Амиодарон

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме: амиодарон – своим основным действием (инструкция амиодарона), а амитриптилин часто удлиняет QT и расширяет комплекс QRS (инструкция амитриптилина). Вместе растет риск желудочковой тахикардии типа «пируэт». Есть и второй механизм: амиодарон тормозит фермент CYP2D6 (инструкция амиодарона), а амитриптилин выводится в основном через ферменты CYP2D6 и CYP2C19, и ингибиторы CYP2D6 могут заметно повышать его концентрацию (инструкция амитриптилина). Амиодарон выводится очень медленно, поэтому взаимодействие возможно еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) пациент сам не чувствует. Возможны сердцебиение, головокружение, обмороки. Опасное осложнение – желудочковая тахикардия типа «пируэт» и другие желудочковые аритмии, иногда смертельные (инструкция амиодарона). Амиодарон может сильно урежать пульс, особенно у пожилых, и вызывать атриовентрикулярную блокаду (инструкция амиодарона). Риск аритмий выше при низком калии или магнии, выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и болезнях сердца (инструкции амитриптилина и амиодарона).

Тактика

Сочетание противопоказано: одна из испанских инструкций амиодарона запрещает его с препаратами, которые удлиняют интервал QT, и прямо называет амитриптилин (инструкция амиодарона). Инструкция оригинального амиодарона (Трангорекс) требует избегать его с трициклическими антидепрессантами (инструкция амиодарона, Трангорекс). Инструкция, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует избегать амиодарона с препаратами, удлиняющими QT, и называет среди них трициклические антидепрессанты (инструкция амиодарона FDA). Инструкция амитриптилина противопоказывает его при любой блокаде сердца и нарушениях ритма и не рекомендует сочетать его с препаратами, удлиняющими QT (инструкция амитриптилина). Перед стартом амиодарона снимают электрокардиограмму (ЭКГ) и измеряют калий, а ЭКГ контролируют все время лечения (инструкция амиодарона); низкий калий, магний и кальций исправляют до начала лечения (инструкция амиодарона FDA). Амиодарон выводится месяцами, поэтому взаимодействие возможно и после его отмены (инструкция амиодарона).

Механизм

Варфарин действует двумя стереоизомерами: S-варфарин (в 5 раз активнее) и R-варфарин. Амиодарон сильно блокирует фермент CYP2C9, через который выводится S-варфарин, и в меньшей степени CYP3A4 – путь R-варфарина. Концентрация активной формы растет, МНО (международное нормализованное отношение, показатель свертываемости крови) повышается в 2–4 раза. Эффект развивается медленно: 1–7 недель – из-за длинного периода полувыведения амиодарона.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях развиваются желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения с летальным исходом – такие случаи описаны при МНО выше 10.

Тактика

Сочетание допустимо при невозможности замены амиодарона на другой антиаритмик. Дозу варфарина эмпирически снижают на 30–50% сразу при добавлении амиодарона. МНО контролируют каждые 3–5 дней в первый месяц, далее каждые 2 недели. После отмены амиодарона взаимодействие сохраняется еще несколько недель – дозу варфарина в этот период возвращают к исходной постепенно.

Механизм

Двойное удлинение QT. Описаны случаи torsades de pointes.

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Амиодарон – сильнейший QT-prolonger в клинике и ингибитор CYP3A4. С дизопирамидом дает аддитивный QT-эффект (оба удлиняют на 30-50 мс).

Симптомы

QTc выше 550 мс, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Выбирают один антиаритмик.

Механизм

Амиодарон и дронедарон – антиаритмики III класса с близким механизмом действия и аддитивным удлинением интервала QT. Дронедарон создавался как менее токсичная замена амиодарона, поэтому совместный прием бессмыслен.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. Выбирают один препарат: амиодарон при фибрилляции предсердий высокого риска и сниженной фракции выброса, дронедарон – при сохранной фракции выброса без сердечной недостаточности.

Механизм

Двойное удлинение QT (амиодарон 30-50 мс, дроперидол 10-20 мс). FDA boxed warning на дроперидол.

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – ондансетрон в низкой дозе или метоклопрамид.

Механизм

Зипразидон удлиняет QT клинически значимо (15-20 мс). С амиодароном – torsades de pointes.

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Амиодарон удлиняет интервал QT. Ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол) тоже удлиняет QT и при сочетании усиливает эффект. UK MHRA Cordarone X SmPC Section 4.3 поименно включает препараты с QT-эффектом в список противопоказаний. Дополнительно ко-тримоксазол ингибирует CYP2C9 – фермент частичного выведения амиодарона.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ, головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается torsades de pointes с риском фибрилляции желудочков. Риск выше при гипокалиемии (которую ко-тримоксазол может усиливать).

Тактика

Сочетание не назначают. При инфекциях мочевых путей у пациента на амиодароне выбирают цефалоспорин, нитрофурантоин или фосфомицин. При Pneumocystis-инфекции (где ко-тримоксазол незаменим) – ЭКГ-мониторинг, контроль калия и магния в крови ежедневно.

Механизм

Амиодарон блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – два пути выведения колхицина. Концентрация колхицина в крови растет, риск миопатии и нейропатии возрастает.

Симптомы

Первые признаки отравления колхицином – тошнота, рвота, боль в животе и понос (инструкция колхицина). Затем возможны мышечная слабость и боль, периферическая нейропатия с онемением и покалыванием в стопах и кистях, рабдомиолиз, а при длительном приеме – угнетение костного мозга с падением лейкоцитов и тромбоцитов, вплоть до апластической анемии (инструкция колхицина).

