Флувоксамин

Механизм

Двойной риск. Флувоксамин – мощный блокатор фермента CYP1A2, основного пути метаболизма дулоксетина. Концентрация дулоксетина в крови растет в 6 раз. Дополнительно – аддитивная серотонинергическая нагрузка.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

По инструкции AEMPS к дулоксетину сочетание с флувоксамином противопоказано. Сочетание не назначают. При необходимости антидепрессанта выбирают один: дулоксетин при болевом синдроме, флувоксамин при обсессивно-компульсивном расстройстве. Для усиления эффекта добавляют миртазапин.

Механизм

Линезолид – обратимый блокатор моноаминоксидазы (МАО). Флувоксамин (СИОЗС) повышает синаптический серотонин. Совместный прием – серотониновый синдром, описаны летальные случаи (FDA safety alert).

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

По инструкции AEMPS к флувоксамину сочетание с линезолидом противопоказано. Сочетание не назначают. Флувоксамин отменяют минимум за 2 недели до старта линезолида. При срочной потребности в антибиотике – ванкомицин, даптомицин или цефтаролин по чувствительности.

Механизм

Флувоксамин относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС), а моклобемид обратимо тормозит моноаминоксидазу (МАО), в основном ее тип А, и замедляет распад серотонина, норадреналина и дофамина (инструкция моклобемида, раздел 5.1). Препараты, которые нарушают распад серотонина, то есть ингибиторы МАО, повышают риск опасного для жизни серотонинового синдрома от СИОЗС (инструкция флувоксамина Управления по контролю качества лекарств США, FDA, раздел 5.2). Моклобемид тормозит фермент CYP2C19 и может повышать концентрацию флувоксамина в крови (инструкция моклобемида, раздел 4.5). Флувоксамин сам сильно тормозит фермент CYP2C19, через который печень частично разрушает моклобемид, но, по инструкции моклобемида, такие сдвиги в целом не важны для лечения и не требуют менять дозу (инструкции флувоксамина и моклобемида, раздел 5.2). Период полувыведения флувоксамина – 13–15 часов после одной дозы и 17–22 часа при регулярном приеме (инструкция флувоксамина, раздел 5.2).

Симптомы

Серотониновый синдром при лечении флувоксамином, особенно вместе с другими серотонинергическими препаратами, может угрожать жизни: высокая температура, ригидность, миоклонии, нестабильность вегетативной нервной системы с быстрыми колебаниями пульса, давления и других жизненных показателей, изменения психики – спутанность сознания, раздражительность, крайнее возбуждение, которое переходит в делирий и кому (инструкция флувоксамина, раздел 4.4). При сочетании моклобемида с антидепрессантами, в том числе с флувоксамином, в отдельных случаях отмечали гипертермию, спутанность сознания, повышенные рефлексы и миоклонии (инструкция моклобемида, раздел 4.5). Возможны также галлюцинации, тахикардия, головокружение, потливость, приливы, дрожь, нарушение координации, судороги, тошнота, рвота и понос (инструкция флувоксамина Управления по контролю качества лекарств США, FDA, раздел 5.2).

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция флувоксамина, разделы 4.3 и 4.5; инструкция флувоксамина Управления по контролю качества лекарств США, FDA, раздел 4). Инструкция моклобемида мягче, в ней флувоксамин стоит среди антидепрессантов, которые с моклобемидом дают с осторожностью (раздел 4.5), но побеждает самый строгий документ. Сроки перехода в документах разные. По испанской инструкции флувоксамина моклобемид – обратимый ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО), и флувоксамин можно начать на следующий день после его отмены (инструкция флувоксамина, раздел 4.3), тот же срок для любого антидепрессанта стоит в инструкции моклобемида (раздел 4.5). По инструкции флувоксамина FDA, после отмены ИМАО, который назначают при психических расстройствах, выжидают не меньше 14 дней (разделы 2.4 и 4). При обратном переходе между последней дозой флувоксамина и первой дозой ИМАО проходит не меньше недели (инструкция флувоксамина, раздел 4.3) или не меньше 14 дней (инструкция флувоксамина FDA, разделы 2.4 и 4), а по инструкции моклобемида учитывают период полувыведения селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС), который пациент принимал раньше (раздел 4.5). Флувоксамин не отменяют резко, дозу снижают постепенно, не меньше 1–2 недель (инструкция флувоксамина, раздел 4.2). При признаках серотонинового синдрома флувоксамин и другие серотонинергические препараты сразу отменяют и начинают лечение по симптомам (инструкция флувоксамина, раздел 4.4; инструкция флувоксамина FDA, раздел 5.2), пациент остается под наблюдением врача, а при показаниях его госпитализируют (инструкция моклобемида, раздел 4.5).

