Первая линия лечения ТГВ и ТЭЛА у амбулаторных пациентов без противопоказаний. Стартовая доза 15 мг 2 раза в сутки 21 день, далее 20 мг 1 раз в сутки до 6 месяцев. Длительная вторичная профилактика – 10 мг 1 раз в сутки. У пациентов с активным онкозаболеванием ривароксабан изучен в SELECT-D; на уровне класса ПОАК данные дали также Hokusai-VTE Cancer (эдоксабан) и ADAM-VTE (апиксабан): не уступают НМГ, но при опухолях и мочеполовой системы повышают риск кровотечения.
Один из ПОАК первой линии профилактики инсульта при неклапанной ФП по 2024. Исследование ROCKET-AF показало результаты не хуже варфарина по снижению инсульта и системной эмболии. Профиль кровотечений: меньше внутричерепных, чуть больше -кровотечений, чем у варфарина. Стандартная доза 20 мг 1 раз в сутки с приемом пищи. При 15–49 мл/мин/1,73 м² – 15 мг 1 раз в сутки.
Исследование COMPASS (более 27 000 пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий) показало, что комбинация ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки и аспирина 100 мг снижает MACE (сосудистая смерть, инфаркт, инсульт) на 24 % по сравнению с одним аспирином, ценой увеличения большого кровотечения на 70 %. Применение оправдано в подгруппе высокого ишемического и низкого геморрагического риска. Решение принимают индивидуально с учетом , возраста, сопутствующих болезней.
Низкая «васкулярная» доза 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с аспирином 100 мг.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
F
Острая респираторная вирусная инфекция (простуда)
Не рекомендуют
+
После пандемии COVID-19 часть пациентов принимает ривароксабан, апиксабан и другие ПОАК при первых симптомах – «для профилактики тромбоза». Международные руководства такую практику не поддерживают. ОРВИ проходит самостоятельно, клинически значимого роста риска тромбоэмболии у амбулаторных пациентов нет, а риск большого кровотечения на ривароксабане остается прежним. , , ASH, ISTH антикоагулянты при амбулаторной ОРВИ не упоминают. Доказанная тактика – покой, гидратация, симптоматические препараты; при подтвержденном гриппе или COVID-19 у пациентов высокого риска – противовирусные (осельтамивир, нирматрелвир/ритонавир).
При легком и среднетяжелом амбулаторном COVID-19 ривароксабан и другие ПОАК для профилактики тромбоза не назначают. ACTIV-4B (Connors et al., JAMA 2021) у симптомных амбулаторных пациентов сравнило аспирин, профилактическую дозу апиксабана, лечебную дозу апиксабана и плацебо – исследование остановили досрочно по бесполезности при крайне низкой частоте событий. Госпитализации, тромбозов и смертности антикоагулянты не снизили, а частота кровотечений выросла. Сам ривароксабан у амбулаторных пациентов проверяли отдельно (PREVENT-HD, Circulation 2023; CARE/COALITION VIII, EClinicalMedicine 2023) – пользы тоже не было. Обновленные рекомендации ASH 2024 (Blood Advances) условно высказались против рутинной постгоспитальной антикоагулопрофилактики при COVID-19; Therapeutics Living Guideline и NG191 рутинное назначение ПОАК амбулаторным пациентам не поддерживают. У госпитализированных нетяжелых пациентов работает низкомолекулярный гепарин под наблюдением, не пероральные ПОАК. Исключение – исследование MICHELLE (Ramacciotti et al., Lancet 2022): ривароксабан 10 мг 35 дней после выписки у пациентов высокого тромботического риска (IMPROVE-DD ≥ 4 или ≥ 2 при D-димере ≥ 500 нг/мл) снизил венозные тромбоэмболии. ISTH 2023 эту тактику обсуждает только для отдельной высокорисковой когорты после выписки. К самостоятельному приему «таблетки ксарелто на всякий случай» при амбулаторном COVID-19 эта узкая ситуация отношения не имеет.