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция колхицина запрещает его во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них (инструкция колхицина), а амиодарон тормозит оба пути (инструкция амиодарона). Американская инструкция колхицина 0,5 мг для профилактики сердечно-сосудистых событий, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже противопоказывает его вместе с ингибиторами P-гликопротеина (инструкция колхицина FDA). Взаимодействия амиодарона могут проявляться еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона). Другие производители колхицина при сочетании с ингибитором P-гликопротеина требуют снизить максимальную дозу колхицина и внимательно наблюдать за пациентом, а при нарушении функции почек или печени такого сочетания по возможности избегают (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Аддитивное удлинение QT при двух мощных QT-prolongers + амиодарон ингибирует CYP3A4 (метадон растет).

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Аддитивное удлинение QT (амиодарон 30-50 мс, пимавансерин 5-8 мс). FDA рекомендует избегать.

Симптомы

Удлинение QT выше 500 мс, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Амиодарон – moderate CYP3A4 inhibitor + сильнейший QT-prolonger в клинике. Двойной риск torsades de pointes. FDA Orap Section 4 + аддитивный QT-эффект.

Симптомы

Удлинение QT (амиодарон сам удлиняет на 30–50 мс), синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. При фибрилляции предсердий у пациента на пимозиде выбирают бета-блокатор для контроля ЧСС либо катетерную абляцию.

Механизм

Двойной механизм: ритонавир сильно блокирует CYP3A4, через который частично выводится амиодарон – концентрация амиодарона растет. Параллельно оба препарата удлиняют интервал QT. FDA относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.

Симптомы

Удлинение QT на ЭКГ, головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – torsades de pointes с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти.

Тактика

Сочетание не назначают. У ВИЧ-позитивного пациента с фибрилляцией предсердий выбирают бета-блокатор для контроля частоты или катетерную абляцию для контроля ритма. По возможности перевод антиретровирусной терапии на схему без ритонавира.

Механизм

Оба препарата сильно удлиняют QT (амиодарон 30-50 мс, соталол 30 мс). Аддитивное удлинение – torsades de pointes.

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Выбирают один антиаритмик.

Механизм

Двойная QT-пролонгация (амиодарон удлиняет на 30–50 мс, хинидин на 20–40 мс) + амиодарон ингибирует CYP3A4 (метаболизм хинидина). FDA contraindication.

Симптомы

QTc выше 500 мс, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Выбирают один антиаритмик – обычно амиодарон при тяжелой ФП.

Механизм

Двойное удлинение QT, аддитивная гипотензия (хлорпромазин блокирует альфа-1).

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Амиодарон – антиаритмик III класса, и его ficha técnica называет удлинение QT прямым фармакологическим действием препарата. Именно с антиаритмиков IA и III класса начинается перечень примеров в инструкциях обоих СИОЗС. Ficha técnica циталопрама относит к противопоказаниям сам факт лечения препаратом, способным удлинить интервал QT, без перечня исключений.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica циталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Амиодарон выводится неделями, поэтому развести препараты по времени нельзя: после отмены QT остается удлиненным надолго. До любого решения корректируют калий и магний и снимают ЭКГ с расчетом QTc.

Механизм

Амиодарон – антиаритмик III класса, и его ficha técnica называет удлинение QT прямым фармакологическим действием препарата. Именно с антиаритмиков IA и III класса начинается перечень примеров в инструкциях обоих СИОЗС. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Амиодарон выводится неделями, поэтому развести препараты по времени нельзя: после отмены QT остается удлиненным надолго. До любого решения корректируют калий и магний и снимают ЭКГ с расчетом QTc.

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Азитромицин в 2013 году получил отдельное предупреждение FDA по риску фатальных желудочковых аритмий, особенно у пациентов с факторами риска. Амиодарон – мощный QT-удлиняющий препарат.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – доксициклин или цефалоспорин. Если азитромицин необходим – ЭКГ до старта и калий, магний в норме.

Механизм

Амиодарон тормозит фермент CYP3A4, который участвует в обмене аторвастатина, поэтому концентрация аторвастатина может расти (инструкции амиодарона и аторвастатина). Отдельных исследований этой пары не проводили, величина эффекта неизвестна (инструкция аторвастатина). Вместе с концентрацией статина растет риск поражения мышц вплоть до рабдомиолиза (инструкция амиодарона). Из-за долгого периода полувыведения амиодарона взаимодействие может сохраняться несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Боль, судороги или слабость в мышцах, особенно вместе с повышенной температурой и недомоганием, рост креатинкиназы в крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз: креатинкиназа превышает норму более чем в 10 раз, в крови и моче находят миоглобин (моча темнеет), возможна почечная недостаточность (инструкция аторвастатина).

Тактика

Испанская инструкция амиодарона рекомендует вместе с ним статин, в обмене которого фермент CYP3A4 не участвует (инструкция амиодарона). Если аторвастатин оставляют, рассматривают более низкую начальную дозу (инструкция амиодарона, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)) и более низкую максимальную дозу (инструкция аторвастатина). После старта амиодарона и после каждой смены его дозы пациента внимательно наблюдают (инструкция аторвастатина). Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах. При таких жалобах измеряют креатинкиназу, и если она выше нормы более чем в 5 раз, аторвастатин отменяют (инструкция аторвастатина). Взаимодействия амиодарона сохраняются недели и месяцы после его отмены (инструкции амиодарона).

Механизм

Оба препарата урежают сердечный ритм и замедляют проведение импульса по сердцу. Бисопролол – селективный бета-блокатор (инструкция бисопролола). Амиодарон неконкурентно блокирует альфа- и бета-адренорецепторы и замедляет проведение в синусовом и атриовентрикулярном узлах (инструкция амиодарона). Вместе они усиливают брадикардию и нарушения проведения (инструкции обоих препаратов). Организм выводит амиодарон месяцами, и взаимодействие возможно еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Выраженная брадикардия, головокружение, слабость, обмороки. На электрокардиограмме – атриовентрикулярная блокада разной степени, синоатриальная блокада, в редких случаях остановка синусового узла. У пожилых частота сердечных сокращений может падать особенно сильно (инструкция амиодарона).