Механизм

Печень разрушает пимозид в основном ферментами CYP3A4 и CYP2D6, в меньшей степени CYP1A2 (инструкция пимозида), а флувоксамин тормозит все три: CYP1A2 сильно, CYP3A4 и CYP2D6 слабее (инструкция флувоксамина). По американской инструкции флувоксамина он, вероятно, сильно тормозит фермент CYP3A4: флувоксамин 100 мг в сутки примерно вдвое поднял концентрацию алпразолама, который разрушает этот фермент (инструкция флувоксамина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Обоснование противопоказания в испанской инструкции флувоксамина – узкий терапевтический диапазон пимозида и удлинение интервала QT, в американской – высокая концентрация пимозида удлиняет QT и связана с пируэтной тахикардией, иногда смертельной. Исследований этой пары с измерением концентрации пимозида в инструкциях нет.

Симптомы

Удлинение интервала QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Опасность в желудочковых аритмиях: пируэтной тахикардии, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, вплоть до остановки сердца и внезапной смерти (инструкции пимозида и флувоксамина), а приступ дает сердцебиение, головокружение или обморок. Избыток пимозида усиливает и его обычные эффекты, прежде всего экстрапирамидные: дрожь, скованность мышц, акатизию, то есть постоянную потребность двигаться (инструкция пимозида). Риск аритмии выше при низком калии или магнии и при редком пульсе (инструкция пимозида).

Тактика

Сочетание противопоказано: запрет стоит в разделах противопоказаний и взаимодействий испанской инструкции флувоксамина (инструкция флувоксамина, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS)) и в разделе противопоказаний американской (инструкция флувоксамина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Американская инструкция пимозида относит флувоксамин к менее сильным ингибиторам фермента CYP3A4, которых тоже следует избегать (инструкция пимозида, FDA), а испанская противопоказывает пимозид с любыми ингибиторами ферментов CYP3A4 и CYP2D6 (инструкция пимозида, AEMPS). Если пациенту, который принимает пимозид, нужен антидепрессант, флувоксамин не назначают. Если человек уже принимает оба препарата, один из них отменяют. С пимозидом под запретом и многие другие антидепрессанты: сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам поименно, флуоксетин как ингибитор фермента CYP2D6, трициклические антидепрессанты как препараты, удлиняющие интервал QT (инструкция пимозида, AEMPS), поэтому замену подбирают вне этих списков. При любом лечении пимозидом электрокардиограмму (ЭКГ) снимают до старта и повторяют во время лечения, калий и магний держат в норме, а при интервале QT или скорректированном интервале QT (QTc) выше 500 мс пимозид отменяют (инструкции пимозида, AEMPS и FDA).

Механизм

Печень перерабатывает алпразолам в основном с помощью фермента CYP3A4, а флувоксамин этот фермент тормозит (инструкции обоих препаратов). Инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), описывает исследование с дозой флувоксамина 100 мг в сутки: площадь под кривой «концентрация – время» (AUC), пиковая концентрация и период полувыведения алпразолама выросли примерно вдвое, клиренс упал примерно наполовину. При 300 мг флувоксамина эффект может быть сильнее. Отдельно оба препарата действуют на центральную нервную систему, и инструкция алпразолама предупреждает об усилении угнетающего действия при сочетании с антидепрессантами.

Симптомы

Сонливость, заторможенность, ухудшение психомоторных реакций и памяти: так описывает эффект сочетания инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). У пожилых седация и мышечная слабость повышают риск падений, часто с тяжелыми последствиями (инструкция алпразолама). Растет риск ошибок за рулем и при работе с механизмами. При сильном угнетении центральной нервной системы возможны угнетение дыхания и кома (инструкция алпразолама).

Тактика

Сочетания по возможности избегают: так требует инструкция алпразолама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), где флувоксамин назван прямо. Если без сочетания не обойтись, стартовую дозу алпразолама снижают как минимум вдвое и подбирают наименьшую действующую дозу, а дозу флувоксамина не меняют (инструкция флувоксамина FDA). Инструкция флувоксамина в Испании тоже требует снизить дозу таких бензодиазепинов на время совместного приема, а инструкция алпразолама – ограничить дозу и длительность его сочетания с антидепрессантами. Пожилым алпразолам в любом случае начинают с меньшей дозы (инструкция алпразолама). Клиренс бензодиазепинов, которые организм выводит через глюкуронирование, например лоразепама и оксазепама, флувоксамин вряд ли меняет (инструкция флувоксамина FDA).

