Эсциталопрам

Механизм

Азитромицин – макролид, и его ficha técnica фиксирует удлинение реполяризации и интервала QT с риском желудочковых аритмий и пируэтной тахикардии. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Короткий курс азитромицина соблазняет оставить все как есть, но инструкция СИОЗС запрета по длительности курса не делает. До старта проверяют калий, магний и QTc, а при их отклонениях антибиотик меняют.

Механизм

Амиодарон – антиаритмик III класса, и его ficha técnica называет удлинение QT прямым фармакологическим действием препарата. Именно с антиаритмиков IA и III класса начинается перечень примеров в инструкциях обоих СИОЗС. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Амиодарон выводится неделями, поэтому развести препараты по времени нельзя: после отмены QT остается удлиненным надолго. До любого решения корректируют калий и магний и снимают ЭКГ с расчетом QTc.

Механизм

Ficha técnica эсциталопрама (AEMPS, разделы 4.3 и 4.5) относит трициклические антидепрессанты к препаратам, удлиняющим интервал QT, и запрещает их совместный прием. Исследований этой комбинации не проводили, аддитивное действие на реполяризацию исключить нельзя. Поверх QT работают еще два механизма. Серотонинергический: инструкция амитриптилина требует осторожности с СИОЗС из-за риска серотонинового синдрома. Кинетический: амитриптилин метаболизируется прежде всего через CYP2D6 и CYP2C19, эсциталопрам ингибирует CYP2D6, и концентрация трициклика растет. В списке сильных ингибиторов CYP2D6 инструкция амитриптилина эсциталопрам не называет, но в лейбле Lexapro описан прямой опыт с трицикликом: эсциталопрам 20 мг/сут поднял Cmax дезипрамина на 40%, а AUC – на 100%.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гипертермия, тахикардия. Удлинение QT на ЭКГ вплоть до пируэтной тахикардии. Инструкция амитриптилина отдельно называет уязвимые ситуации – выраженную брадикардию, декомпенсированную сердечную недостаточность, гипокалиемию, гиперкалиемию и гипомагниемию. По мере роста концентрации амитриптилина усиливаются его дозозависимые эффекты: сухость во рту, запор, задержка мочи, ортостатическая гипотензия, спутанность у пожилых.

Тактика

В инструкции эсциталопрама комбинация проходит по разделу противопоказаний, поэтому ЭКГ-контролем и снижением дозы вопрос не закрывается, из двух препаратов остается один. Для тех случаев, когда трициклик уже идет вместе с ингибитором CYP2D6, инструкция амитриптилина описывает контроль его концентрации в плазме и коррекцию дозы. Инструкции расходятся. FDA-лейбл Lexapro ограничивается осторожностью и наблюдением, ficha técnica AEMPS относит комбинацию к противопоказанным, и тяжесть в карточке выставлена по более строгому европейскому документу. При нейропатической боли NICE CG173 ставит в первую линию четыре препарата – амитриптилин, дулоксетин, габапентин и прегабалин, так что при отмене амитриптилина в списке остаются три. Дулоксетин из них тоже серотонинергический.

Механизм

Эсциталопрам удлиняет интервал QT в зависимости от дозы (инструкция эсциталопрама, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Атомоксетин по своей инструкции тоже может удлинять QT: это нарушение есть в списке его побочных реакций, а в специальном исследовании QTc немного рос вместе с концентрацией атомоксетина, хотя при ожидаемых максимальных концентрациях не отличался от плацебо (инструкция атомоксетина, AEMPS). Печень разрушает атомоксетин ферментом CYP2D6, а эсциталопрам этот фермент подавляет и вдвое увеличил концентрацию других его субстратов, дезипрамина и метопролола (инструкции обоих препаратов, AEMPS). С сильными ингибиторами CYP2D6 флуоксетином и пароксетином экспозиция атомоксетина росла в 6–8 раз, а по инструкции эсциталопрама Управления по контролю качества лекарств США (FDA) его действие на этот фермент небольшое, исследования самой пары нет (инструкции атомоксетина и эсциталопрама FDA). После сочетания атомоксетина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), к которым относится эсциталопрам, сообщали о серотониновом синдроме (инструкция атомоксетина, AEMPS).