Тактика

В инструкции амиодарона не рекомендуют сочетать его с бета-блокаторами из-за риска выраженной брадикардии и нарушений проведения. В инструкции бисопролола это сочетание относят к требующим осторожности. Если кардиолог все же назначает оба препарата, следят за частотой сердечных сокращений (инструкция амиодарона, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). До старта амиодарона снимают электрокардиограмму и проверяют калий в крови (инструкция амиодарона). При атриовентрикулярной блокаде II или III степени, синоатриальной или бифасцикулярной блокаде амиодарон отменяют (инструкция амиодарона). У пожилых пульс может падать особенно сильно. Взаимодействие возможно еще несколько месяцев после отмены амиодарона, поэтому пульс контролируют и после нее (инструкция амиодарона).

Механизм

Будесонид в основном расщепляет фермент CYP3A4, а амиодарон и его метаболит этот фермент тормозят (инструкция амиодарона). Концентрация будесонида может расти, а с ней и риск системных эффектов глюкокортикоида; при ингаляции такие эффекты менее вероятны, чем при приеме внутрь (инструкция ингаляционного будесонида). Второй механизм связан с системными глюкокортикоидами: они могут снижать калий, а низкий калий на фоне амиодарона повышает риск аритмии типа «пируэт» (инструкция амиодарона). Амиодарон долго остается в организме, поэтому взаимодействия возможны еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

При длительном лечении – округление лица, прибавка массы тела с перераспределением жира, истончение кожи, акне, мышечная слабость, нарушения настроения, повышение глюкозы крови. При снижении калия на фоне амиодарона – перебои в работе сердца, обмороки, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), в тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Тактика

Будесонид для приема внутрь с ингибиторами фермента CYP3A4 не сочетают, если польза не перевешивает риск системных эффектов глюкокортикоида; если сочетание все же назначают, пациента наблюдают на эти эффекты (инструкция будесонида для приема внутрь). Амиодарон тормозит CYP3A4 (инструкция амиодарона), поэтому требование относится и к нему. Инструкция ингаляционного будесонида требует избегать сильных ингибиторов CYP3A и приводит в пример итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и препараты с кобицистатом; амиодарона среди них нет. При курсе 1–2 недели взаимодействие с ингаляционным будесонидом малозначимо, при длительном лечении его учитывают и наблюдают пациента на системные эффекты (инструкция ингаляционного будесонида). С системными глюкокортикоидами амиодарон назначают с осторожностью: низкий калий предупреждают и приводят в норму, интервал QT контролируют, а при аритмии типа «пируэт» антиаритмики не вводят (инструкция амиодарона). Взаимодействия с амиодароном возможны еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Механизм

Двойной механизм. Венлафаксин (СИОЗСН) в высоких дозах удлиняет QT. Амиодарон – мощный QT-удлинитель и одновременно блокирует фермент CYP2D6 – путь метаболизма венлафаксина. Концентрация венлафаксина в крови растет, QT-эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – миртазапин или агомелатин. Если венлафаксин необходим – дозу ограничивают 75 мг в сутки, ЭКГ снимают до старта и через 2 недели.

Механизм

Аддитивное угнетение синусового узла и атриовентрикулярной (АВ) проводимости. Описаны случаи симптомной брадикардии, синоатриальной и АВ-блокады.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание избегают. При фибрилляции предсердий выбирают одну стратегию: амиодарон для контроля ритма, верапамил для контроля частоты. Альтернатива – бета-блокатор + дигоксин или катетерная абляция.

Механизм

Гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик) усиливает выведение калия и магния. Низкий калий и магний усиливают QT-удлиняющий эффект амиодарона.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание встречается часто (артериальная гипертензия + фибрилляция предсердий). Калий и магний контролируют каждые 3 месяца, при калии ниже 4,0 ммоль/л подключают калийсберегающий диуретик или препарат калия.

Механизм

Амиодарон тормозит P-гликопротеин (P-gp), через который выводится дабигатран. После однократного приема 600 мг амиодарона площадь под кривой концентрации дабигатрана выросла примерно в 1,6 раза, пиковая концентрация – в 1,5 раза (инструкция EMA). Период полувыведения у амиодарона длинный, поэтому эффект может сохраняться неделями после его отмены.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный стул, кровь в моче. У пациентов с почечной недостаточностью риск выше.

Тактика

После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава дозу дабигатрана для профилактики тромбоэмболий снижают до 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг). По инструкции EMA так снижают дозу всем, кто принимает амиодарон. При фибрилляции предсердий и при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии дозу из-за амиодарона не меняют (инструкция EMA, для фибрилляции предсердий также FDA). При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин дозу 110 мг 2 раза в сутки выбирают индивидуально по риску кровотечения (инструкция EMA). По инструкции FDA сочетание не применяют при клиренсе ниже 50 мл/мин при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и после эндопротезирования тазобедренного сустава. При клиренсе ниже 30 мл/мин дабигатран противопоказан по инструкции EMA. За признаками кровотечения и анемии следят и несколько недель после отмены амиодарона.

Механизм

Точка соприкосновения здесь не цитохром, а калий. Инструкция амиодарона требует осторожности с препаратами, способными вызвать гипокалиемию или гипомагниемию, и называет диуретики отдельно и в комбинациях, системные кортикостероиды, тетракозактид и амфотерицин B внутривенно. Там же: гипокалиемия меняет эффекты амиодарона, усиливает удлинение QT и риск пируэтной тахикардии. Дексаметазон – сильный системный ГКС, и потерю калия он дает. Роль слабого индуктора CYP3A4 у него тоже есть, но клинически она весит меньше электролитного сдвига.