Механизм

Печень перерабатывает амитриптилин несколькими ферментами, главные из них CYP2D6 и CYP2C19, в меньшей степени CYP1A2 и CYP3A4 (инструкция амитриптилина). Флувоксамин сильно тормозит ферменты CYP1A2 и CYP2C19 (инструкция флувоксамина). Инструкция амитриптилина отмечает, что при флувоксамине концентрация амитриптилина в плазме растет. Инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), сообщает о значительном росте уровня трициклических антидепрессантов, включая амитриптилин. Отдельно оба препарата усиливают действие серотонина, и сочетание повышает риск серотонинового синдрома (инструкция амитриптилина, инструкция флувоксамина FDA).

Симптомы

Признаки избытка амитриптилина: сонливость, сухость во рту, запор, задержка мочи, расширение зрачков, учащенное сердцебиение, головокружение при вставании, спутанность сознания. При высокой концентрации возможны аритмии, удлинение интервала QT, судороги и выраженное падение давления (инструкция амитриптилина). Серотониновый синдром: ажитация, галлюцинации, тремор, мышечная ригидность, миоклонии, повышение температуры, потливость, тахикардия, скачки давления, тошнота, рвота, понос (инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, и инструкция амитриптилина).

Тактика

Сочетания избегают: так прямо записано в инструкции амитриптилина в Испании. Если врач все же назначает оба препарата, инструкция флувоксамина требует рассмотреть снижение дозы амитриптилина при старте флувоксамина, а инструкция флувоксамина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), – контролировать концентрацию трициклического антидепрессанта в плазме и при необходимости снижать его дозу. Признаки серотонинового синдрома отслеживают в начале лечения и после каждого повышения дозы. При их появлении амитриптилин и другие серотонинергические препараты сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкция амитриптилина FDA). Амитриптилин с осторожностью назначают при выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а нарушения калия и магния повышают риск аритмий (инструкция амитриптилина).

Механизм

Флувоксамин, как другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), мешает тромбоцитам захватывать серотонин, который нужен им для остановки кровотечения. Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу и повреждает слизистую желудка. Вместе они повышают риск кровотечений, прежде всего из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (инструкции аспирина и флувоксамина).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное кровотечение.

Тактика

Инструкции аспирина, включая препараты по 100 мг, советуют по возможности не сочетать его с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) из-за риска кровотечений, особенно из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (инструкции аспирина 100 мг). Если сочетание нужно, его назначают с осторожностью, особенно пожилым (инструкция флувоксамина), и заранее объясняют пациенту признаки кровотечения: черный стул, рвота с кровью, падение давления, холодный пот, боль в животе, головокружение. При их появлении прием прекращают и сразу идут к врачу (инструкция аспирина 100 мг). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже требует предупреждать пациента о повышенном риске кровотечения при сочетании флувоксамина с аспирином (инструкция флувоксамина FDA).

Механизм

Будесонид в основном расщепляет фермент CYP3A4. Флувоксамин умеренно тормозит этот фермент (инструкция флувоксамина), поэтому концентрация будесонида может расти, а с ней и риск системных эффектов глюкокортикоида. При ингаляции такие эффекты менее вероятны, чем при приеме внутрь (инструкция ингаляционного будесонида), но не исключены: при высоких дозах ингаляционного будесонида итраконазол повышал его концентрацию в крови в среднем в 4 раза (инструкция ингаляционного будесонида).

Симптомы

При длительной терапии – круглое лицо, прибавка массы тела с перераспределением жира, истончение кожи, акне, мышечная слабость, нарушения настроения, гипергликемия.

Тактика

Инструкция флувоксамина требует, чтобы препараты, которые расщепляет фермент CYP3A4, при совместном приеме назначали или переводили на нижнюю границу их дозы, следили за их эффектами и нежелательными реакциями и при необходимости снижали дозу (инструкция флувоксамина). Будесонид для приема внутрь с ингибиторами CYP3A4 не сочетают, если польза не перевешивает риск системных эффектов глюкокортикоида; если сочетание все же назначают, пациента наблюдают на эти эффекты (инструкция будесонида для приема внутрь). Инструкция ингаляционного будесонида требует избегать сильных ингибиторов CYP3A и приводит в пример итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и препараты с кобицистатом. При курсе 1–2 недели взаимодействие с ингаляционным будесонидом малозначимо, при длительном лечении его учитывают, наблюдают пациента на системные эффекты и держат минимальную дозу ингаляционного глюкокортикоида, которая контролирует астму (инструкция ингаляционного будесонида).