Симптомы

Удлинение интервала QT само по себе не ощущается и видно только на электрокардиограмме (ЭКГ), а при желудочковой тахикардии типа «пируэт» появляются сердцебиение, головокружение, обморок. При лечении эсциталопрамом такие аритмии описывали в основном у женщин, при низком калии, исходно удлиненном QT или других болезнях сердца (инструкция эсциталопрама). Когда концентрация атомоксетина выше, риск его побочных реакций растет, а пульс и давление поднимаются сильнее (инструкция атомоксетина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Серотониновый синдром проявляется возбуждением, дрожью, подергиваниями мышц и жаром (инструкция эсциталопрама).

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция эсциталопрама, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Эсциталопрам нельзя принимать с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, и людям с удлиненным QT в прошлом или врожденным синдромом удлиненного QT, а атомоксетин по своей инструкции может удлинять QT (инструкции эсциталопрама и атомоксетина, AEMPS). Инструкции Управления по контролю качества лекарств США (FDA) мягче: противопоказания по QT в них нет, а при сочетании эсциталопрама с препаратами, которые разрушает фермент CYP2D6, просят осторожности (инструкция эсциталопрама FDA). Если оба препарата все же принимают, низкий калий и магний корректируют до старта эсциталопрама, при стабильной болезни сердца рассматривают электрокардиограмму (ЭКГ) до старта, а при признаках аритмии эсциталопрам отменяют и делают ЭКГ (инструкция эсциталопрама, AEMPS). При приеме ингибиторов CYP2D6 дозу атомоксетина может понадобиться повышать медленнее и остановить на меньшей. Если ингибитор добавляют или отменяют на уже подобранной дозе атомоксетина, заново оценивают эффект и переносимость (инструкция атомоксетина, AEMPS). Пульс и давление измеряют до старта атомоксетина, после каждого изменения дозы и не реже раза в 6 месяцев (инструкция атомоксетина, AEMPS). При признаках серотонинового синдрома эсциталопрам и серотонинергический препарат сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкция эсциталопрама, AEMPS), а по инструкции атомоксетина его дозу в этом случае снижают или препарат отменяют в зависимости от тяжести (инструкция атомоксетина, AEMPS).

Механизм

Галоперидол – типичный антипсихотик, и его собственная ficha técnica прямо запрещает назначать его вместе с препаратами, удлиняющими QTc. В инструкциях СИОЗС он назван как пример антипсихотика. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Запрет стоит с обеих сторон, и парентеральное введение галоперидола опаснее приема внутрь. Если антипсихотик нужен, вопрос решают на его стороне, а не дозой антидепрессанта.

Механизм

Дронедарон – антиаритмик III класса, его ficha técnica описывает удлинение QTc примерно на 10 мс как собственное действие препарата и отдельно запрещает совместный прием средств, вызывающих торсадную тахикардию. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Запрет двусторонний: в инструкции дронедарона противопоказаны препараты, индуцирующие пируэтную тахикардию, в инструкции СИОЗС – препараты с QT-эффектом. Перед стартом любого из них проверяют калий, магний и QTc.

Механизм

Кветиапин – атипичный антипсихотик, а антипсихотики перечислены в инструкциях СИОЗС среди примеров QT-препаратов. После регистрации о случаях удлинения QT сообщали и на терапевтических дозах, поэтому ficha técnica кветиапина требует осторожности с любыми QT-препаратами. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Кветиапин часто добавляют к антидепрессанту при резистентной депрессии, и именно поэтому пару стоит разбирать заранее: инструкция СИОЗС относит антипсихотики к противопоказанным сочетаниям. Если схему все же собирают, до старта и через две недели снимают ЭКГ с QTc и держат калий и магний в норме.

Механизм

Кларитромицин – макролид, и его собственная ficha técnica ставит в противопоказания прием других препаратов, связанных с удлинением QT. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами. Кларитромицин подавляет CYP3A4 – минорный путь метаболизма эсциталопрама, так что к аддитивному QT добавляется небольшой рост концентрации антидепрессанта.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Запрет стоит в обеих инструкциях, поэтому курс антибиотика планируют так, чтобы он не пересекался с антидепрессантом. Для эрадикации H. pylori и респираторных инфекций схемы без макролида существуют.