AСильные данные – первая или вторая линия в международных руководствах
BРекомендуют в отдельных ситуациях
CДанные исследований противоречат друг другу
DПользу не подтвердили, данных о вреде нет
FЕсть данные о вреде или риск без пользы
Механизм действия
Селективный обратимый прямой ингибитор фактора Xa. Блокирует конечный этап коагуляционного каскада до образования тромбина. В отличие от апиксабана принимают 1 раз в сутки в стабильной поддерживающей фазе, что повышает приверженность, но делает пропуск дозы более значимым. Период полувыведения 5–13 часов в зависимости от возраста и функции почек.
Безопасность
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning: преждевременная отмена ривароксабана повышает риск тромботических событий. При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной или спинальной) повышен риск эпидуральной гематомы – требуются временные интервалы и тщательный мониторинг.
Противопоказания
Активное клинически значимое кровотечение
Поражение или состояние с высоким риском большого кровотечения
Сопутствующая терапия другими антикоагулянтами
Тяжелая печеночная недостаточность (Child-Pugh B и C)
Беременность и кормление грудью (по производителю)
Гиперчувствительность
Серьезные побочные эффекты
Большое кровотечение – ЖКТ, внутричерепное, забрюшинное
Гиперчувствительность вплоть до анафилаксии (редко)
Гепатотоксичность (редко)
Частые побочные эффекты
Носовые кровотечения, кровоточивость десен
ЖКТ-кровотечение (несколько чаще, чем у других ПОАК)
Гематурия
Подкожные кровоизлияния
Анемия
Беременность: можно ли принимать Ривароксабан?
Категории FDA отменены в 2015 году. Препарат проникает через плаценту. Производитель указывает противопоказание. Стандарт антикоагуляции при беременности – низкомолекулярные гепарины.
Кормление грудью: можно ли принимать Ривароксабан?
Проникает в грудное молоко. Производитель указывает противопоказание. У кормящих переходят на низкомолекулярный гепарин или варфарин (совместим по LactMed).
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Практические заметки
Когда и как принимать
Дозы 15 мг и 20 мг принимают с едой – пища повышает биодоступность с 66 до 100 %. Дозы 10 мг и 2,5 мг можно принимать без привязки к еде. При пропуске дозы 1 раз в сутки – принимают сразу же; при пропуске дозы из 2 раз в сутки – принимают сразу, если до следующего приема более 6 часов, иначе пропускают.
Особые ситуации
Перед плановой операцией с низким риском кровотечения отменяют за 24 часа, при высоком риске – за 48 часов. Возобновляют после стабильного гемостаза. У пациентов на кетоконазоле, итраконазоле, ритонавире (мощные ингибиторы CYP3A4 и P-gp) ривароксабан не назначают – резкий рост концентрации повышает риск кровотечения. Антидот при жизнеугрожающем кровотечении – андексанет альфа.
Взаимодействия с другими препаратами
Найдено 19 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Апиксабан и ривароксабан – оба прямые ингибиторы фактора Xa. Аддитивный антикоагулянтный эффект без терапевтического выигрыша. Резко повышен риск массивного кровотечения.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. При переключении одного DOAC на другой – немедленная отмена первого и старт второго в момент следующего планового приема, без перекрытия. Если пациент случайно принял оба – наблюдение в стационаре минимум 24 часа с контролем гемоглобина и креатинина.
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. При переходе с варфарина на ривароксабан – отменить варфарин, дождаться МНО ниже 3,0 и сразу начать ривароксабан. При обратном переходе – принимают вместе с контролем МНО, ривароксабан отменяют при МНО выше 2,0.
Ривароксабан блокирует фактор Xa, дабигатран – тромбин. Разные мишени, но аддитивный антикоагулянтный эффект без терапевтического смысла.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетание не назначают. При переключении одного DOAC на другой – немедленная отмена первого и старт второго в момент следующего планового приема. При высоком тромботическом риске и сниженной функции почек – мост через парентеральный антикоагулянт (низкомолекулярный гепарин).
Фенитоин – сильный индуктор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина (инструкция ривароксабана, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, ), а ривароксабан выводится через оба пути. Концентрация ривароксабана в крови падает, и защита от тромбов слабеет. Для рифампицина, другого сильного индуктора, инструкция Европейского агентства по лекарственным средствам () приводит снижение площади под кривой концентрации (AUC) ривароксабана примерно на 50% и параллельное ослабление его действия. Для фенитоина цифр нет, инструкция указывает, что он тоже может снизить концентрацию ривароксабана (инструкция ривароксабана, EMA).