Симптомы

Сердцебиение, головокружение, предобморок и обморок. На ЭКГ удлиненный QTc и желудочковая экстрасистолия, пируэтная тахикардия может перейти в фибрилляцию желудочков. До аритмии обычно появляются мышечная слабость, судороги и утомляемость от низкого калия.

Тактика

Калий и магний до старта дексаметазона у пациента на амиодароне и в течение курса, с коррекцией заранее, если они уже низкие. ЭКГ с QTc в начале и при любом симптоме со стороны ритма. Длительность ГКС держат минимальной по показанию. Если к паре добавляется калийвыводящий диуретик, контроль учащают: потери складываются.

Механизм

Амиодарон блокирует транспортер P-гликопротеин в кишечнике и почечных канальцах – основной путь выведения дигоксина. Концентрация дигоксина в крови вырастает в 1,7–2,5 раза. Узкое терапевтическое окно дигоксина превращает любой подъем в риск острой интоксикации.

Симптомы

Тошнота, потеря аппетита, нарушения зрения (желто-зеленые ореолы вокруг источников света), нарушения ритма сердца – от экстрасистолии до желудочковой тахикардии. У пожилых – спутанность сознания, головокружение. Симптомы появляются через 1–2 недели после старта амиодарона.

Тактика

При старте амиодарона дозу дигоксина снижают на 50% сразу. Концентрацию дигоксина измеряют через 1 неделю (целевой коридор 0,5–0,9 нг/мл при сердечной недостаточности). Калий и магний в крови контролируют ежемесячно: гипокалиемия усиливает токсичность дигоксина.

Механизм

Оба препарата урежают ритм и замедляют проведение, вместе они могут дать чрезмерную брадикардию, остановку синусового узла и атриовентрикулярную (АВ) блокаду (инструкции амиодарона в Испании и США). Есть и фармакокинетическая составляющая: в обмене амиодарона участвует фермент CYP3A4, а дилтиазем его умеренно тормозит. Испанская инструкция амиодарона советует избегать ингибиторов CYP3A4, потому что они могут повышать концентрацию амиодарона, а инструкция дилтиазема не исключает роста концентрации самого дилтиазема на фоне амиодарона. Из-за долгого периода полувыведения амиодарона взаимодействия сохраняются недели и месяцы после его отмены (инструкции амиодарона).

Симптомы

Редкий пульс, остановка синусового узла, атриовентрикулярная (АВ) блокада (инструкция амиодарона, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Редкий пульс дает слабость, головокружение, в тяжелых случаях обморок. Риск брадикардии выше у пожилых и при высоких дозах (инструкция дилтиазема).

Тактика

Испанская инструкция амиодарона не рекомендует сочетать его с дилтиаземом из-за риска чрезмерной брадикардии и нарушений проводимости (инструкция амиодарона). Испанская инструкция дилтиазема при сочетании с другими антиаритмиками требует строгого клинического контроля и контроля электрокардиограммы (ЭКГ), а с амиодароном – осторожности, особенно у пожилых и при высоких дозах (инструкция дилтиазема). Если без сочетания не обойтись, дозы подбирают осторожно, следят за частотой пульса (инструкция амиодарона, одобренная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)) и ЭКГ (инструкция дилтиазема). Взаимодействия амиодарона сохраняются недели и месяцы после его отмены, поэтому та же осторожность нужна, если дилтиазем начинают вскоре после отмены амиодарона (инструкции амиодарона).

Механизм

Индапамид (тиазидоподобный диуретик) усиливает выведение калия и магния. Низкий калий и магний усиливают QT-удлиняющий эффект амиодарона.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание встречается часто (артериальная гипертензия и фибрилляция предсердий), но требует контроля. До старта проверяют калий и магний и исправляют их дефицит. Первый контроль калия после начала индапамида проводят в течение первой недели (по инструкции), дальше – чаще обычного, потому что амиодарон удлиняет интервал QT. Снимают электрокардиограмму (ЭКГ) и следят за интервалом QT. Если гипокалиемию не удается удержать, вместо индапамида выбирают препарат, который не повышает риск пируэтной тахикардии.

Механизм

Двойной механизм. Карбамазепин индуцирует фермент CYP3A4 и снижает концентрацию амиодарона. Одновременно амиодарон блокирует CYP3A4 и сам частично подавляет метаболизм карбамазепина – концентрация карбамазепина в крови может расти.

Симптомы

При снижении амиодарона: возврат симптомов фибрилляции предсердий. При росте карбамазепина: атаксия, диплопия, тошнота, гипонатриемия, сонливость.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противоэпилептика без индукции – леветирацетам, ламотриджин. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция. Если сочетание необходимо – уровень карбамазепина в крови контролируют через 1–2 недели.

Механизм

Аддитивная брадикардия и QT-эффект амиодарона на фоне отрицательного хронотропного эффекта карведилола. Часто используется при сочетании хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса и фибрилляции предсердий – допустимая комбинация.