Механизм

Эсциталопрам (СИОЗС) повышает синаптический серотонин. Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Совместный прием резко усиливает серотонинергическую передачу. FDA включило сочетание в предупреждение в черной рамке для всех СИОЗС.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. Эсциталопрам отменяют минимум за 2 недели до старта линезолида. При срочной потребности в антибиотике – ванкомицин, даптомицин или цефтаролин по чувствительности.

Механизм

Метиленовый синий (метилтиониния хлорид) тормозит фермент моноаминоксидазу (МАО). Инструкция эсциталопрама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), прямо относит внутривенный метиленовый синий к ингибиторам МАО, а инструкция метиленового синего FDA со ссылкой на литературу называет его сильным обратимым ингибитором этого фермента. Эсциталопрам тормозит обратный захват серотонина. Вместе они могут вызвать тяжелый, иногда смертельный серотониновый синдром (инструкции метиленового синего). Сообщений о таком взаимодействии при других путях введения метиленового синего, например в таблетках или при местном введении в ткани, нет (инструкция эсциталопрама FDA).

Симптомы

Серотониновый синдром. Изменения психики: возбуждение, галлюцинации, делирий, кома. Вегетативные проявления: тахикардия, скачки давления, головокружение, потливость, покраснение кожи, жар. Нервно-мышечные: дрожь, ригидность, миоклонии, повышенные рефлексы, нарушение координации. Возможны судороги, тошнота, рвота, понос. Часть описанных случаев закончилась смертью (инструкция метиленового синего, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA).

Тактика

Сочетание противопоказано: инструкция эсциталопрама, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), запрещает сочетать эсциталопрам с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и начинать его у пациента, который получает внутривенный метиленовый синий. Инструкции метиленового синего, утвержденные Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и FDA, требуют избегать его у пациентов на селективных ингибиторах обратного захвата серотонина. Если пациенту на эсциталопраме нужен метиленовый синий, эсциталопрам отменяют до его введения (инструкция эсциталопрама FDA). Когда без метиленового синего обойтись нельзя, его вводят в наименьшей возможной дозе и 4 часа наблюдают за состоянием нервной системы (инструкции метиленового синего). Во время и после введения контролируют электрокардиограмму (ЭКГ) и давление (инструкция метиленового синего, EMA). При признаках серотонинового синдрома метиленовый синий и эсциталопрам отменяют и начинают поддерживающее лечение (инструкции обоих препаратов, FDA). Серотонинергические препараты, в том числе эсциталопрам, не принимают 72 часа после последней дозы метиленового синего (инструкция метиленового синего FDA).

Механизм

Моксифлоксацин назван в инструкциях обоих СИОЗС поименно. Его собственная ficha técnica запрещает одновременный прием с другими препаратами, удлиняющими QT, и приводит измеренный прирост QTc – около 6 мс. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Моксифлоксацин – самый кардиальный из фторхинолонов, и по инфекциям дыхательных путей у него есть замены вне этой группы. Пара разбирается на стороне антибиотика.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ): эсциталопрам дозозависимо (инструкция эсциталопрама), пимозид вплоть до желудочковых аритмий на обычных дозах (инструкция пимозида). Прямого исследования этой пары нет, инструкции опираются на данные рацемического циталопрама: однократная доза пимозида 2 мг у людей, принимавших циталопрам 40 мг в сутки, удлинила скорректированный интервал QT (QTc) в среднем примерно на 10 мс (инструкция пимозида, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). В американской инструкции эсциталопрама добавляют, что рацемический циталопрам повышает концентрацию пимозида в крови, а у пимозида узкий терапевтический диапазон. Есть и кинетическая сторона: эсциталопрам тормозит фермент CYP2D6 (инструкция эсциталопрама), этот фермент участвует в обмене пимозида, и испанская инструкция пимозида противопоказывает ему ингибиторы CYP2D6 (инструкция пимозида).