Механизм

Флувоксамин – слабый блокатор фермента CYP2D6, но мощный CYP2C19 и CYP1A2. Концентрация бупропиона в крови может расти. Оба препарата снижают порог судорог.

Симптомы

Судороги (особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения), тревожность, бессонница. Возможна ажитация.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта. Дозы держат на минимуме: бупропион ≤300 мг, флувоксамин ≤100 мг в сутки. При эпилепсии или нарушениях пищевого поведения избегают.

Механизм

Флувоксамин блокирует ферменты CYP2C19 и CYP1A2 – минорные пути выведения варфарина. Международное нормализованное отношение (МНО) повышается через 1–2 недели сочетания. Дополнительно флувоксамин (как СИОЗС) истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

При старте флувоксамина МНО контролируют через 1 и 2 недели, далее ежемесячно. При повышении выше целевого диапазона дозу варфарина снижают на 10–20%. Альтернатива антидепрессанта без CYP1A2/CYP2C19-эффекта – сертралин или эсциталопрам с гастропротекцией пантопразолом.

Механизм

Флувоксамин блокирует фермент CYP1A2 (минорный путь метаболизма венлафаксина). Концентрация венлафаксина в крови умеренно растет. Дополнительно – аддитивная серотонинергическая нагрузка.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного антидепрессанта на другой выдерживают паузу 1 неделю. Альтернатива для усиления эффекта – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Флувоксамин блокирует ферменты CYP2C19 и CYP3A4 – оба пути метаболизма диазепама. Концентрация диазепама в крови растет в 2 раза, эффект усиливается и удлиняется.

Симптомы

Выраженная седация, заторможенность, нарушение координации. У пожилых пациентов – риск падений и переломов. Симптомы появляются через 3–5 дней сочетания.

Тактика

Дозу диазепама при сочетании снижают вдвое. Альтернатива бензодиазепина без CYP-зависимости – лоразепам или оксазепам (метаболизируются через глюкуронидирование). Альтернатива антидепрессанта без CYP2C19/CYP3A4-эффекта – сертралин или агомелатин.

Механизм

Клопидогрел – пролекарство, активируется ферментом CYP2C19. Флувоксамин – мощный блокатор CYP2C19. Активный метаболит клопидогрела не образуется, антиагрегантный эффект теряется.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. На фоне сочетания повышается риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и инсульта.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антидепрессанта без CYP2C19-эффекта – сертралин или эсциталопрам (умеренный эффект, но слабее) или миртазапин/агомелатин (без эффекта). Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не зависит от CYP2C19).

Механизм

Серотонинергическая нагрузка при сочетании двух препаратов с разным механизмом. Флувоксамин дополнительно блокирует фермент CYP1A2 (минорный путь метаболизма миртазапина), концентрация миртазапина может расти.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Сочетание используют для усиления антидепрессивного эффекта при резистентной депрессии (тактика «California rocket fuel»). Дозы держат на минимуме: миртазапин 15–30 мг, флувоксамин 100 мг в сутки. Контроль психического статуса в первые недели.

Механизм

Флувоксамин сильно подавляет фермент печени CYP1A2, а распад оланзапина идет в основном через него (инструкции флувоксамина и оланзапина). С флувоксамином максимальная концентрация оланзапина выросла в среднем на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин, а площадь под кривой «концентрация – время» – на 52% и 108% (инструкция оланзапина).

Симптомы

Побочные эффекты оланзапина становятся сильнее: сонливость, головокружение, ортостатическая гипотензия (падение давления при вставании), повышенный аппетит и прибавка массы тела при длительном приеме.

Тактика

Запрета на сочетание нет. Препараты, распад которых идет через фермент CYP1A2, вместе с флувоксамином начинают с нижней границы дозового диапазона или снижают их дозу до нее, затем следят за эффектом и побочными реакциями и при необходимости снижают дозу дальше (инструкция флувоксамина). Если пациент уже принимает флувоксамин, оланзапин начинают с меньшей дозы; если флувоксамин добавляют к оланзапину, рассматривают снижение дозы оланзапина (инструкция оланзапина). В инструкции оланзапина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), тоже советуют меньшие дозы оланзапина на фоне флувоксамина.