Симптомы
Инсульт или рецидив венозного тромбоза.
Тактика
Сочетание противопоказано по практическому руководству Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA) 2021 года: в таблице противоэпилептических препаратов пара отмечена как противопоказанная из-за снижения концентрации ривароксабана (EHRA 2021). Инструкции ривароксабана требуют избегать сочетания: Европейское агентство по лекарственным средствам () допускает его, только если пациента тщательно наблюдают на признаки тромбоза (инструкция ривароксабана, EMA), а Управление по контролю качества лекарств США () советует избегать (инструкция ривароксабана FDA). Европейское общество кардиологов () советует избегать сочетания, где это возможно (ESC 2024). Если без сочетания не обойтись, пациента тщательно наблюдают на признаки тромбоза (инструкция ривароксабана, EMA): отек и боль в ноге, внезапная одышка и боль в груди, внезапная слабость или онемение руки, ноги или половины лица, нарушение речи.
ЗначимоеАмиодаронАнтиаритмики класса III (по классификации Vaughan Williams)+
Механизм
Амиодарон умеренно блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – две пути выведения ривароксабана. Концентрация ривароксабана в крови растет примерно на 50%, риск кровотечений умеренно растет.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.
Тактика
Сочетание допустимо у пациентов с сохранной функцией почек (клиренс креатинина выше 50 мл/мин) и фибрилляцией предсердий. У пациентов с почечной недостаточностью – переход на варфарин или апиксабан.
Аспирин необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, ривароксабан напрямую тормозит фактор Xa. С ацетилсалициловой кислотой 500 мг клинически значимой фармакокинетической и фармакодинамической связи в исследовании не нашли. Но в инструкции ацетилсалициловая кислота стоит среди препаратов, которые обычно повышают риск кровотечения, и действие на гемостаз складывается.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Сочетание само по себе входит в показания ривароксабана. Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки с ацетилсалициловой кислотой 75–100 мг в сутки назначают после острого коронарного синдрома (инструкция ). Ту же схему используют при ишемической болезни сердца или заболевании периферических артерий с высоким риском ишемических событий (инструкции EMA и ). По инструкции EMA сочетание противопоказано в двух группах. Это острый коронарный синдром у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе. И ишемическая болезнь сердца или заболевание периферических артерий у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе либо с любым инсультом за последний месяц. На полной дозе ривароксабана (фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен) аспирин добавляют только по отдельному показанию и с осторожностью. Пациентам с риском язвы можно назначить профилактику поражения желудка (инструкция EMA). НПВП к этой паре добавляют, только если польза перевешивает риск кровотечения.
Черный или дегтеобразный стул (мелена), рвота с примесью крови или «кофейной гущи», боль в эпигастрии. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше многократно.
Тактика
Длительное сочетание избегают. Если диклофенак нужен коротким курсом – минимальная эффективная доза не более 5–7 дней с гастропротекцией пантопразолом. Для длительной анальгезии – парацетамол, целекоксиб (меньше -токсичности) или топические нестероидные противовоспалительные.
Черный или дегтеобразный стул (мелена), рвота с примесью крови или «кофейной гущи», боль в эпигастрии. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше многократно.
Тактика
Длительное сочетание избегают. Если ибупрофен нужен коротким курсом – минимальная эффективная доза не более 5–7 дней с гастропротекцией пантопразолом. Для длительной анальгезии – парацетамол, целекоксиб или топические нестероидные противовоспалительные.
Аналогично апиксабану: карбамазепин ускоряет работу фермента CYP3A4 и P-гликопротеина, и уровень ривароксабана падает. С рифампицином, индуктором той же силы, площадь под кривой концентрации ривароксабана снижается примерно на 50%. Антикоагуляция теряет эффективность, растет риск инсульта и повторного тромбоза.
Симптомы
Ишемический инсульт у пациента с фибрилляцией предсердий или рецидив венозного тромбоза при формально «принимаемом» антикоагулянте.
Тактика
Сочетания избегают: так пишут в инструкциях ривароксабана (AEMPS, ). В инструкции карбамазепина при вынужденном сочетании требуют тщательно следить за признаками тромбоза. Если карбамазепин нельзя заменить, переходят на варфарин с целевым международным нормализованным отношением (МНО) 2,0–3,0. Альтернативный противосудорожный препарат – леветирацетам.