Симптомы

Удлинение интервала QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Угроза в желудочковых аритмиях, прежде всего в пируэтной желудочковой тахикардии: по инструкции эсциталопрама такие случаи приходились чаще на женщин, пациентов с низким калием, уже удлиненным интервалом QT или другой болезнью сердца; в инструкции пимозида к ним добавляют желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и внезапную смерть. Аритмия проявляется головокружением, сердцебиением, обмороком.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция пимозида называет эсциталопрам поименно в разделе противопоказаний (инструкция пимозида, Испанское агентство по лекарствам (AEMPS)), по испанской инструкции эсциталопрама нельзя сочетать его с препаратами, которые удлиняют интервал QT, и называет пимозид среди примеров (инструкция эсциталопрама), американские инструкции обоих препаратов повторяют запрет (инструкции эсциталопрама и пимозида, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Пациенту, принимающему пимозид, эсциталопрам не назначают, а если он уже принимает оба препарата, один из них отменяют. Запрет инструкции пимозида распространяется на сертралин, пароксетин и циталопрам (инструкция пимозида) и на любой препарат, удлиняющий интервал QT (инструкции пимозида и эсциталопрама), поэтому замену подбирают вне этих списков. На любом лечении пимозидом электрокардиограмму (ЭКГ) снимают до старта и повторяют во время лечения, калий и магний приводят в норму до старта, а при интервале QT или QTc выше 500 мс пимозид отменяют (инструкция пимозида). При признаках аритмии на эсциталопраме его отменяют и снимают ЭКГ (инструкция эсциталопрама).

Механизм

Такролимус может удлинять QT и вызывать пируэтную тахикардию – формулировка его ficha técnica. Она же требует осторожности, если пациент уже принимает препараты с QT-эффектом. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Такролимус после трансплантации не отменяют, поэтому антидепрессант подбирают под него, а не наоборот. Инструкция такролимуса при совместном приеме с QT-препаратами прямо требует ЭКГ-контроля и мониторинга концентрации в крови.

Механизм

Эсциталопрам – СИОЗС. Сочетание с фенелзином дает серотониновый синдром. FDA Nardil Section 4.

Симптомы

Гипертермия, миоклонус, тахикардия.

Тактика

Комбинация противопоказана. 2-недельный washout.

Механизм

Флуконазол удлиняет QT прямой блокадой калиевого тока Ikr – формулировка его ficha técnica, там же противопоказано сочетание с QT-препаратами из числа субстратов CYP3A4. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами. Кинетика добавляет второй слой: флуконазол подавляет CYP2C19, основной путь метаболизма эсциталопрама, и концентрация антидепрессанта растет вместе с его дозозависимым QT-эффектом.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. При поверхностных микозах местные формы системного всасывания почти не дают, и вопрос снимается. При системном микозе выбирают эхинокандин. Замена на другой азол противопоказание не снимает: по ficha técnica флуконазола удлинение QT дают и другие азолы. Если пару все же продолжают, держат под контролем калий, магний и QTc.

Механизм

Ципрофлоксацин – фторхинолон, и его ficha técnica прямо перечисляет прием других QT-препаратов среди факторов риска, требующих осторожности. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Кардиальный эффект у ципрофлоксацина слабее, чем у моксифлоксацина, но запрет в инструкции СИОЗС не делает исключений по силе эффекта. При инфекции мочевых путей замены вне фторхинолонов есть.

Механизм

Эсциталопрам – это S-энантиомер циталопрама, то есть та же молекула в очищенном виде. Совместный прием складывает дозу одного и того же вещества, а вместе с ней дозозависимое удлинение QT. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки, в крайней точке – пируэтная тахикардия. Отдельно отслеживают серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, потливость, гипертермия. Риск аритмии выше при гипокалиемии, гипомагниемии и брадикардии.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Такая пара в назначениях означает ошибку, а не схему: чаще всего препарат прописали под двумя торговыми названиями. Оставляют один, отдельная отмывка при переходе между ними не нужна, поскольку вещество то же.