Механизм

Флувоксамин подавляет фермент CYP1A2, главный путь выведения теофиллина. В исследовании из этикетки Управление по контролю качества лекарств США (FDA) флувоксамин по 50 мг дважды в день снизил клиренс теофиллина примерно в 3 раза. У теофиллина узкий терапевтический диапазон, поэтому такой рост концентрации может перейти в интоксикацию.

Симптомы

Признаки интоксикации теофиллином: рвота, возбуждение, многоречивость, спутанность, повышение температуры, учащенное сердцебиение и падение давления. У взрослых при тяжелой интоксикации бывают судороги и остановка сердца, так описывает передозировку испанская инструкция теофиллина.

Тактика

Если без сочетания не обойтись, дозу теофиллина снижают до трети обычной поддерживающей и контролируют его концентрацию в крови. Так пишут в этикетке Управление по контролю качества лекарств США (FDA). По испанской инструкции флувоксамина за теофиллином тоже внимательно наблюдают и при росте концентрации корректируют дозу. Антидепрессант без значимого влияния на CYP1A2 – сертралин. В испанской инструкции сказано, что он не подавляет этот фермент в клинически значимой степени.

Механизм

СИОЗС (флувоксамин) + трамадол – серотониновый синдром. Дополнительно трамадол снижает порог судорог.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на флувоксамине выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Флувоксамин сильно подавляет фермент CYP2C19 и слабее – CYP3A4 и CYP2D6 (инструкция флувоксамина), а распад циталопрама идет через все три: примерно на 38% через CYP2C19, на 31% через CYP3A4 и на 31% через CYP2D6 (инструкция циталопрама). Концентрация циталопрама растет, а удлинение интервала QT у него зависит от дозы, поэтому Управление по контролю качества лекарств США (FDA) ограничивает циталопрам 20 мг в сутки при любом ингибиторе CYP2C19. Оба препарата серотонинергические, и, по инструкции флувоксамина, их сочетание может закончиться опасным для жизни серотониновым синдромом.

Симптомы

Серотониновый синдром: возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания вплоть до комы; тахикардия, скачки давления, головокружение, потливость, жар; тремор, ригидность, миоклонии, гиперрефлексия, нарушение координации; судороги; тошнота, рвота, диарея. Из-за роста концентрации циталопрама удлиняется интервал QT: головокружение, сердцебиение, обмороки, в тяжелых случаях полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Тактика

Запрета на сочетание в инструкциях нет, но его ведут с ограничениями. Пока пациент принимает флувоксамин, суточная доза циталопрама не выше 20 мг (инструкция циталопрама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Инструкция флувоксамина требует начинать такие препараты с нижней границы дозы и следить за побочными эффектами, а испанская инструкция циталопрама – осторожности при сочетании с флувоксамином. Калий и магний приводят в норму до старта циталопрама (инструкция циталопрама). При признаках серотонинового синдрома оба препарата сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкция циталопрама FDA). При признаках аритмии циталопрам отменяют и делают электрокардиограмму (ЭКГ) (инструкция циталопрама).

Механизм

Флувоксамин – мощный блокатор CYP1A2 и умеренный блокатор CYP3A4. Концентрация амиодарона и его активного метаболита (десэтиламиодарона) может расти, что усиливает QT-эффект.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. У пациентов с депрессией и тревожными расстройствами на амиодароне альтернатива – сертралин или эсциталопрам (последний с осторожностью у пожилых, ограничение дозы 10 мг). При вынужденной комбинации флувоксамин начинают с 25 мг в сутки и контролируют ЭКГ через 1 и 2 недели.

Механизм

Флувоксамин нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с прямым ингибитором фактора Xa апиксабаном повышает риск гастроинтестинального кровотечения на 30–50%.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо при коротком курсе. Если СИОЗС необходим длительно, у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе добавляют гастропротекцию (пантопразол 20 мг в сутки). Альтернатива антидепрессанта без влияния на агрегацию – миртазапин, агомелатин, тразодон.

Механизм

Флувоксамин блокирует фермент CYP3A4 – путь частичного метаболизма аторвастатина. Концентрация аторвастатина в крови может умеренно расти, повышая риск миалгии.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.

Тактика

При сочетании дозу аторвастатина при необходимости ограничивают 40 мг в сутки. Креатинкиназу проверяют при появлении мышечных жалоб. Альтернатива антидепрессанта без CYP3A4-эффекта – сертралин или эсциталопрам.