ЗначимоеКетоконазолПротивогрибковые препараты системного действия. Производные имидазола+
Механизм
Кетоконазол сильно подавляет фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин, оба пути выведения ривароксабана. Кетоконазол по 400 мг в день увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) ривароксабана в 2,6 раза, пиковую концентрацию – в 1,7 раза. В европейских инструкциях ривароксабана и кетоконазола для приема внутрь сочетание не рекомендуют, в этикетках Управление по контролю качества лекарств США () велят его избегать. В противопоказаниях пары нет.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетания избегают. При дерматомикозе вместо кетоконазола внутрь обычно выбирают тербинафин, при системном микозе – эхинокандины. Если кетоконазол внутрь нужен коротким курсом, ривароксабан на это время заменяют парентеральным антикоагулянтом.
Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов, удлиняет время кровотечения и повреждает слизистую желудка; по инструкции он чаще других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в эквивалентных дозах вызывает тяжелые желудочно-кишечные осложнения. Ривароксабан – прямой ингибитор фактора Ха, а НПВП, по его инструкции, сами по себе повышают риск кровотечения, поэтому риски складываются.
Симптомы
Черный или дегтеобразный стул (мелена), рвота кровью или «кофейной гущей», боль в эпигастрии. Риск выше у пожилых и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Испанские инструкции кеторолака относят антикоагулянты к сочетаниям, которые не рекомендуют, а для пациентов на антикоагулянтах в полных (лечебных) дозах раздел о взаимодействиях называет сочетание противопоказанным (инструкции кеторолака 10 мг и 30 мг/мл). Поэтому на лечебной дозе ривароксабана кеторолак не назначают. Управление по контролю качества лекарств США () при любой дозе антикоагулянта допускает такое сочетание только после взвешивания пользы и риска, с крайней осторожностью и под тщательным наблюдением (инструкция кеторолака FDA). Инструкция ривароксабана, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам (), требует осторожности с любыми нестероидными противовоспалительными препаратами и допускает профилактику язв у пациентов с риском язвенной болезни (инструкция ривароксабана, EMA). Пожилым и пациентам с высоким риском желудочно-кишечных осложнений кеторолак начинают с наименьшей дозы и обсуждают гастропротекцию мизопростолом или ингибитором протонной помпы; курс внутрь не дольше 7 дней (инструкция кеторолака 10 мг). При подозрении на кровотечение кеторолак сразу отменяют (инструкции кеторолака).
Клопидогрел блокирует тромбоцитарный рецептор P2Y12, ривароксабан напрямую ингибирует фактор Ха. Два разных механизма антитромботического действия суммируются, риск крупных кровотечений возрастает примерно вдвое.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.
Тактика
Двойную терапию применяют после острого коронарного синдрома или стентирования у пациента с фибрилляцией предсердий, обычно не дольше 1–6 месяцев. Дозу ривароксабана подбирают по возрасту и функции почек. Обязательна гастропротекция пантопразолом.
Прямой пероральный антикоагулянт (ривароксабан) + нестероидное противовоспалительное (мелоксикам) – аддитивный риск -кровотечения через сочетание антикоагуляции, повреждения слизистой и нарушения функции тромбоцитов.
Симптомы
Черный или дегтеобразный стул, рвота с примесью крови, боль в эпигастрии. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше.
Тактика
Длительное сочетание избегают. Если мелоксикам нужен коротким курсом – минимальная эффективная доза не более 5–7 дней с гастропротекцией пантопразолом. Для длительной анальгезии – парацетамол или целекоксиб.
Черный или дегтеобразный стул, рвота с примесью крови, боль в эпигастрии. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше.
Тактика
Длительное сочетание избегают. Если напроксен нужен коротким курсом – минимальная эффективная доза не более 5–7 дней с гастропротекцией пантопразолом. Для длительной анальгезии – парацетамол или целекоксиб.
Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин, оба пути выведения ривароксабана. Ритонавир в дозе 600 мг дважды в день увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) ривароксабана в 2,5 раза, пиковую концентрацию – в 1,6 раза. В европейских инструкциях ривароксабана и ритонавира сочетание не рекомендуют, в этикетках Управление по контролю качества лекарств США () велят его избегать. В разделе противопоказаний пары нет ни в одной из этих инструкций.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.
Тактика
Сочетания избегают. У пациента с ВИЧ-инфекцией антиретровирусную схему по возможности подбирают без ритонавира или меняют антикоагулянт. Варфарин подходит при частом контроле МНО (международное нормализованное отношение): ритонавир снижает концентрацию R-варфарина, и в инструкции ритонавира советуют следить за МНО. Другой вариант – короткий курс низкомолекулярного гепарина. Нирматрелвир с ритонавиром при COVID-19 тоже содержит ритонавир, и в его инструкции сочетание с ривароксабаном не рекомендуют.
Сочетания избегают, если пациента нельзя часто осматривать на признаки тромбоза. Так пишут европейская инструкция ривароксабана и этикетка Управления по контролю качества лекарств США (). На время курса рифампицина ривароксабан можно заменить низкомолекулярным гепарином. Варфарин тоже зависит от рифампицина: по испанской инструкции рифампицина экспозиция S-варфарина падает на 74%. Поэтому дозу варфарина подбирают по МНО (международное нормализованное отношение) и проверяют его чаще обычного, в том числе после отмены рифампицина.
Азитромицин – слабый блокатор транспортера P-гликопротеина; ривароксабан – субстрат P-гликопротеина. Концентрация ривароксабана в крови может умеренно расти, повышая риск кровотечений.
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул. У пожилых и при хронической болезни почек риск выше.
Тактика
При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) сочетание допустимо без коррекции дозы. У пожилых пациентов и при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин – контроль признаков кровотечения. Альтернатива антибиотика без P-гликопротеин-эффекта – цефалоспорин, амоксициллин-клавуланат, доксициклин.
Часть ривароксабана организм выводит через фермент CYP3A4 и транспортный белок P-гликопротеин. Европейское агентство по лекарственным средствам () считает кларитромицин сильным ингибитором фермента и умеренным ингибитором P-гликопротеина: при приеме по 500 мг дважды в сутки площадь под кривой концентрации ривароксабана выросла в 1,5 раза, пиковая концентрация – в 1,4 раза (инструкция ривароксабана, EMA). При тяжелой почечной недостаточности концентрация ривароксабана выше и без взаимодействия, в среднем в 1,6 раза (инструкция ривароксабана, EMA).
Симптомы
Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов 75 лет и старше, при хронической болезни почек, кровотечениях в прошлом, анемии и при одновременном приеме антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов или системных глюкокортикоидов.
Тактика
Сочетание допустимо с осторожностью. Европейское агентство по лекарственным средствам () считает взаимодействие клинически незначимым для большинства пациентов, но возможно значимым у пациентов высокого риска (инструкция ривароксабана, EMA). Управление по контролю качества лекарств США () особых мер не требует (инструкция ривароксабана FDA). Осторожность нужна прежде всего при высоком риске кровотечения (инструкция кларитромицина) и при сниженной функции почек: пациентам с почечной недостаточностью, которые принимают препараты, повышающие концентрацию ривароксабана, его назначают с осторожностью (инструкция ривароксабана, EMA), а Европейское общество кардиологов () выделяет кларитромицин именно при нарушенной функции почек (ESC 2024). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует особую осторожность при приеме нескольких препаратов и при двух и более факторах риска, например возраст 75 лет и старше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом; при таком сочетании факторов сначала оценивают, можно ли выбрать антикоагулант или антибиотик с меньшим взаимодействием (EHRA 2021). Пациента наблюдают на признаки кровотечения, при тяжелом кровотечении ривароксабан отменяют (инструкция ривароксабана, EMA).