Симптомы

Брадикардия, головокружение, утомляемость, эпизоды предобморока. Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Инструкция AEMPS к карведилолу относит амиодарон к препаратам, с которыми растет риск нарушений АВ-проводимости. При старте сочетания доза карведилола – минимальная (3,125 мг дважды в сутки) с титрованием раз в 2 недели. ЭКГ и ЧСС контролируют через 1 и 4 недели. При снижении ЧСС ниже 50 ударов в минуту или развитии AV-блокады II–III степени дозу обоих корректируют. Калий и магний поддерживают в верхней половине нормального диапазона.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Амиодарон делает это своим основным действием: интервалы PR и QT становятся длиннее примерно на 10% (инструкция амиодарона, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). После выхода кветиапина на рынок поступали сообщения об удлинении QT в терапевтических дозах и при передозировке (инструкция кветиапина). Вместе растет риск желудочковой тахикардии типа «пируэт». Есть и второй механизм: кветиапин выводится в основном через фермент CYP3A4 (инструкция кветиапина), а амиодарон тормозит этот фермент (инструкция амиодарона), поэтому концентрация кветиапина может расти.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетания избегают: инструкция кветиапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), прямо называет амиодарон среди удлиняющих интервал QT препаратов, с которыми кветиапин советуют не сочетать, а инструкция амиодарона FDA советует не сочетать его с препаратами, удлиняющими QT. Испанская инструкция амиодарона допускает такое сочетание только после тщательной оценки пользы и риска для конкретного пациента и под контролем интервала QT (инструкция амиодарона). Низкий калий усиливает удлинение QT на амиодароне, поэтому дефицит калия исправляют (инструкция амиодарона). Особая осторожность с кветиапином нужна у пожилых, при врожденном удлинении интервала QT, сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, низком калии или магнии (инструкция кветиапина). Взаимодействия амиодарона могут проявляться еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент CYP3A4 – путь N-деэтилирования амиодарона. Концентрация амиодарона и его активного метаболита (N-деэтиламиодарон) в крови растет, QT-эффект усиливается.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива противогрибковой терапии – тербинафин (без CYP3A4-эффекта) при дерматомикозах или эхинокандины при системных микозах.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT, и их действие на сердце складывается: растет риск желудочковой тахикардии типа «пируэт» (инструкция амиодарона). Кларитромицин подавляет фермент CYP3A4, который участвует в выведении амиодарона, поэтому концентрация амиодарона в крови может расти (инструкция амиодарона). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) указывает и обратный эффект: амиодарон тормозит выведение макролидов, кроме азитромицина (инструкция амиодарона FDA). Организм выводит амиодарон очень медленно, и взаимодействия с ним сохраняются несколько месяцев после отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сердцебиение, головокружение, обмороки. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при низком калии или магнии в крови, выраженной брадикардии, ишемической болезни сердца и у пожилых.

Тактика

Сочетания избегают. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует не назначать кларитромицин пациентам, которые принимают антиаритмики III класса, в том числе амиодарон (инструкция кларитромицина FDA). Инструкция амиодарона FDA рекомендует избегать вместе с ним некоторых макролидов как препаратов, которые удлиняют интервал QT и тормозят выведение амиодарона (инструкция амиодарона FDA). Во время лечения амиодароном советуют избегать ингибиторов фермента CYP3A4 (инструкция амиодарона). Препараты, удлиняющие QT, в том числе кларитромицин, сочетают с амиодароном только после тщательной оценки пользы и риска для конкретного пациента и под контролем интервала QT (инструкция амиодарона). Кларитромицин противопоказан при удлинении интервала QT или желудочковых аритмиях в анамнезе и при низком калии или магнии в крови (инструкция кларитромицина). Взаимодействие возможно и в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона (инструкция амиодарона).

Механизм

Амиодарон ингибирует CYP3A4. Ловастатин растет в 2-3 раза. FDA рекомендует ограничить ловастатин 40 мг/сут при сочетании с амиодароном.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Доза ловастатина не выше 40 мг/сут. Лучше – правастатин или розувастатин.

Механизм

Двойной механизм. Амиодарон неконкурентно блокирует β-адренорецепторы и подавляет атриовентрикулярную (АВ) проводимость; метопролол – конкурентный β-блокатор. Эффекты суммируются: замедление частоты сердечных сокращений и АВ-проводимости. Дополнительно амиодарон блокирует фермент CYP2D6 и концентрация метопролола в крови растет.

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени, удлинение интервала PR. У пациентов с сердечной недостаточностью – нарастание одышки и отеков.

Тактика

Сочетание оправдано в кардиологии (фибрилляция предсердий, постинфарктное лечение). Дозу метопролола снижают вдвое при старте амиодарона. Пульс и ЭКГ контролируют через 1 и 4 недели. При пульсе ниже 50 или АВ-блокаде II степени дозу метопролола корректируют дополнительно.

Механизм

Метронидазол удлиняет интервал QT. Аддитивно с амиодароном – риск пируэтной тахикардии. Описаны случаи при сочетании, особенно у пациентов с гипокалиемией.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика без QT-эффекта – цефалоспорин, амоксициллин-клавуланат или фосфомицин. При анаэробной инфекции с обязательным метронидазолом – ЭКГ снимают до старта и через 2 дня.

Механизм

Миртазапин дозозависимо удлиняет QT. Аддитивно с амиодароном повышается риск пируэтной тахикардии, особенно у пожилых пациентов и при гипокалиемии.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах миртазапина (≤30 мг в сутки) и нормальных уровнях калия. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – агомелатин.

Механизм

Ондансетрон удлиняет QT 10-15 мс, амиодарон – 30-50 мс. Аддитивный риск torsades.

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Альтернатива – метоклопрамид. Если ондансетрон необходим – доза не выше 8 мг внутривенно однократно.

Механизм

Аддитивное замедление AV-проведения и удлинение QT. Брадикардия, AV-блокада.

Симптомы

Брадикардия ниже 50, AV-блокада.

Тактика

Избегают комбинации. Выбирают один антиаритмик.

Механизм

Аддитивная брадикардия и угнетение атриовентрикулярной (АВ) проводимости. Пропранолол – неселективный бета-блокатор, риск выше, чем у бисопролола (затрагивает β2-рецепторы, потенциально вызывает бронхоспазм у пациентов с астмой).

