico : la administración conjunta de ácido valproico y acetilsalicílico produce una disminución de la unión a proteínas plasmáticas y una inhibición del metabolismo de ácido valproico.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«No se ha observado interacción entre gabapentina y fenobarbital, fenitoína, ácido valproico o carbamazepina.»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Anticonvulsivantes: Si se administra clobazam simultáneamente con anticonvulsivantes (p.ej., fenitoína, ácido valproico) pueden elevarse los niveles plasmáticos de estos medicamentos. Si la dosis de…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Medicamentos antiepilépticos: En estudios de interacción lacosamida no afectó significativamente las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y ácido valproico. Las concentraciones plasmáticas de…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
«Medicamentos antiepilépticos: Los datos de los estudios clínicos, realizados en adultos antes de la comercialización, indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los…»AEMPS, раздел 4.5 · Открыть в CIMA
Показаны 40 из 55, самые тяжелые сверху
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Сводка по списку из нескольких препаратов →
Аптечка: весь список препаратов в одном месте →
Вальпроевая кислота рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Эпилепсия (уровень доказательности A), Генерализованная эпилепсия (уровень доказательности A), Абсансы (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Вальпроевая кислота (≥ 1 из 100): Тошнота, рвота, диспепсия, Увеличение массы тела, Тремор, Алопеция, Сонливость, Повышение печеночных трансаминаз (обычно бессимптомное). Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
По ficha técnica AEMPS (разделы 4.3 и 4.6), при биполярном расстройстве вальпроат противопоказан во время беременности. При эпилепсии он тоже противопоказан, если есть подходящая альтернатива, а женщинам детородного возраста его назначают только по Программе предотвращения беременности. В метаанализе у 11 % детей, чьи матери с эпилепсией принимали вальпроат в монотерапии, нашли большие врожденные пороки. До 30–40 % дошкольников, подвергшихся воздействию в утробе, отставали в раннем развитии, риск расстройств аутистического спектра у них выше примерно в три раза, есть данные и о малом весе для гестационного возраста. Если женщина планирует беременность, лечение пересматривает специалист и по возможности меняет препарат до зачатия. Если беременность наступила во время лечения вальпроатом, пациентку сразу направляют к специалисту. Мужчинам ficha советует обсудить надежную контрацепцию, в том числе для партнерши, на время лечения и минимум на 3 месяца после отмены: в наблюдательном исследовании у детей, чьи отцы принимали вальпроат за 3 месяца до зачатия, чаще находили нарушения нервно-психического развития.
Проникает в грудное молоко в небольших количествах (1–10 % от уровня в плазме матери). LactMed относит к препаратам, обычно совместимым с грудным вскармливанием при наблюдении за ребенком (седация, гепатотоксичность, тромбоцитопения).
Вальпроевая кислота противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к вальпроату; Острый и хронический гепатит, печеночная недостаточность; Печеночная порфирия; Митохондриальные заболевания (POLG-мутации); Нарушения цикла мочевины. Полный список в разделе «Безопасность».
FDA boxed warning тройной: 1) Гепатотоксичность, особенно у детей до 2 лет и при политерапии – риск летального исхода. 2) Тератогенность: вальпроат не применяют у женщин репродуктивного возраста при состояниях, кроме эпилепсии, если возможна альтернативная терапия. 3) Панкреатит. EMA 2018 ввел Pregnancy Prevention Programme: ежегодный информированный отказ, обязательная эффективная контрацепция, тест на беременность.
у женщин репродуктивного возраста назначение строго ограничено из-за высокой тератогенности. Дефекты нервной трубки – 1–2 %, снижение IQ – в среднем на 7–10 пунктов.
средняя прибавка 5–15 кг за первый год терапии. Связана с повышением аппетита и инсулинорезистентностью. Сохраняется у большинства пациентов на фоне терапии.
при планировании беременности переходят на альтернативные противоэпилептические средства за 1–3 месяца с одновременным назначением фолиевой кислоты.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Зонисамид, Карбамазепин, Эсликарбазепина ацетат, Габапентин, Леветирацетам, Фенитоин, Лакосамид, Ламотриджин