Ривароксабан блокирует фактор Xa свертывания, эторикоксиб избирательно подавляет циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) и сам вызывает язвы, перфорации и кровотечения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, иногда со смертельным исходом (инструкция эторикоксиба, Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), раздел 4.4). Агрегацию тромбоцитов эторикоксиб не подавляет (инструкция эторикоксиба, 4.4), но повреждает слизистую, а на антикоагулянте такое повреждение кровит сильнее. Инструкция ривароксабана относит нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) к препаратам, влияющим на гемостаз, и требует осторожности (Европейское агентство по лекарственным средствам (), 4.4 и 4.5). Кинетического конфликта нет: эторикоксиб не влияет на фермент CYP3A4 (инструкция эторикоксиба, 4.5), который расщепляет ривароксабан. Второй вклад эторикоксиба – почки: НПВП могут ухудшать функцию почек (инструкция эторикоксиба, 4.4), а при почечной недостаточности концентрация ривароксабана растет (инструкция ривароксабана, 4.4).
Симптомы
Прежде всего желудочно-кишечное кровотечение: черный или кровавый стул, рвота кровью, боль в животе, слабость, падение гемоглобина. Инструкция ривароксабана называет кровотечения из слизистых – носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая усиленные менструальные – и анемию, а при любом необъяснимом снижении гемоглобина или давления требует искать источник кровотечения (Европейское агентство по лекарственным средствам (), 4.4). От эторикоксиба отдельно: задержка жидкости, отеки, рост давления, ухудшение функции почек (инструкция эторикоксиба, Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.4); неконтролируемая гипертензия и почечная недостаточность у пациента на ривароксабане – это еще и факторы риска кровотечения (инструкция ривароксабана, 4.4).
Тактика
Сочетание допустимо с осторожностью, запрета нет: в инструкции ривароксабана предписывают осторожность при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) из-за риска кровотечения (Европейское агентство по лекарственным средствам (), 4.4 и 4.5), инструкция эторикоксиба – осторожности с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.4), а практическое руководство Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA) 2021 года просит взвешивать такое сочетание против ожидаемой пользы в каждой клинической ситуации. Сначала проверяют противопоказания эторикоксиба: активная язва или желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая гипертензия выше 140/90 мм рт. ст., сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, периферический атеросклероз, цереброваскулярная болезнь, клиренс креатинина ниже 30 мл/мин (инструкция эторикоксиба, 4.3); ривароксабан при активной или недавней язве тоже противопоказан (инструкция ривароксабана, 4.3). Эторикоксиб дают в наименьшей эффективной дозе и как можно короче (инструкция эторикоксиба, 4.4), а при риске язвенной болезни рассматривают профилактическое лечение (инструкция ривароксабана, 4.4). Контроль: следят за признаками кровотечения и анемии, гемоглобин и гематокрит помогают поймать скрытое кровотечение (инструкция ривароксабана, 4.4); при любых признаках кровопотери у пациента, принимающего НПВП, – немедленная оценка (инструкция ривароксабана, Управление по контролю качества лекарств США (), 7.4). Требование инструкции эторикоксиба тщательно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) написано для варфарина; эффект ривароксабана по МНО не измеряют, рутинный контроль ему не нужен, калиброванный анти-Xa тест оставляют для исключительных ситуаций (инструкция ривароксабана, EMA 4.4; FDA 5.2). Давление контролируют в первые две недели приема эторикоксиба и затем периодически (инструкция эторикоксиба, 4.4). При ухудшении функции почек ривароксабан применяют с осторожностью при клиренсе 15–29 мл/мин и не рекомендуют ниже 15 мл/мин (инструкция ривароксабана, 4.4). При тяжелом кровотечении ривароксабан отменяют (EMA, 4.4).
«Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina…»
«Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina…»
«Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina…»
«Anticoagulants and NSAIDs/Aspirin: Co-administration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel and chronic NSAID use may increase the risk of bleeding [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Avoid…»
«Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5…»
«Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, debería evitarse la administración concomitante con rivaroxabán.»
«Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5…»
«Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con…»
«Drugs that Induce Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems: Avoid concomitant use of rivaroxaban with drugs that are combined P-gp and strong CYP3A inducers (e.g., carbamazepine…»
«Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5…»
«Anticoagulants and NSAIDs/Aspirin: Co-administration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel and chronic NSAID use may increase the risk of bleeding [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Avoid…»
«Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5…»
«Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5…»
«Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con…»
«Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con…»
«Drugs that Induce Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems: Avoid concomitant use of rivaroxaban with drugs that are combined P-gp and strong CYP3A inducers (e.g., carbamazepine…»
«Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con…»
«Drugs that Inhibit Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems: Rivaroxaban should not be used in patients with CrCl 15 to <80 mL/min who are receiving concomitant combined P-gp and…»
«Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5…»
«Anticoagulants and NSAIDs/Aspirin: Co-administration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel and chronic NSAID use may increase the risk of bleeding [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Avoid…»
«AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la…»
«AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética con…»
«AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: No se observó una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y 500…»
«AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la…»
«AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la…»
«Drugs that Induce Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems: Avoid concomitant use of rivaroxaban with drugs that are combined P-gp and strong CYP3A inducers (e.g., carbamazepine…»
«Drugs that Inhibit Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems: Rivaroxaban should not be used in patients with CrCl 15 to <80 mL/min who are receiving concomitant combined P-gp and…»
«Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas…»
«Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina…»
«Established and Other Potentially Significant Drug Interactions: rivaroxaban apixaban Atazanavir with ritonavir ↑ rivaroxaban Atazanavir ↑ rivaroxaban Atazanavir with ritonavir ↑ apixaban Atazanavir…»
«Established and Other Potentially Significant Drug Interactions: Anticoagulants : Direct Oral Anticoagulants (DOACs) apixaban rivaroxaban dabigatran etexilate edoxaban Other Anticoagulants warfarin …»
«Interacción con medicamentos que son metabolizados por CYP 3A4 y Gp-P: Es probable que dronedarona aumente la exposición a rivaroxaban (un sustrato del CYP3A4 y Gp-P) y consecuentemente el uso…»
«Established and Other Potentially Significant Interactions: ↑ rivaroxaban Coadministration of rivaroxaban with TYBOST is not recommended because it may lead to an increased bleeding risk.»
«Anticoagulantes: La inhibición de CYP3A y P-gp da lugar a niveles plasmáticos elevados y efectos farmacodinámicos de rivaroxaban que pueden conducir a un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, el…»
«Established and Other Potentially Significant Drug Interactions: Anticoagulant: rivaroxaban ↑ rivaroxaban Avoid concomitant use of rivaroxaban and ritonavir. Co-administration of ritonavir and…»
«Combinaciones que requieren una consideración específica: El uso concomitante de carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, diabigratan, apixaban y edoxaban) puede…»
«Interacciones basadas en CYP3A: Se pueden considerar ajustes de dosis y cuando sea posible, las concentraciones séricas de los fármacos metabolizados principalmente por CYP3A se deben controlar de…»
«Efectos gastrointestinales: Se han notificado acontecimientos hemorrágicos graves algunos de ellos con desenlace mortal,en pacientes tratados de forma concomitante con warfarina. Se ha notificado un…»
Ривароксабан рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Неклапанная фибрилляция предсердий (уровень доказательности A), Венозная тромбоэмболия (уровень доказательности A), Установленное ССЗ атеросклеротического генеза, вторичная профилактика (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Какие побочные эффекты у Ривароксабан?+
Частые побочные эффекты Ривароксабан (≥ 1 из 100): Носовые кровотечения, кровоточивость десен, ЖКТ-кровотечение (несколько чаще, чем у других ПОАК), Гематурия, Подкожные кровоизлияния, Анемия. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
Можно ли Ривароксабан при беременности?+
Категории FDA отменены в 2015 году. Препарат проникает через плаценту. Производитель указывает противопоказание. Стандарт антикоагуляции при беременности – низкомолекулярные гепарины.
Можно ли Ривароксабан при грудном вскармливании?+
Проникает в грудное молоко. Производитель указывает противопоказание. У кормящих переходят на низкомолекулярный гепарин или варфарин (совместим по LactMed).
Кому Ривароксабан противопоказан?+
Ривароксабан противопоказан при следующих состояниях: Активное клинически значимое кровотечение; Поражение или состояние с высоким риском большого кровотечения; Сопутствующая терапия другими антикоагулянтами; Тяжелая печеночная недостаточность (Child-Pugh B и C); Беременность и кормление грудью (по производителю). Полный список в разделе «Безопасность».
Есть ли у Ривароксабан предупреждение FDA?+
FDA boxed warning: преждевременная отмена ривароксабана повышает риск тромботических событий. При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной или спинальной) повышен риск эпидуральной гематомы – требуются временные интервалы и тщательный мониторинг.
Официальные источники
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.