Механизм

Эсциталопрам (СИОЗС) истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз. Апиксабан ингибирует фактор Xa. Совместно риск желудочно-кишечного кровотечения растет в 1,5–2 раза.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо. Обязательна гастропротекция пантопразолом. Альтернатива антидепрессанта с минимальным влиянием на тромбоциты – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Эсциталопрам (СИОЗС) истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз. Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу. Совместно – риск желудочно-кишечного кровотечения растет примерно вдвое.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо при низкой дозе аспирина (75–100 мг как кардиопротекция). Обязательна гастропротекция пантопразолом. Альтернатива антидепрессанта с минимальным влиянием на тромбоциты – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Эсциталопрам – энантиомер циталопрама с теми же эффектами. Аддитивное снижение порога судорог (бупропион + эсциталопрам). Эсциталопрам в высоких дозах удлиняет QT.

Симптомы

Судороги (особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения), удлинение QT на ЭКГ, головокружение.

Тактика

Сочетание применяют для усиления антидепрессивного эффекта, но бупропион противопоказан при судорогах в анамнезе (по инструкции). Бупропион начинают с низкой дозы и повышают постепенно. Если пациент уже принимает бупропион, эсциталопрам начинают с нижней границы дозового диапазона. Если бупропион добавляют к уже подобранному эсциталопраму, решают, не снизить ли дозу эсциталопрама. Когда бупропион назначают для отказа от курения человеку, который принимает антидепрессант, в инструкции советуют не превышать 150 мг бупропиона в сутки. В первые недели и после повышения дозы следят за ажитацией, тремором, миоклониями и лихорадкой – так проявляется серотониновый синдром.

Механизм

Венлафаксин блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, поэтому серотонинергическое действие с СИОЗС складывается. Его ficha técnica запрещает только сочетание с необратимыми ИМАО, а прочие серотонинергические комбинации описывает как требующие наблюдения. Удлинение QTc и торсадную тахикардию отмечали после регистрации, в основном при передозировке.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Обычно такая пара возникает при переключении с одного антидепрессанта на другой, и перекрытие держат коротким. Настораживают ажитация, тремор, потливость и гипертермия в первые дни после изменения дозы.

Механизм

СИОЗС + СИОЗСН – серотонинергическая нагрузка повышается, риск серотонинового синдрома. Сочетание без терапевтического обоснования.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного антидепрессанта на другой выдерживают паузу 1 неделю. Для усиления антидепрессивного эффекта – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Кетоконазол удлиняет интервал QT и вдобавок сильно ингибирует CYP3A4 – один из путей метаболизма эсциталопрама. Инструкция эсциталопрама запрещает совместное назначение с препаратами, удлиняющими QT, и это главный довод пары; рост концентрации по метаболическому пути только добавляет. К местному кетоконазолу – шампуню, крему – с минимальным системным всасыванием пара не относится.

Симптомы

Сердцебиение, головокружение, обморок, на ЭКГ удлиненный QTc. Со стороны эсциталопрама – тошнота, бессонница, тремор и потливость как признаки высокой концентрации.

Тактика

Сочетания избегают. При дерматомикозах подойдет тербинафин или местное лечение, при системных микозах – другой азол или эхинокандин по возбудителю. Если альтернативы нет, ЭКГ до старта и через несколько дней, калий и магний скорректированы заранее, доза эсциталопрама – по нижней границе.

Механизм

Миртазапин действует на серотониновую передачу другим механизмом, и его ficha técnica называет СИОЗС среди препаратов, с которыми возможен серотониновый синдром. Сообщения об удлинении QT и торсадной тахикардии у миртазапина относятся прежде всего к передозировке и к пациентам с другими факторами риска.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Инструкция миртазапина сочетание не запрещает, а требует наблюдения за серотониновыми симптомами в первые дни после старта и после каждого повышения дозы. ЭКГ с QTc нужна тем, у кого уже есть кардиальные факторы риска.

Механизм

В одной паре складываются два разных риска. Первый – слизистая: глюкокортикоид тормозит обновление эпителия, эсциталопрам истощает серотонин тромбоцитов, и растет риск желудочно-кишечного кровотечения. Второй – ритм: эсциталопрам удлиняет интервал QT дозозависимо, а системный ГКС выводит калий. Инструкции дроперидола и амиодарона называют глюкокортикоиды рядом с калийвыводящими диуретиками среди препаратов, создающих электролитный дисбаланс и повышающих риск пируэтной тахикардии. Инструкция эсциталопрама запрещает сочетание с препаратами, удлиняющими QT, и требует скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию до старта.