Симптомы

Брадикардия (пульс ниже 50 в минуту), головокружение, обмороки. На ЭКГ – АВ-блокада I–II степени. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание оправдано в кардиологии. Дозу пропранолола снижают на 25–50% при старте амиодарона. Пульс и ЭКГ контролируют через 1 и 4 недели. У пациентов с астмой или ХОБЛ предпочтительнее селективный бета-блокатор (бисопролол).

Механизм

Амиодарон умеренно блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – две пути выведения ривароксабана. Концентрация ривароксабана в крови растет примерно на 50%, риск кровотечений умеренно растет.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо у пациентов с сохранной функцией почек (клиренс креатинина выше 50 мл/мин) и фибрилляцией предсердий. У пациентов с почечной недостаточностью – переход на варфарин или апиксабан.

Механизм

Рифампицин мощно индуцирует фермент CYP3A4 – основной путь N-деэтилирования амиодарона. Концентрация амиодарона и его активного метаболита (N-деэтиламиодарон) в крови падает примерно на 50%, антиаритмический эффект ослабевает.

Симптомы

Возврат симптомов фибрилляции предсердий: сердцебиение, перебои, утомляемость, одышка. Возможны срывы ритма с госпитализацией.

Тактика

На время противотуберкулезной терапии амиодарон заменяют на бета-блокатор для контроля частоты или планируют катетерную абляцию. После окончания рифампицина индукция сохраняется еще 2 недели, амиодарон возобновляют постепенно.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Амиодарон – мощно (через блокаду калиевых каналов IKr), сертралин – дозозависимо и слабее. Эффекты суммируются, особенно при высоких дозах сертралина (>100 мг в сутки) и факторах риска: гипокалиемия, женский пол, пожилой возраст.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах сертралина (≤100 мг в сутки) и нормальных уровнях калия и магния. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Двойной механизм: амиодарон блокирует фермент CYP3A4 – путь частичного метаболизма силденафила, и одновременно оба препарата удлиняют интервал QT. Концентрация силденафила в крови растет в 2–4 раза.

Симптомы

Резкое падение артериального давления: головокружение, обморок. Удлинение QT на ЭКГ, риск пируэтной тахикардии. Зрительные нарушения.

Тактика

На время приема амиодарона дозу силденафила ограничивают 25 мг (вместо стандартных 50–100 мг) и не чаще одного раза в 48 часов. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме.

Механизм

Амиодарон тормозит фермент CYP3A4, через который распадается симвастатин. В инструкции симвастатина, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), приведено исследование: амиодарон 400 мг в сутки повышал площадь под кривой концентрации симвастатина и его активной формы примерно в 1,75 раза. С ростом концентрации растет риск миопатии и рабдомиолиза: в клиническом исследовании миопатия развилась у 6% пациентов, которые принимали симвастатин 80 мг вместе с амиодароном (инструкция симвастатина).

Симптомы

Боль, болезненность при надавливании или слабость в мышцах; креатинфосфокиназа (КФК) в 10 раз выше верхней границы нормы. При рабдомиолизе моча темнеет из-за миоглобина, возможна острая почечная недостаточность.

Тактика

Сочетание не противопоказано, но дозу симвастатина ограничивают: не больше 20 мг в сутки, более высоких доз вместе с амиодароном избегают (инструкция симвастатина). Тот же предел стоит в инструкциях симвастатина и амиодарона, которые утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA). Инструкция амиодарона советует на время совместного приема выбрать статин, который не распадается через фермент CYP3A4. Пациента предупреждают о риске миопатии и просят сразу сообщать о необъяснимой боли, болезненности или слабости в мышцах (инструкция симвастатина).

Механизм

Амиодарон блокирует фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин – две ключевые пути выведения такролимуса. Концентрация такролимуса в крови растет в 2–3 раза. Дополнительно – аддитивный риск удлинения QT.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

При вынужденном сочетании дозу такролимуса снижают на 30–50%, концентрацию (C0) измеряют через 3 и 7 дней. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели, калий и магний поддерживают в норме. Альтернатива антиаритмика у пациента после трансплантации – бета-блокатор для контроля частоты или катетерная абляция.

Механизм

Двойной механизм: трамадол слабо удлиняет QT (аддитивно с амиодароном) и снижает порог судорог. Дополнительно амиодарон блокирует фермент CYP2D6 – основной путь активации трамадола – и анальгетический эффект ослабевает, а серотонинергическая активность тамадола сохраняется.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ, сердцебиение, обмороки. Возможны судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Слабый анальгетический эффект трамадола.

Тактика

Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на амиодароне выбирают парацетамол, нестероидные противовоспалительные (с осторожностью при сердечной недостаточности) или морфин/оксикодон (чистые опиоиды без QT-эффекта).

Механизм

Флуконазол сам удлиняет интервал QT: он блокирует калиевый ток Ikr в клетках сердца. Второй путь – фермент CYP3A4. Флуконазол умеренно его тормозит, а амиодарон распадается в том числе через него, и по инструкции флуконазола это усиливает удлинение QT, вызванное амиодароном. Риск выше при высокой дозе флуконазола, 800 мг в сутки.

Симптомы

Удлинение QTc выше 500 мс, синкопе, риск torsades de pointes.

Тактика

Контроль ЭКГ. По возможности – тербинафин при поверхностных инфекциях.

Механизм

Флуоксетин блокирует фермент CYP2D6 (минорный путь выведения амиодарона) и сам по себе незначительно удлиняет QT. Концентрация амиодарона в крови растет, и QT-эффект суммируется. Особенность – длительный период полувыведения флуоксетина и его активного метаболита (норфлуоксетин до 5 недель).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом и без блокады CYP2D6 – миртазапин или агомелатин. После отмены флуоксетина потенциал взаимодействия сохраняется до 5 недель.