Симптомы

Со стороны ЖКТ: боль в эпигастрии, черный стул, рвота кофейной гущей, анемия без очевидной причины. Со стороны сердца: сердцебиение, головокружение, обморок, на ЭКГ удлиненный QTc. Мышечная слабость и судороги указывают на низкий калий, который предшествует аритмии.

Тактика

Калий и магний до старта пары и в динамике, ЭКГ с QTc – если ГКС идет неделями или есть другие факторы: пожилой возраст, болезнь сердца, второй препарат с удлинением QT. Доза эсциталопрама после 65 лет по инструкции ограничена 10 мг в сутки. При курсе ГКС дольше двух недель, язвенном анамнезе или пожилом возрасте добавляют гастропротекцию ингибитором протонной помпы. Стоит проверить, нужен ли еще сам ГКС: самый короткий путь – снять то, что уже не требуется.

Механизм

Сертралин – препарат того же класса. Его ficha técnica прямо пишет, что риск серотонинового синдрома и злокачественного нейролептического синдрома растет при совместном приеме с другими серотонинергическими средствами, включая другие антидепрессанты. После регистрации сообщали и об удлинении QTc с торсадной тахикардией, но в основном у пациентов с другими факторами риска.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Два СИОЗС вместе прироста эффекта не дают, а риски складывают. Чаще всего такая пара – след незавершенного переключения между препаратами, и в схеме остается один.

Механизм

Флуоксетин – препарат того же класса, и его ficha técnica предупреждает о серотониновых реакциях при сочетании с другими серотонинергическими средствами. Терапевтического смысла в двух СИОЗС нет, а серотонинергическое действие складывается.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Отмена флуоксетина не снимает взаимодействие сразу: по ficha técnica его период полувыведения 4-6 суток, а у активного метаболита норфлуоксетина 4-16 суток. Паузу при переходе с препарата на препарат отсчитывают неделями, и та же инструкция требует учитывать это при смене антидепрессанта.

Механизм

Аддитивная седация. Прямого фармакокинетического взаимодействия нет – эсциталопрам не блокирует фермент CYP3A4 значимо.

Симптомы

Дополнительная сонливость, нарушение координации в первые 1–2 недели сочетания. У пожилых пациентов – риск падений.

Тактика

Сочетание широко используется при тревожно-депрессивных расстройствах. Алпразолам принимают коротким курсом (4–6 недель) с постепенной отменой после стабилизации эффекта эсциталопрама. У пожилых – минимальная доза алпразолама, контроль когнитивных функций.

Механизм

У этой пары три точки пересечения. Трамадол тормозит обратный захват серотонина, поэтому вместе с эсциталопрамом растет риск серотонинового синдрома. Оба препарата снижают судорожный порог (инструкции обоих препаратов). Третья точка – кинетика: основное обезболивание дает метаболит трамадола, который образуется через фермент CYP2D6, а эсциталопрам этот фермент тормозит (инструкция эсциталопрама). Активного метаболита становится меньше, а самого трамадола в крови больше. Так это описывает инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA).

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. На фоне сочетания возможны судороги, в том числе без серотонинового синдрома. Если активного метаболита трамадола образуется меньше, обезболивание оказывается слабее ожидаемого.

Тактика

Сочетание допускается, но требует наблюдения. Пациенту с депрессией инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует сначала рассмотреть неопиоидный анальгетик. Если трамадол все же нужен, суточную дозу держат не выше 400 мг: выше нее растет риск судорог (инструкция трамадола). При эпилепсии, которую не удается контролировать, трамадол противопоказан, а при контролируемой его назначают, только если без него не обойтись, и внимательно наблюдают пациента (инструкции обоих препаратов). В начале совместного приема и после каждого повышения дозы следят за признаками серотонинового синдрома. При их появлении оба препарата сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкция эсциталопрама). Если эсциталопрам только назначают, до старта приводят в норму калий и магний, а при стабильном заболевании сердца рассматривают ЭКГ. При удлиненном интервале QT эсциталопрам противопоказан. При признаках аритмии, например сердцебиении, перебоях или обмороке, эсциталопрам отменяют и снимают ЭКГ (инструкция эсциталопрама).