Механизм

Фуросемид (петлевой диуретик) усиливает выведение калия и магния. Низкий калий и магний усиливают QT-удлиняющий эффект амиодарона. Сам фуросемид концентрацию амиодарона не меняет – опасен именно сдвиг электролитов.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание частое (фибрилляция предсердий + сердечная недостаточность). Калий и магний контролируют каждые 1–3 месяца, при калии ниже 4,0 ммоль/л подключают калийсберегающий диуретик или препарат калия, при магнии ниже 0,7 ммоль/л – препарат магния.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT. Амиодарон блокирует калиевые каналы IKr (мощно), ципрофлоксацин – слабее, но дозозависимо. Дополнительно ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 (минорный путь выведения амиодарона).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают при возможности. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (без QT-эффекта). Если ципрофлоксацин необходим – ЭКГ снимают до старта и через 3 дня, калий и магний поддерживают в норме.

Механизм

Амиодарон и его метаболит тормозят фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин (инструкция амиодарона), а апиксабан выводится через оба пути. Концентрация апиксабана в крови может вырасти, а с ней и риск кровотечения. Прямых фармакокинетических данных по этой паре нет (практическое руководство Европейской ассоциации сердечного ритма, EHRA 2021). Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) относит амиодарон к ингибиторам, которые повышают концентрацию апиксабана в меньшей степени, чем сильные. Из-за долгого выведения амиодарона взаимодействия возможны еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пожилых, при массе тела 60 кг и меньше и при нарушении функции почек (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA).

Тактика

Сочетание допускают с осторожностью. Дозу апиксабана из-за амиодарона не меняют: инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным, и прямо называет среди них амиодарон (инструкция апиксабана, EMA). При фибрилляции предсердий апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки только по его собственным критериям: при двух признаках из трех (возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше) или при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин (инструкция апиксабана, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует осторожность, особенно при многих лекарствах. Если к сочетанию добавляется хотя бы один фактор риска (возраст 75 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом, анемия или низкие тромбоциты, старческая астения или частые падения), EHRA предлагает рассмотреть антикоагулант с меньшим числом взаимодействий или замену второго препарата (EHRA 2021). Влияние амиодарона на другие препараты сохраняется несколько месяцев после его отмены, поэтому осторожность нужна и в этот период (инструкция амиодарона).

Механизм

Прямого фармакокинетического взаимодействия нет. Аддитивный риск кровотечений у пациентов на одновременной терапии варфарином или амиодароном (последний усиливает антикоагуляцию через подавление CYP2C9).

Симптомы

Боль в эпигастрии, изжога, черный или дегтеобразный стул, кровоточивость десен, синяки. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше.

Тактика

При коротких курсах диклофенака (3–7 дней) специальной коррекции не требуется. При длительной потребности обсуждают парацетамол до 2 г в сутки, локальные НПВС или физиотерапию. На варфарин-амиодарон-режиме НПВС избегают.

Механизм

Дулоксетин выводится через ферменты CYP1A2 и CYP2D6 (инструкция дулоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон тормозят оба фермента (инструкция амиодарона), поэтому концентрация дулоксетина может расти. Сильным ингибитором CYP1A2 амиодарон не назван: противопоказание в инструкции дулоксетина касается только флувоксамина, ципрофлоксацина и эноксацина (инструкция дулоксетина). Интервал QT дулоксетин не удлиняет даже в дозах, в 2,7–3,3 раза выше максимальной (инструкция дулоксетина FDA).

Симптомы

Сочетание может усиливать обычные побочные эффекты дулоксетина: тошноту, головную боль, сухость во рту, сонливость, головокружение (инструкция дулоксетина). Дулоксетин может повышать артериальное давление, вплоть до гипертонического криза у пациентов с исходной гипертензией (инструкция дулоксетина). При передозировке дулоксетина описаны сонливость, судороги, рвота, тахикардия, серотониновый синдром и кома (инструкция дулоксетина).

Тактика

Сочетание допустимо под наблюдением: инструкция дулоксетина требует осторожности, когда его назначают с препаратами, которые мешают его метаболизму (инструкция дулоксетина). У пациентов с заболеваниями сердца давление контролируют, особенно в первый месяц лечения дулоксетином, а при стойком повышении давления снижают дозу дулоксетина или постепенно его отменяют (инструкция дулоксетина). Взаимодействия амиодарона могут проявляться еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Механизм

Амиодарон содержит 37% йода в структуре молекулы. В сочетании с йодсодержащим контрастом (йопромид) общая йодная нагрузка резко возрастает, что может спровоцировать амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз у предрасположенных пациентов (узловой зоб, аутоиммунный тиреоидит).

Симптомы

Сердцебиение, потливость, тремор, потеря веса, тревожность, гипертермия. Симптомы развиваются за 1–3 месяца после введения контраста.

Тактика

Перед плановым контрастным исследованием у пациентов на амиодароне оценивают ТТГ и Т4. При нормальной функции щитовидной железы и узловом зобе обсуждают альтернативные методы визуализации (МРТ без контраста). После исследования ТТГ контролируют через 1, 3 и 6 месяцев. При тиреотоксикозе амиодарон по возможности отменяют, назначают тиамазол и преднизолон.

Механизм

Амиодарон слабо подавляет CYP2C19 – ключевой фермент превращения клопидогрела в активный метаболит. Эффект клинически минимальный, не доказано снижение антиагрегантной активности.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняется базовый риск кровотечений от клопидогрела и брадикардии от амиодарона.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У пациентов после острого коронарного синдрома при сомнениях в антиагрегантной активности обсуждают переход на тикагрелор или прасугрел (не зависят от CYP2C19).

Механизм

Линезолид слабо удлиняет интервал QT, аддитивно с амиодароном. Клинически значимая аритмия редкая, но риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии и брадикардии.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

При коротком курсе линезолида (10–14 дней) контролируют ЭКГ до и через неделю после старта. Калий и магний поддерживают в верхней половине нормального диапазона. При фибрилляции предсердий с эпизодами желудочковых аритмий в анамнезе альтернатива – ванкомицин или даптомицин.

Механизм

Лоратадин в стандартных дозах QT удлиняет минимально, но при подавлении метаболизма блокатором CYP3A4 (амиодароном) концентрация лоратадина растет, что может усиливать кардиальные эффекты у предрасположенных пациентов.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Стандартная доза лоратадина 10 мг в сутки сохраняется. У пациентов с удлиненным QT в анамнезе, гипокалиемией или брадикардией ниже 60 ударов в минуту предпочтительна замена на цетиризин (минимальное влияние на QT). ЭКГ контролируют при сочетании раз в 3–6 месяцев.

Механизм

Прямого фармакокинетического взаимодействия нет. Описаны случаи усиления гепатотоксичности при длительном сочетании, поскольку оба препарата могут вызвать стеатогепатит и фиброз печени.

Симптомы

Утомляемость, тошнота, желтушность кожи и склер, повышение уровня печеночных ферментов в крови. Симптомы появляются при длительной терапии (более 6 месяцев).

Тактика

При сочетании АЛТ, АСТ и щелочную фосфатазу контролируют раз в 3 месяца. При росте ферментов в 2–3 раза от верхней границы нормы – повторное измерение через 2 недели, при стойком повышении обсуждают временную отмену метотрексата. У пациентов с ревматоидным артритом альтернатива – лефлуномид (при отсутствии фиброза печени).

Механизм

Розувастатин минимально метаболизируется CYP3A4, поэтому эффект амиодарона как блокатора CYP3A4 ограничен. Слабое повышение AUC возможно через OATP1B1-транспортер. Аддитивный риск миопатии не выраженный.

Симптомы

Мышечная боль, слабость, темный цвет мочи. Симптомы рабдомиолиза появляются редко при сочетании розувастатина и амиодарона.

Тактика

Коррекция доз не требуется. Дозу розувастатина ограничивают 20 мг в сутки (в сочетании с амиодароном). Креатинфосфокиназу контролируют при появлении мышечных болей. Альтернатива – правастатин (минимальное взаимодействие).

Механизм

Тамсулозин разрушается в печени в основном ферментами CYP3A4 и CYP2D6 (инструкции тамсулозина). Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон тормозят оба фермента и могут повышать концентрацию их субстратов (инструкция амиодарона); Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит амиодарон к слабым ингибиторам CYP3A4 и CYP2D6 (таблица ингибиторов FDA). Сведений о том, насколько растет концентрация тамсулозина при этом сочетании, нет. Тамсулозин сам может снижать артериальное давление, в редких случаях до обморока (инструкция тамсулозина), и рост его концентрации может этот эффект усилить.

Симптомы

Головокружение и слабость при вставании, в редких случаях обморок (инструкция тамсулозина). У пожилых пациентов такие эпизоды повышают риск падений.

Тактика

Тамсулозин назначают с осторожностью вместе с ингибиторами ферментов цитохрома P450, к которым относится амиодарон (инструкция тамсулозина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Инструкция FDA особо предупреждает о дозах выше 0,4 мг в сутки; в Испании тамсулозин принимают по 0,4 мг один раз в сутки (инструкция тамсулозина). Пациента предупреждают, что при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) нужно сесть или лечь и подождать, пока они пройдут (инструкция тамсулозина).

Механизм

Амиодарон подавляет CYP1A2 и CYP3A4 – ключевые ферменты метаболизма теофиллина. Концентрация теофиллина может расти на 30–50%, что повышает риск токсичности.

Симптомы

Тошнота, тахикардия, тремор, бессонница, в тяжелых случаях – судороги. Симптомы появляются при концентрации теофиллина выше 20 мкг/мл.

Тактика

При старте амиодарона у пациента на теофиллине дозу теофиллина снижают на 30% и контролируют концентрацию через 1–2 недели (целевой уровень 10–15 мкг/мл). При сочетании альтернатива бронходилататора – тиотропий или другой длительно действующий М-холинолитик.

Механизм

Флувоксамин – мощный блокатор CYP1A2 и умеренный блокатор CYP3A4. Концентрация амиодарона и его активного метаболита (десэтиламиодарона) может расти, что усиливает QT-эффект.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. У пациентов с депрессией и тревожными расстройствами на амиодароне альтернатива – сертралин или эсциталопрам (последний с осторожностью у пожилых, ограничение дозы 10 мг). При вынужденной комбинации флувоксамин начинают с 25 мг в сутки и контролируют ЭКГ через 1 и 2 недели.

Механизм

Целекоксиб – субстрат CYP2C9. Амиодарон слабо подавляет CYP2C9, AUC целекоксиба может умеренно расти. Клинически значимое усиление побочных эффектов целекоксиба маловероятно.

Симптомы

Возможны типичные побочные эффекты целекоксиба: диспепсия, периферические отеки, рост артериального давления. Гастроинтестинальные кровотечения редкие.

Тактика

Коррекция доз не требуется. При длительной терапии целекоксибом контролируют артериальное давление и функцию почек раз в 3 месяца. Альтернатива при ревматоидной боли – локальные НПВС, парацетамол до 2 г в сутки.

Механизм

Прямого клинически значимого взаимодействия нет. Монтелукаст метаболизируется CYP2C8 и CYP3A4, амиодарон умеренно подавляет CYP3A4. AUC монтелукаста может слабо расти, без клинических последствий.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У пациентов с бронхиальной астмой и фибрилляцией предсердий сочетание стандартное.